抗原和抗原提呈(1).ppt

抗原与抗原提呈 第 10 章 第一节 抗原概述 u 基本概念 u 抗原的性质 u 抗原的特异性 u 抗原的种类 u 诱导免疫细胞增生的其他成分 抗原刺激机体免疫应答的过程 一、基本概念 抗原(antigen，Ag） 是指能特异性诱导免疫应答，并且能与应答产生 的抗体或效应细胞特异性结合的物质。 1. 免疫原性(immunogenicity) 刺激机体产生免疫应答的特性。 2. 抗原性(antigenicity) 与抗体或效应细胞发生特异性结合的能力。 完全抗原 同时具有免疫原性和抗原性的物质。 半抗原 仅具有抗原性而无免疫原性的物质。 载体 与半抗原结合而赋予其免疫原性的物质。 耐受原(tolerogen)和变应原(allergen) 半抗原与载体 抗原物质是否具有免疫原性，一方面取决 于抗原本身的性质，另一方面取决于机体对 抗原刺激的反应性。 (一)抗原的异物性 * 异种物质 * 同种异体物质 * 自身抗原 二、抗原的性质 (二)一定的理化性状 * 分子量大小（一般在10kDa以上） * 一定的化学组成和结构 * 分子构象和易接近性 * 一定的物理性状 (三)完整性 抗原的免疫原性也与机体的应答能力有关 ，受遗传因素的控制。 三、抗原的特异性 特异性：物质之间的相互吻合性或针对性。 抗原的特异性表现在两个方面： * 免疫原性的特异性 * 抗原性的特异性 意义： * 特异性是免疫应答最重要的特点，也是免 疫学诊断和防治的理论依据。 抗原与抗体结合的特异性 （一）抗原决定簇(antigenic determinant, AD) * 抗原特异性的分子基础 1. 概念 抗原决定簇(AD)是抗原分子中的特殊化学基 团，其性质、数目和空间构型决定了抗原特异 性，又称表位(epitope)。 * 是抗原与TCR/BCR及抗体特异性结合的基本单 位。 化学基团的组成决定抗原的特异性 化学基团的空间位置决定抗原的特异性 2. AD类别 （1）按AD结构分类 * 构象决定簇（conformational determinant） * 顺序决定簇（sequential determinant） （2）按决定基在抗原分子中的位置分类 * 功能性决定簇 * 隐蔽性决定簇 （3）按识别决定簇的免疫细胞分类 * T细胞决定簇：TCR（识别）表位 * B细胞决定簇：BCR（识别）表位 （4）载体决定簇与半抗原决定簇 抗原决定基的类型及性质 抗原的T细胞决定簇和B细胞决定簇 T细胞决定簇 B细胞决定簇 表位受体 TCR BCR MHC分子 必需 不需 表位性质 主要是变性多肽 天然多肽、多糖、脂 多糖、有机化合物 表位大小 8-12氨基酸(CD8+T) 5-15氨基酸、5-7单糖 12-17氨基酸(CD4+T) 或5-7个核苷酸 表位类型 线性表位 构象表位、线性表位 表位位置 抗原分子任意部位 抗原分子表面 T细胞和B细胞抗原表位的特性的比较 载体效应 （二）抗原抗体反应的特异性 抗原-抗体反应犹如锁和钥匙，具有高度 多态性； 特异性是由抗原决定簇所决定，而非由整 个抗原分子决定； 抗原决定簇的空间位置很重要； 抗原结构的旋光度也与抗原特异性有关。 （三）交叉反应 * 交叉反应（cross reaction）：抗体 （或抗原）除可与其相应抗原（或抗体 ）发生特异性反应外，有时还可与其他 抗原（或抗体）发生反应。 * 共同抗原：两种不同抗原具有相同或 相似的抗原决定簇。 豚鼠内脏绵羊红细胞 Forssman抗原的发现 共同抗原 共同决定簇 相似决定簇 交叉反应发生的分子基础 （一）根据抗原与机体亲缘关系分类 * 异种抗原（xenogenic Ag） * 同种异型抗原（allogeneic Ag）：如ABO血 型抗原、HLA抗原。 * 自身抗原（autoantigen） * 异嗜性抗原（又称Forssman抗原）：存在于 人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。 四、抗原的种类 （二）根据产生抗体是否需要Th细胞辅助分类 胸腺依赖性抗原（thymus dependent antigen, TD-Ag）：由B细胞表位（半抗原） 和T细胞表位（载体）组成，绝大多数蛋白质 抗原属此类。 