产50吨卡托普利的车间工艺设计本科生毕业设计开题报告.doc

本科生毕业设计（论文）开题报告学 生 姓 名： 陈 林 导师姓名、职称： 郑化 教授 所 属 学 院： 化学化工与生命科学学院 专 业 班 级： 制药工程1102班 设计（论文）题目： 年产50吨卡托普利的车间工艺设计 2015年 3月 11日武汉理工大学本科生毕业设计开题报告1、目的及意义卡托普利（Captopril）又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。是一种血管紧张素转化酶抑制剂，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。由于ACE类药物在高血压和心力衰竭治疗中心的卓越临床疗效和良好的耐受性，促使了该药物市场的迅猛发展，现今几乎占据了世界心脑血管药物市场份额的1/5，据统计，1996年在销售额世界领先的前100种药物中，ACE类药物就占据了8个品种，总销售额超过了65亿美元，其中依那普利的销售额为28.19亿美元（1995年销售额为23.9亿美元），赖诺普利的销售额为14.30亿美元（1995年销售额为12.39亿美元）。1997年仅默克公司的依那普利年销售额为25亿美元，1998年销售额为24.9亿美元，连续几年位居全球最畅销药品前十名。第一代ACE类药物的代表-卡托普利曾是2000年全世界最畅销药物之一。随着我国经济社会的高速发展，我国卡托普利市场需求呈逐年增长态势。2009年国家积极推出各种政策救市，使得2009年中国经济增长8.7%，成功“保八”，这为卡托普利市场发展提供了良好的外部发展环境。目前，国内生产卡托普利的主要厂商是浙江华海药业股份有限公司，其主导产品卡托普利年生产能力稳踞世界第一。国内卡托普利的合成方法主要分为两种路线：一条是先形成酰胺的碳氮键，然后再通过手性分离的方法将2S和2R构型化合物分离；第二条路线是先形成2S构型化合物的侧链，然后再形成酰胺碳氮键的方法。下面就这两方面介绍一下卡托普利的主要合成方法。1.1 先形成酰胺碳氮键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线（1）L-脯氨酸首先与氯甲酸苄酯反应合成相应的基团来保护胺基，所得产物在浓硫酸的作用下与异丁烯发生反应，得到叔丁酯，以此来保护羧基。接着以PD/C为催化剂，进行催化氢解，去除胺基保护基，所得化合物与外消旋混合物3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸反应生成氨基酰化产物，所得氨基酰化产物与二环己基胺成盐，经过手性拆分得到2S构型化合物，最后经脱盐，水解，除去巯基保护即可得到卡托普利。该路线的缺点是反应步骤多，总收率低，只适合新药研发的基础性研究。（2）首先选择N-叔丁氧羰基脯氨酸，氯甲酸乙酯和硫氢化钠为原料，在一定条件下反应得到化合物N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，该化合物再与2-甲基丙烯酸反应，以达到保护巯基的目的，所得化合物与三氟乙酸反应脱去胺基保护基。经与DDC（1,3-二环己基碳二亚胺）脱水环合得到双环化合物差向异构体，经水解、分离得到卡托普利。该路线虽构思巧妙，但收率偏低，目前没有相关的实际应用报道。（3）以硫代乙酸和2-甲基丙烯酸为原料，得到的化合物与二氯亚砜氯化得到的酰氯，再与L-脯氨酸反应得到外消旋化合物。通过外消旋化合物与二环己胺成盐分离得到2S构型化合物，最后经水解，酸化得到卡托普利。该路线是目前工业化生产中采用的主要方法之一，不仅原料廉价，还具有较高的产率。缺点是由于原料硫代乙酸的制备需要用硫化氢，且在反应过程中任何一点的泄露，都会对环境造成一定的污染。（4）L-脯氨酸经2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物与硫代乙酸加成反应，经水解脱除乙酰基，再经水解、分离得到卡托普利。该路线的缺点是对环境污染大，且产率较低，故工业生产价值不大。（5）以2-甲基丙烯酸与吡咯烷、二硫化碳为原料，三者经过加成反应引入巯基，所得产物与二氯亚砜反应，将羰基转化为酰氯，所得酰氯与L-脯氨酸反应生成胺键，所得L-脯氨酸衍生物在甲氧基乙醇中重结晶后，可得到2S构型化合物，再经过水解反应得到卡托普利产品。该路线通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成引入巯基，直接可得到2S和2R外消旋混合物，不需与有机碱成盐，直接结晶可得到2S构型物，简化了操作，同时提高了产率。1.2 先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳氮键的路线（1）以2S-甲基-3-甲基丙酸为原料，通过在DMF中与二氯亚砜反应，在氯化作用下取代羧基和羟基，得到产物2S-甲基-3-氯-丙酰氯，该酰氯与L-脯氨酸作用，再经硫氢化钠进行巯基化就可得到卡托普利。（2）3-乙酰基硫代-2-甲基丙烯外消旋混合物通过手性有机碱手性拆分后，得到（2S）-3-乙酰基硫代-2-甲基丙烯，该手性化合物与二氯亚砜反应得到相应酰氯，所得酰氯与L-脯氨酸反应，所得产物经水解，酸化后得到卡托普利产品。此路线唯一的缺点是无法回避3-乙酰基硫-2-甲基丙烯对环境的污染。（3）3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸甲酯外消旋混合物通过单胞菌的专一性催化水解作用，得到2S构型化合物，该化合物再与二氯亚砜反应得到手性酰氯，该手性酰氯与L-脯氨酸反应，所得产物水解，酸化得到卡托普利产品。该路线是采用酶法拆分，具有立体专一性且反应条件温和、化学产率高、所得产物光学纯度好、环境污染小，是一种有着良好发展前景的合成路线。（4）选择2-甲基-3-溴丙酸外消旋混合物和硫氰化钾为原料，经反应得到2-甲基-3氰硫代丙酸，所得化合物在（S）-甲基苄基胺中成盐拆分，得到（2S）-2-甲基-3-氰硫代丙酸，再与L-脯氨酸在氯甲酸丙酯的作用下形成酰胺键，最后经Pd/C催化氢化得到卡托普利。