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药物动力学常见参数及计算方法 1.药物动力学及其常见参数 2.常用软件及其使用方法 2005年5月15日 JILIN UNIVERSITY RESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM 1 药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动 力学，英文名为：pharmacokinetics，PK 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 消除和排泄（elimination, excretion） 用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、 浓度（量）和时间三者之间的关系。 ADME 药物动力学 Date2 临床意义 保障用药的有效性和安全性 I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰 药物动力学 药动学模型 为了定量研究药物体内过程的速度规律 而建立的模拟数学模型。常用的有房室 模型和消除动力学模型。 Date3 房室模型 房室（compartment） 房室的划分是相对的 房室模型的客观性 房室模型的时间性 房室模型的抽象性 开放式和封闭式模型 房室划分 q 单室模型 q 多室模型 中央室 周边室 Date4 一室模型 二室模型 ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数 k12-1室到2室的k k21-2室到1室的k Vd-表观分布容积 V1-1室的分布容积 ka ke Vd ka k10 k21 k12 V2 V1 房室模型 Date5 C-T 曲线 一室 二室 一室 二室 房室模型 Date6 不受房室数的限制,客观性强 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似. 非房室(统计距)模型 Date7 模型的选择和拟合度问题 最小AIC (Akaikes information criterion) 准则; F检验法 Date8 消除动力学（eliminationkinetics）研究体内 药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方 程表示： dC/dtkCn 消除动力学模型 一级消除动力学 零级消除动力学 Date9 消除动力学模型 一级消除动力学零级消除动力学 表达式dc/dtkCdc/dtk 积分转化CtC0e-kt CtC0kt 最主要特点恒比消除恒量消除 Date10 150 160 80 40 20 10 5 2.5 1.25 非线 性 线 性 ln C 限速消除(20mg/L)/h Date11 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除, 不能按浓度比例消除,称为“非线性药代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线 其药代参数是: Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度 非线性消除动力学模型 Date12 ln C-T曲线 C-T曲线 线性 C-T图上恒 为曲线 线性 lnC-T图上 恒为直线 非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线 非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线 Date13 线性或非线性动力学的比较 线性 非线性 AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线 lnC-T图 直线 先曲线后直线 药物 多数药物 少数药物 Date14 吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度 分布 Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象 消除 包括排泄及代谢, ke,是消除速率常数 t1/2,t1/2,CL反映药物的消除速度. 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控. 药代动力学参数及其意义 Date15 血药浓度-时间曲线下面积： （area under concentration-time curve, AUC） 它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法 ，也可用样条函数法求得。 AUC0t AUC0 = AUC0t+Ct/Z AUC0 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用 度的基础数值。 药代动力学参数 Date16 AUC* AUC AUC*+ AUC+ 四种AUC Date17 AUC* AUC AUC*+ AUC+ 四种曲线下面积 AUC Cmax,Tmax Cp,Tp Date18 AUC的计算 Date19 表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd）： A= VdC Vd=Aiv/C0 Vd=A/(AUCKe) VZ VSS 或者 VZ/F VSS/F 常见参数-表观分布容积 Date20 C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积 ” Vd 表观分布容积 Date21 常见参数-生物半衰期 生物半衰期（biological half-life, t1/2）：这个 参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆 或血清）的衰变来求出。 t1/2=0.693/Ke Date22 C-T 曲线 lnC-T 曲线 一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者 ) 决定用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2,三室t1/2 现主张统一用t1/2z 终末半衰期 Date23 体内总清除率 （total body clearance, TBCL, Cl）：等于代 谢清除率加肾清除率。 TBCL=A/AUC 常见参数-体内总清除率 Date24 F=(Div AUCoral / Doral AUCiv) 100% Fr=(Dstandard AUCtest / Dtest AUCstandard) 100% A=Ke Vd AUC 生物利用度（bioavailability, F)： 常见参数-生物利用度 Date25 平均稳态血药浓度 （average steady stateconcentration, Cav(ss)： Cav(ss)=AUC/t Cav(ss)=FD/(