胸腺非依赖性抗原（thymus independent antigen, TI-Ag）：由多个重复B细胞表位组 成，可分为TI-1Ag和TI-2Ag。 TD抗原和TI抗原的异同 TD抗原 TI-2抗原 诱导婴幼儿免疫耐受 刺激无胸腺小鼠产生抗体 无T细胞的免疫应答 激活T细胞 多克隆B细胞激活 对重复序列的需要 抗原举例 + + - TI-1抗原 - + + - + + + - - - + - - - + 白喉毒素 、病毒血 凝素、 PPD等 细菌多糖、 多聚蛋白、 百日咳杆菌 、LPS等 肺炎球菌脂 多糖、沙门 氏多聚鞭毛 聚糖等 胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制 （三）其他分类方法 uu 外源性抗原：来源于细胞外的抗原称为外外源性抗原：来源于细胞外的抗原称为外 源性抗原：如吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、蛋源性抗原：如吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、蛋 白质等。白质等。 uu 内源性抗原：细胞内合成的抗原称为内源内源性抗原：细胞内合成的抗原称为内源 性抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿性抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿 瘤细胞内合成的蛋白等。瘤细胞内合成的蛋白等。 （一）免疫佐剂(adjuvant) 与抗原一起或预先注入机体，可增强机体对抗 原的免疫应答或改变免疫应答的类型。 1种类: 微生物及其产物、多聚核苷酸、无 机物,细胞因子等。 2机制 * 增加抗原表面积，使之易被吞噬； * 延长抗原在体内停留时间； * 诱发抗原注射部位及局部淋巴结炎症反应 ，刺激免疫细胞增殖。 五、诱导免疫细胞增生的其他成分 （三）超抗原(superantigen,SAg) * 超抗原：某些抗原物质，极低浓度即可 激活机体2%-20%T细胞克隆产生极强的免疫 应答。 （二）丝裂原（mitogen） * 非特异的多克隆激活剂 * 对T、B细胞有相对选择性 * 可用于检测机体免疫系统的功能状态 超抗原激活T细胞示意图 1SAg的种类 * 内源性(病毒性)SAg * 外源性(细菌性)SAg：多为细菌的外毒素,如 金葡菌的肠毒素、链球菌致热外毒素等。 2SAg与T细胞结合的特点 （1）无须APC加工，直接与MHC-II类分子非多 态区外侧结合，无MHC限制性； （2）仅与TCR V片段结合。 3SAg的生物学意义 （1）诱导T细胞耐受; （2）参与病理过程发生:活化大量T细胞，产生 大量CK而致病。 特点 普通抗原 超抗原 物质属性 蛋白质、多糖 细菌外毒素、 逆转录病毒蛋白 应答特点 须被APC处理 无须被处理 然后被T细胞识别 直接刺激T细胞 反应细胞 B细胞、T细胞 CD4+T细胞 T细胞反应频率 1/106104 1/201/5 与MHC结合部位 肽结合槽 非多态区 与TCR结合部位 链V、J区 - 链V、D、J区 链V区 MHC限制性 + - APC存在 + + 超抗原与普通抗原比较 第二节 抗原提呈 一、抗原提呈和抗原提呈细胞的概念 二、抗原提呈过程 * 外源性抗原提呈过程 * 内源性抗原提呈过程 抗原提呈 指抗原提呈细胞将抗原加工处理、 降解为多肽片段，以抗原肽/MHC分子 复合物的形式提呈给T细胞识别的过程 。 抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC) APC：能摄取、加工、处理抗原并将抗原信 息提呈给T细胞的细胞，又称为辅佐细胞。 二、抗原提呈过程 外源性抗原(exogenous antigen)： 来源于APC外的抗原。 内源性抗原(endogenous antigen) APC内合成的抗原。 (一)溶酶体提呈途径(MHC-II类途径) * 指外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗 原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类 分子复合物，表达于APC细胞表面，供CD4+T细 胞识别的过程。 