注射用利奈唑胺立项报告.doc

注射用利奈唑胺立项报告一、 品种基本情况1.1 药品名称通用名称： 商品名称：通用名利奈唑胺注射液英文名Linezolid Injection汉语拼音Linaizuoan Zhusheye拟用商品名斯沃Zyvox化学名（S）-N3-3-氟-4-（4-吗啉基）苯基-2-氧代-5-恶唑烷基甲基-乙酰基1.2 药物化学结构式、分子式、分子量1.2.1 药物化学结构式1.2.2 分子式:C16H20FN3O41.2.3 分子量:337.351.3 药理类型及作用机制1.3.1 药理类型体外试验和临床使用结果均表明利奈唑胺对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌，屎肠球菌(仅指耐万古霉素的菌珠)，金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)，无乳链球菌、肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株mdrsp)，化脓性链球菌。下列菌株中至少90%体外最低抑菌浓度(mic)低于或等于利奈唑胺的敏感范围：需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌、粪肠球菌(包括耐万古霉素的菌珠)、屎肠球菌(万古霉素敏感的菌珠)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)、嗜血葡萄球菌属、草绿色链球菌属、需氧的和兼性的革兰氏阴性致病菌、多杀巴斯德菌。该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。1.3.2 作用机制利奈唑胺是细菌蛋白质合成抑制剂，与细菌50s亚基上核糖体rna的23s位点结合，从而阻止形成70s始动复合物，前者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。由于利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mrna与核糖体连接，从而抑制了细菌蛋白质的合成。研究表明通常导致阳性细菌对作用于50s核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。时间杀菌曲线研究结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂，为大多数链球菌菌株的杀菌剂。1.4 制剂剂型、规格1.4.1 剂型：静脉注射液1.4.2 规格：300ml:600mg；100ml：200mg1.5 适应症、用法用量、主要不良反应1.5.1 适应症： 1、耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症；2、院内获得性肺炎(hap)，致病菌为金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株mdrsp)。如果已证实或怀疑存在革兰氏阴性致病菌感染，临床上需要联合应用抗革兰氏阴性菌的药物；3、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)、化脓链球菌或无孔链球菌引起。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。只有当微生物实验检查显示敏感性革兰氏阳性菌感染时才应该使用利奈唑胺治疗复杂性皮肤或皮肤软组织感染。如果已证实或怀疑同时存在革兰氏阴性致病菌感染，在没有其他有效治疗措施时才使用利奈唑胺，还必须联合应用抗革兰氏阴性菌的药物；4、非复杂性皮肤或皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致；5、社区获得性肺炎(cap)及伴发的菌血症，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株mdrsp)，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致。1.5.2用法用量：治疗由革兰氏阳性致病敏感菌引起的下列感染时的推荐剂量：治疗复杂性皮肤或皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内获得性肺炎，成人和青少年(12岁及12岁以上，下同)每12小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)600mg，儿童患者(刚出生至11岁，下同)每8小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)10mg/kg。连续治疗10-14天。治疗万古霉素耐药的屎肠球菌感染及伴发的菌血症，成人和青少年每12小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)600mg，儿童患者每8小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)10mg/kg。连续治疗14-28天。治疗单纯性皮肤或皮肤软组织感染，成人每12小时口服400mg，青少年每12小时口服600mg。儿童患者5岁，每8小时按10mg/kg口服；5-11岁，每12小时按10mg/kg口服。连续治疗10-14天。甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(mrsa)感染的成人患者，用利奈唑胺600mg每12小时一次进行治疗。所有的新生儿童患者应按10mg/kg，每8小时一次，连续使用7天的方案给药。大多数出生7天以内的早产(34孕周)患儿较足月儿和其他婴儿对利奈唑胺的系统清除率低，且全身药物暴露量(auc)值大，因此初始剂量应为10mg/kg每12小时给药，当临床效果不佳时，应考虑按剂量为10mg/kg每8小时给药当从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量。对起始治疗时应用利奈唑胺注射液的患者，医生可根据临床状况，予以利奈唑胺片剂或口服混悬液继续治疗。无论是静脉给药还是口服给药，如果没有完成整个治疗过程，可能会降低治疗效果，并且增加细菌耐药发生的可能。利奈唑胺静脉注射液应在30至120分钟内静脉输注。不能将此静脉输液袋串联在其他静脉给药通路中。不可在此溶液中加入其他药物。如果利奈唑胺静脉注射需与其它药物合并应用，应根据每种药物的推荐剂量和给药途径分别应用。