药理学第2版37胰岛素.ppt

第三十七章 胰岛素及口服降血糖药 Insulin and oral hypoglycaemic drugs 糖尿病：胰岛素绝对或相对不足导致的一种 代谢紊乱性疾病 1型（IDDM）自身免疫机制引起B细胞破 坏，胰岛素绝对缺乏 2型（NIDDM）：B细胞功能低下，胰岛素 相对缺乏与胰岛素抵抗 其他特殊类型糖尿病 所有继发性糖尿病及病因未明确的糖尿病等 临床表现：三多一少 w急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷 、 酮症酸中毒 慢性并发症： 动脉粥样硬化：心、脑 神经病变：多发性周围 神经病变 皮肤及其它：皮肤溃疡 、皮肤真菌感染、急性细 菌性感染 血糖的调节 食物中的糖 甘油、氨基酸 血糖血糖 糖异生 糖 原 胰岛素 肾上腺素、胰高血 糖素、糖皮质激素 、生长激素 入胞 ，氧 化、 酵解 合成 分解 升高血糖 降低血糖 治疗糖尿病的药物： 胰岛素 口服降血糖药 胰岛素（insulin） 来源：动物胰岛素：猪、牛胰腺提取 人胰岛素：基因重组技术生产的 利用大肠杆菌合成，或将猪胰岛素B链 30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛 素 优点：减少过敏反应与胰岛素抵抗 局部注射脂肪萎缩少 药理作用 1、降低血糖：利用生成血糖 2、脂肪代谢：促合成 ，抑分解 游离脂 肪酸和酮体 3、蛋白质代谢：促合成，抑分解 4、促进钾离子转运进入细胞，降低血钾 5.促生长作用 胰岛素的结构与IGF相似 胰岛素可与 IGF-1受体结合 发挥促生长作用 胰岛素作用机制： 膜受体-第二信使 多肽类物质分子大，不易进入靶细胞而 只作用于膜受体，通过第二信使而产生 生理效应 -S-S- -S-S- 胰岛素胰岛素 胰岛素受体 ATP 蛋白质 ADP 磷酸化 蛋白质 转 运 葡萄糖 载体 葡萄糖 胰岛素作用模式 生物效应 临床应用 1.糖尿病 1型糖尿病； 2型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获 良好控制； 糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷和 乳 酸性酸中毒伴高血糖时； 合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠 、 创伤及手术的各型糖尿病； 全胰腺切除引起的继发性糖尿病。 2.细胞内缺钾 与葡萄糖、氯化钾联合组成GIK ，纠正细胞内缺钾，防治心肌梗 死时的心律失常。 体内过程 w口服无效 皮下或肌内注射 wT1/2 29分钟 肝肾灭活 尿排出 w中效及长效制剂：吸收延缓，起效时间 推迟，作用维持时间延长（均为混悬剂 ，不可静注） 主要在肝、肾灭活 w胰岛素制剂分类： 速效：正规胰岛素（regular insulin ） 中效：低精蛋白锌胰岛素（NPH） 珠蛋白锌胰岛素（GZI） 长效：精蛋白锌胰岛素（PZI） 单组分胰岛素 不良反应 1、低血糖：胰岛素过量 n普通制剂表现：饥饿感、出汗，心跳加快，震 颤、昏迷，惊厥，休克 n中长效制剂：多见CNS功能障碍：头痛，精 神情绪改变，运动障碍 w注意防治：随身携带糖类食品；熟知其 前驱或轻微症状，及时处理。严重者应 立即静脉注射50%葡萄糖液解救 老年人“无警觉性低血糖昏迷”。 2、过敏反应：多为使用牛胰岛素所致 机制：刺激机体产生IgE等相应抗体。 症状：一般轻微而短暂，偶见过敏性 休克。 治疗：必要时用H1受体阻断药和糖皮质 激素治疗。 3、胰岛素抵抗（胰岛素耐受性） 定义：糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后未 出现明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受。 通常超过200u。 急性耐受性：诱因；机制；处理方法 慢性耐受性：机制；处理方法 胰岛素抵抗（耐受性） w急性耐受：应激状态 n血中胰岛素拮抗物质 n血中酮体和脂肪酸 npH拮抗胰岛素与受体结合 w治疗： n消除诱因、暂时增加胰岛素用量 w慢性耐受性 n表现：Insulin 200U/日且无并发症者 n原因：（1）受体前异常（胰岛素抗体与胰岛素结合防止 胰岛素向靶部位转运） （2）受体水平变化（数目减少） （3）受体后异常（靶细胞膜上葡萄糖转运系统妨碍胰 岛素作用） n防治原则：改用抗原性小的制剂 避免间断使用胰岛素 适当调整剂量或加用口服降糖药 4、脂肪萎缩：注射部位，女性多于男性 胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩，改用高纯度 胰岛素可减少该反应。 口服降血糖药 w w 磺酰脲类磺酰脲类 w w 双胍类双胍类 w w - -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 w胰岛素增敏药 w其他类 磺酰脲类 w甲苯磺丁脲 (D860, 甲糖宁） w氯磺丙脲（chlorpropamide） w格列本脲（glibenclamide，优降糖） w格列吡嗪（gliqridone，糖适平） w格列齐特（gliclazide，达美康） 1.降血糖作用 对正常人及胰岛功能尚存 的糖尿病患者均有降血糖作用。 