1APC摄取外源性抗原 （）巨噬细胞：吞噬、胞饮和受体介导的 胞吞作用。 （）树突状细胞：以胞饮和受体介导的胞 吞作用为主，吞噬作用较弱。 （）B细胞：以BCR特异性摄取抗原为主； 非特异性胞饮为辅；无吞噬作用。 外源性抗原的摄取 mIg介导的 内吞 补体受体介 导的内吞 Fc受体介导 的内吞 吞饮 吞噬 被动吸附 2.外源性抗原的处理和加工 天然抗原在胞内通过代谢而被修饰成能与MHC-II 类分子结合的、具有强免疫原性的肽段，称为抗 原的处理（antigen processing）。 （1）抗原在APC中的降解 （2）APC内MHC-II类分子的合成、组装及其作用 外源性抗原在APC中降解 恒定链依赖性的MHC-II类分子合成途径 1）MHC-II类分子的组装 * 场所：内质网 * 恒定链（invariant chain，Ii）的意义 2）MHC-II类分子-抗原肽复合物的形成 * CLIP * HLA-DM 恒定链非依赖性途径或称替代途径 APC表面的成熟II类分子可重新内化，进行再 循环 MHCII类途径：外源性抗原 内吞 内体与溶酶体中被降解10-30分子肽； 内质网新合成的MHCII类分子与恒定链（Ii） 形成九聚体(Ii)3，并在Ii帮助下 高 尔基体 转移到内质体腔，形成 MIIC，Ii 被降解成 CLIP HLA-DM辅助在溶酶 体及内体内形成抗原分子肽-MHCII复合物 细胞膜。 外源性抗原的提呈（一） 外源性抗原的提呈（二） 3.MHC-II类分子-肽复合物的分子生物学特征 * 低结合率和低解离率 * MHC分子借助抗原结合凹槽与抗原肽结合 * 一定程度的特异性和兼容性 4.决定蛋白质抗原免疫原性的分子基础 * 蛋白质的免疫显性表位 * MHC-II类基因型决定个体的免疫应答能力 * 锚着位点(anchor position) 决定肽与I类分子结合能力的12个特定的氨基 酸残基（强结合位点）。 锚着位点 “pocket” HLA-I类和 II类分子的 锚着位点 外源性抗原 吞噬小体 吞噬溶酶体 蛋白酶作用 形成10-17AA的抗原肽 （内质网）新合成MHC-II类分子 恒定链（Ii）抗原结合 槽为Ii所占据 Ii被降解并暴露MHC-II类分 子抗原结合凹槽 抗原肽/MHC-II类分子复合物 表达与APC表面，供CD4+T细胞识别 与吞噬溶酶体融合 APC处理与抗原提呈 (二)胞质溶胶提呈途径(MHC-I类途径) * 指内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解 为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形 成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞 识别的过程。 * APC细胞内合成的抗原（如病毒抗原、肿 瘤抗原，组织抗原等）主要经此途径提呈。 1.内源性抗原的加工 TAP依赖机制 1）蛋白质抗原的降解 * 蛋白酶体（LMP-2，LMP-7） 2）抗原多肽的转运 * HSP-70，HSP-90 * TAP 3）抗原肽与MHC-I类分子的结合 TAP非依赖机制 * 在内质网腔合成的抗原 TAP-1和TAP-2结合抗原 内源性抗原提呈途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原） 被胞质溶胶中LMP酶解 抗原肽（含8-13个AA） 经TAP转运至内质网 形成抗原肽/MHC -I分子复合物 转运至APC表面 提呈给CD8+T细胞识别 内源性抗原的提呈（一） 内源性抗原的提呈（二） 外源性和内源性外源性和内源性 抗原提呈途径示意图抗原提呈途径示意图 蛋白酶体 感染细胞合成 的病毒蛋白 病毒 MHC-类分子 细菌 Ag肽-MHC- 类分子 内体/溶酶体 M HC 内质网 Ag肽-MHC-类分子 TAP MHC-类分子 抗原加工提呈的两条途径比较 溶酶体（内体）途径 胞质溶胶途径 （endosome pathway） （cytosal pathway） 抗原类型 外源性抗原 内源性抗原 酶解部位 内体 蛋白酶体 结合部位 内体 内质网 结合分子 MHC II类分子 MHC I类分子 提呈对象 CD4