该路线的缺点在于硫氰化钾的毒性较大，且对环境有一定的影响，易发生事故；氯甲酸异丙酯容易对眼镜及上呼吸道产生刺激，其蒸汽与空气可形成爆炸性混合物，受热分解放出剧毒的气体，且遇水或者水蒸气反应放热并产生有毒的腐蚀性气体，不适合工业化生产。综上所述，本设计采用硫代乙酸法，此路线优点是原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好；缺点是原料硫代乙酸通常需要使用硫化氢来制备，对环境造成一定的污染，同时使用3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物与L-脯氨酸反应得到1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的2位差向异构体，须经成盐分离可得2S体用于下一步反应，而作为副产物的2R体并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。本设计旨在确定卡托普利的生产工艺流程；对卡托普利的生产过程进行工艺衡算；对卡托普利生产设备进行工艺设计；对车间的公用工程进行设计；确定厂房布置、设备的布置。2、基本内容和技术方案基本内容：1、设计卡托普利的生产的工艺流程。2、对年产50吨卡托普利的生产过程进行工艺衡算，包括物料衡算和热量衡算。3、画出带控制点的工艺流程图。4、对卡托普利生产设备进行工艺设计，确定设备的选型，画出主要设备的装配图（CAD制图）。5、对车间的公用工程进行设计，包括水电气系统的设计，消防系统的设计等。6、确定厂房布置、设备的布置、管道的布置，画出车间布置图（CAD制图）。技术方案：1、用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物向反应釜中加入硫代乙酸和冰盐水，搅拌，冷却至3，加入2-甲基丙烯酸，30min后升温至90，微沸4小时然后降温至30，搅拌，用泵抽入减压蒸馏釜进行减压蒸馏得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物。整个操作需在无水条件下进行，避免原料二氯亚砜和产物酰氯遇水分解。2、经二氯亚砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物将上步反应釜中的蒸馏剩余液降温至20，边搅拌边加入二氯亚砜，通过降压除去有机溶剂，然后升温到50，用泵抽入减压蒸馏釜进行减压蒸馏，加热至110左右收集3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物。在反应过程中，必须严格控制反应液的温度在2-5，并要求搅拌效果良好，防止局部碱性过强和温度过高。3、将上步反应得到的3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物与L-脯氨酸反应制得（2S）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸和（2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐先向反应釜中加入L-脯氨酸， 4%的NaOH溶液，搅拌降温，再加入酰氯，升温至室温，向反应釜中加入浓盐酸和乙酸乙酯，降温到5，搅拌静置，分层后，合并有机层，用10%的NaOH溶液洗涤多次，通过乙酸乙酯溶液溶解，无水硫酸钠干燥后，得到1-3-乙酰巯基-2(S)-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐。使用中的溶剂丙腈必须要求严格无水，同时在冷冻降温结晶过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。4、分离得到2S构型的异构体的二环己基铵盐向2（S）体与2（R）体的混合物的乙酸乙酯的提取液反应釜中加入乙酸乙酯，搅拌，用泵抽入减压蒸馏釜进行减压蒸馏，50以下保温约30min，向反应釜中加入无水乙腈，降温至40左右后，搅拌30min，向反应釜中加入二环己基胺，调pH至7.0，停止加热，自然降温至室温，通入冰盐水冷却，保温放置8h，抽滤得到粗2（S）体二环己基胺盐晶体，搅拌回流30min，自然降温至室温，冷却到10，抽滤洗涤，通过无水乙腈，得到2S构型的异构体的二环己基铵盐。反应物应与空气隔离，同时在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。反应过程要严格控制温度，否则将发生副反应影响产物的生成。5、脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。将前步得到的产品抽滤到氨解罐中，加入干燥后的乙酸乙酯，用泵抽入减压蒸馏釜进行减压蒸馏后，保温搅拌30min，加入氨水，将内温降至室温，加入锌粉，搅拌10min，室温放置4h，将反应物的温度降至10以下，加入浓盐酸搅拌，调节pH到2.0，保持此温度放置40min，加入乙酸乙酯，搅拌，静置，放掉水层，酯层用无水硫酸钠干燥后抽入减压蒸馏釜，保温搅拌30min，冷却，解除真空，用4倍于原料重量的乙酸乙酯洗涤通入密闭不锈钢桶中，在5左右冷冻至结晶完全析出，抽滤得到晶体，滤干，减压干燥，收集起来，检验产品质量。反应物应与空气隔离，同时在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。3、进度安排第1-2周：查阅相关文献，明确研究内容，了解研究所需物料基础数据和行业规范，确定初步设计方案，完成开题报告。第3-10周：完成全部的工艺设计，对设计中遇到的问题做出详细的记录和分析并完成制图工作。第11-13周：对设计内容进行修改和完善，撰写并修改毕业论文。第14-15周：准备论文答辩。4、参考文献1 赵临襄.化学制药工艺学M.沈阳：沈阳药科大学出版社.2003.2 杨振云，张贻亮.手性工业J.中国医药工业杂志，1996, 27（10）：469-4753 Crosby J. 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