作用机制 促进insulin释放 增强insulin作用 抑制胰高血糖素分泌 药理作用 磺酰脲类药理作用 2.抗利尿作用 氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分泌并 增强其作用。 3.影响凝血功能 格列齐特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激 纤溶酶原合成、恢复纤溶酶活性，降低微血管 对血管活性胺类的敏感性。 w作用机制 ： 药物 +磺酰脲受体 阻滞偶联的ATP敏 感的钾通道 钾外流减少 细胞膜去 极化 电压依赖性钙通道开放 外钙内 流增加 触发胞吐 胰岛素释放增加 也可降低血清糖原含量或增加胰岛素与靶组 织的结合能力 细胞膜细胞膜 氨基酸 葡萄糖 磺酰脲类 + + - ATP - ADP cAMP Ca2+ P Ca2+ 磷酸化 + + K+ K+ 膜电位 胰岛素 胰岛 B细胞膜 胞吐 释放 INS 受体 ATP敏感 的钾通道 电压依赖 性钙通道 磺酰脲 类药物 临床应用 1、糖尿病：胰岛功能尚存的轻、中度2型 对胰岛素产生耐受性者 2、尿崩症：氯磺丙脲 0.125 0.5g/d 不良反应： 1.胃肠道反应 多与剂量有关。偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸。 2.低血糖 较少见。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖 。 3.其他 少数患者可出现过敏反应：皮疹或红斑等中 枢神经系统反应：嗜睡、眩晕、共济失调等血液系 统反应：白细胞和血小板减少、溶血性贫血等。 药物相互作用 w与血浆蛋白结合率高的药物合用时（消 耗性病人）低血糖反应 w乙醇抑制肝葡萄糖输出低血糖 w糖皮质激素，噻嗪类利尿药，口服避孕 药均可降低磺酰脲类的降血糖作用 返回口服降糖药 双胍类 w苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）； w甲福明 （二甲双胍，降糖片） 药理作用及机制： w降低糖尿病人血糖，对正常人无影响 w机制： 促进组织摄取葡萄糖 降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生 抑制胰高血糖素的释放 临床应用 w主要用于轻症糖尿病患者，尤适用 于肥胖的患者单用饮食控制无效的 2型糖尿病 不良反应与禁忌症 常见恶心、呕吐、腹泻，口中有金属味等。抑 制维生素B12吸收，产生巨幼红细胞性贫血 。 苯乙福明的不良反应发生率较高，易引起乳 酸性酸中毒。 乳酸性酸血症、酮血症： 原因：糖的无氧酵解，未相应增加有氧 氧化 w禁用于：肝肾功能不良，慢性心、肺功能衰 竭，重症贫血，尿酮体阳性，及肾衰者 返回口服降糖药 罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮 降血糖作用: 改善胰岛素抗性； 降低血中高胰岛素和三酰甘油水平； 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。 改善脂肪代谢紊乱: 激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因； 纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常。 Insulin增敏药药理作用 临床作用 本类药主要用于其他降血糖药疗效不佳的2型 糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者。可单独应用，也 可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。 不良反应 低血糖发生率低。 常见嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症状等。 Insulin增敏药 -葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 w单用或合用治疗轻中度2型糖尿病 w机制：抑制-葡萄糖苷酶，减慢糖类水 解及产生葡萄糖速度，延缓葡萄糖吸收 返回口服降糖药 该类药物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等 。 不良反应: 主要为胃肠道反应。 临床应用: 由于降血糖作用较弱，主要用于轻 、中度2型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。 口服降血糖药其他类 瑞格列奈 刺激胰岛分泌胰岛素而发挥作用。降血糖作用为格列本 脲的3 5倍。 l 口服吸收迅速，肝内代谢，t1/2为1 h。 l 瑞格列奈是新型的非磺酰脲类口服降糖药。 餐时血糖调节药 与其他口服降糖药结构均不同 机制：模仿胰岛素生理性分泌 用于：2型糖尿病，老年患者，糖尿病肾病 对磺酰脲类过敏者可使用 降血糖作用 正常人 较强 有 无 糖尿病人 强而快 明显 明显 无胰岛功能者 有效 无效 有效 主要机理 补充胰岛素 促胰岛素释放 促组织利用G 适应症 各型糖尿病 胰岛功能尚存30% 轻、中型肥 以上之轻、中型