利奈唑胺静脉注射液与下列药物通过y型接口联合给药时，可导致物理性质不配伍：二性霉素b、盐酸氯丙嗪、地西泮、喷他眯异硫代硫酸盐、红霉素乳糖酸脂、苯妥英钠和甲氯苄啶-磺胺甲基异恶唑。此外，利奈唑胺静脉注射液与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍。如果同一静脉通路用于几个药物依次给药，在应用利奈唑胺静脉注射液前及使用后，须输注与利奈唑胺静脉注射液和其它药物可配伍的溶液。能与利奈唑胺静脉注射液配伍的静脉注射液有：5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、乳酸林格氏液。利奈唑胺静脉注射液为无色至淡褐色的澄明液体，随着时间延长可加深，但不负面影响药物的含量(在有效期内)。应在静脉给药前目测是否有微粒物质，用力挤压输液袋以检查细微的渗漏。若发现问题则不能使用。1.5.3 主要不良反应：最常见的不良事件为腹泻、头痛和恶心。其他不良事件有呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味觉改变、舌变色、瘙痒。利奈唑胺上市后见于报道的不良反应有骨髓抑制(包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少)、周围神经病和视神经病(有的进展至失明)、乳酸性酸中毒。这些不良反应主要出现在用药时间过长(超过28天)的患者中。利奈唑胺合用5-羟色胺类药物(包括抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂ssris)的患者中，有5-羟色胺综合征的报道。禁忌：本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成份过敏的患者。(利奈唑胺注射液中的非活性成分有：枸橼酸钠、枸橼酸、葡萄糖。利奈唑胺口服干混悬剂中含苯丙氨酸) 利奈唑胺上市后的临床应用中，有骨髓抑制报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少)(参见警告)。曾有周围神经病和视神经病变有时进展至失明的报道。应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。虽然上述报道主要出现在应用利奈唑胺超过推荐的最长应用时间(28天)的患者中，但在用药时间较短的患者中也有报道。利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药物如:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的患者中，有5-羟色胺综合征的报告(见注意事项)。在利奈唑胺应用的过程中有惊厥的报道(见注意事项)。过敏性反应、血管性水肿、描述为StevensJohnson综合征的皮肤水疱也有报道。这些不良事件可能由于其严重性、报告的频度、与利奈唑胺可能的相关性，或同时伴有以上多种因素而被列出。由于上述事件为自发性报告，无法知晓其来源于多人样本的患者人群，故不能对其发生率进行估计，也不能准确地判定其与用药的因果关系。1.6利奈唑胺属于人工合成抗生素，为化学药物注册6类，是美国Pfizer公司研发的第一个恶唑烷酮类抗菌药，2000年获得美国FDA批准上市。可用于治疗友需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺是在美国和全世界批准应用的恶唑烷酮类人工合成抗生素的第一个药物。同时也是近40年来第一个进入美国市场用来治疗MRSA的感染药物。二、立题背景利奈唑胺的用于治疗临床多种严重感染和耐药菌株感染疾病的治疗。是一种新型作用机制和化学结构的抗生素，对耐药菌株将会产生良好的疗效。目前国内还没有生产厂家。该产品的零售价格480元/0.6mg，有一定的价格空间；且本品为国家医保乙类品种，利于销售推广。三、 品种的特点利奈唑胺是在美国和全世界批准应用的恶唑烷酮类人工合成抗生素的第一个药物。同时也是近40年来第一个进入美国市场用来治疗MRSA的感染药物。用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。恶唑烷酮类药物是细菌蛋白质合成的抑制剂，对DNA和RNA无影响。研究提示其能与核糖体50S亚基结合，但是对30S亚基无亲和力。利奈唑胺干扰fMet-tRNA与P位点的结合，抑制70S复合物的形成。利奈唑胺的结合可以抑制肽键形成过程中肽链由A位点向P位点移位，它不像氯霉索和林可霉索一样抑制肽基转移酶，主要通过与P位点的结合，从而抑制细菌起始复合物的形成。这种独特的结构和作用机制，决定了它与其它扰菌药物不易产生交叉耐药，故对肽基转移酶抑制剂氯霉索和林可霉索耐药的细菌依然有效。利奈唑胺人工合成特点：1、合成工艺是一条全新的工艺路线，不仅避专利，而且申报了自已的专利。中间体为新化合物，有化合物专利，具核心知识产权。专利号CN201110033294.4。2、工艺中不用迭氮化钠，生产安全。3、手性合成，生产成本低，每公斤成本不超过2000元。4、工艺成熟，过程控制、中间体质量指标齐全。一旦与企业签约，即可进行工艺移交和中试。5、产品质量与斯沃相当，杂质种类与斯沃完全相同。6、质量标准已完成方法学验证，已分离或合成十个杂质对照品（三个工艺杂质，两个药典杂质，五个分解杂质）。7、制剂有口服固体制剂和注射剂两种剂型。固体制剂在人工胃液、PH3.8缓冲液、PH4.7缓冲液和PH6.8缓冲液中溶出行为与进口药斯沃一致。四、国内外有关该品种的知识产权等情况以利奈唑胺为关键词，有26篇专利，未发现与之相关的侵犯他人知识产权情况。五、综合分析对上述申报利奈唑胺的立题背景、品种特点、知识产权情况的概述，利奈唑胺可治疗临床多种严重感染和耐药菌株的感染。作为一种人工合成的新型抗菌药，其独特的作用机制决定了对耐药菌株将会产生良好的疗效。目前国内还没有生产厂家。该产品的零售价格480元/0.6mg，有一定的价格空间；且本品为国家医保乙类品种，利于销售推广。六、参考文献1 赵文艳,张健.利奈唑胺的血液系统毒性反应及其防治J. 药物不良反应杂志. 2012(05) 2 陈璋璋,吕迁洲.利奈唑胺相关血小板减少的危险因素分析J. 药物不良反应杂志. 2012(04) 3 黄进,张华峰,吴蕾,刘阳阳,叶阳敏. 肾功能不全与肾功能正常患者应用利奈唑胺致血小板减少发生情况分析J. 药物不良反应杂志. 2012(02) 4 陈超,郭代红,曹秀堂,蔡云,王芝林,徐元杰,朱曼,马亮,赵鹏芝. 住院患者使用利奈唑胺致相关性血小板减少症的危险因素分析J. 中国药物警戒. 2012(02)5 郭代红,王丽,陈超,刘皈阳,曹秀堂,蔡芸,王睿. 410例住院患者的利奈唑胺用药评估及影响因素分析J. 中国药物应用与监测. 2011(02) 6 王海燕,崔杰,候莉,黄祥