阿托伐他汀的处方前研究-制药工程毕业论文开题报告.docx

上海应用技术学院毕业设计（论文）开题报告 题 目： 阿托伐他汀的处方前研究专 业： 制药工程（药物制剂）班 级： 10107222学生姓名： 张鹏学生学号： 1010720318指导教师： 于燕燕化学与环境工程学院2014 年3月10日毕 业 设 计（论 文）开 题 报 告指导教师意见： 指导教师:_ 年 月 日 教研室审查意见： 教研室负责人： 年 月 日阿托伐他汀的处方前研究 1.立项依据 血脂异常通常指血浆中胆固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）升高，俗称高脂血症 （hyperlipidemia）。实际上高脂血症也泛指包括高低密度脂蛋白、低高密度脂蛋白血症在内 的各种血脂异常。血脂异常是心脑血管病发病的危险因素，而许多有关降低胆固醇防治心脑血管病的研究结果表明，降低血浆胆固醇可降低冠心病、脑卒中事件发生的危险性1,2。根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示，我国成人血脂异常患病率为18.6%。估计全国血脂异常人数1.6亿。因此降血脂药物的市场空间巨大，同时也是药物研究的重点之一。随着老龄化社会的到来，以及心脑血管疾病发病年轻化趋势,降血脂药物的市场需求将不断增大，同时在药物的疗效及降低副作用方面需进一步加大研发。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇效果，可以降低日常心血管疾病发病的风险 3,4。 但 是，一些他汀类药物显示有毒副作用，比如肝功能异常、血清肌酸激酶升高或横纹肌溶解症 5,6。在联合用药时 ，如发生药物相互作用，会升高严重肌毒性发生的危险性7。通过对他汀类药物深刻的了解和正确的认识，并加强对患者的宣教，他汀类药物在人群中将能最大限度地发挥其保护作用8。近年来发现的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂能阻抑胆固醇的生物合成8。该药通过抑制控制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激 LDL受体增加，有效地清除体内 LDL（低密度脂蛋白），且疗效显著，毒副作用小， 耐受性好。单用该药物或与胆酸螯合剂联用， 对高胆固醇血症有更明显的疗效。他汀类药物是 HMG-CoA 还原酶抑制剂药物的代表，它是一类与HMG-CoA还原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。美国 FDA 先后批准了6 种他汀类药物用于临床，并取得了前所未有的疗效，它们分别是洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（ simvastatin）、阿托伐他汀、氟伐他汀（flvastatin）、西立伐他汀（cerivastatin）。1990年Kuhnt报道了HMG-CoA合成酶抑制剂dihydrox erulin，但实验表明其对酶的抑制活性较低。在以鲨烯合成酶为抑制剂靶酶的筛选研究中，几乎同时从真菌代谢物中发现了squalestin 和zaragozicaid的类似化合物群，对鲨烯合成酶有非常强的抑制作用。体内实验也有降胆固醇作用，这些物质的结构同鲨烯合成酶反应中间体的结构类似， 因而具有特异抑制作用。今后鲨烯合成酶有望发展成为新类型的降胆固醇药物。他汀类药物可以在短期内使内皮依赖性血管舒张功能得到迅速的改善, 抑制动脉平滑肌细胞 （SMC）增殖和迁移，在动脉粥样硬化、移植物排斥以及血管损伤修复过程中起到了重要作用。阿托伐他汀（INN：Atorvastatin，商品名：Lipitor）是降低血液胆固醇水平的常见药物。由辉瑞公司装造，销售商品名为胆固清或立普妥（Lipitor）。它是一种他汀类药物，用于降低血液中的胆固醇。它还可稳定血液斑块和预防中风。类似于所有他汀类药物，阿托伐他汀通过抑制肝组织中，一种对胆固醇制造起关键作用的酵素-羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）9，以减少体内制造胆固醇。但就目前市场上的阿托伐他汀药物来说，其生物利用度普遍偏低，拟将其制成口服新型给药系统，故处方前研究是前期的实验基础，是必不可少的一步，对后面工作的开展起到 了奠定的作用。2.文献综述2.1概要阿托伐他汀于1985年由布鲁斯罗斯-帕克-戴维斯华纳-兰伯特公司（Bruce Roth of Parke-Davis Warner-Lambert Company）首次合成（现为辉瑞公司/Pfizer），是制药历史上销售最好的药物。它自1996年被美国食品药品监督管理局批准以来，累计销售额超过1,250亿美元，并连续保持此销售冠军纪录达十年。通用阿托伐他汀，由沃森制药公司和兰伯西实验室制造，并于2011年11月30日开始于美国上市2,3。中文名称：阿托伐他汀，中文别名：阿伐他汀；阿托伐他汀酸；(3S，5S)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基-3，5-二羟基庚酸。英文名称：Atorvastatin， CAS:134523-00-5；110862-48-1，分子式：C33H33CaFNO5，分子量：582.6947，熔点：176178。 分子式：C33H33CaFNO5，分子量：582.6947图1 阿托伐他汀的化学结构2.2阿托伐他汀的合成方法目前合成阿托伐他汀的方法为Paal-Knorr法20，其合成路线如图2所示。图2 阿托伐他汀的合成路线2.3阿托伐他汀的降血脂作用和非降血脂作用2.3.1阿托伐他汀的降脂作用15阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂11，这与其他他汀类药物相似，但不同的是本药为一个完全人工合成的化合物。 HMG-CoA还原酶催化还原3-羟基-3-甲基-辅酶A（HMG-COA）成为甲羟戊酸，这是肝脏胆固醇生物合成的速率控制步骤（rate-limiting step）。通过抑制这种酵素，降低从头合成胆固醇，增加肝细胞上的低密度脂蛋白受体（LDL受体），增加肝细胞对低密度脂蛋白的吸收，降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇量。像其他他汀类药物，阿托伐他汀也降低血液三酸甘油酯水平，并略有增加高密度脂蛋白胆固醇水平10。具体降血脂作用机制如下：（1）HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。阿托伐他汀与普伐他汀（pravastatin）相同，口服吸收后即有生物活性，而洛伐他汀（lovastatin）和辛伐他汀（simvastatin）口服吸收后需在体内激活后才具有生物活性11。因此阿托伐他汀发挥作用比洛伐他汀和辛伐他汀更快。本药对HMG-CoA还原酶的抑制作用较其他同类药物强。阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的50%抑制浓度（IC50）为73 nmol.L-1, 而普伐他汀为2650 nmol.L-1。阿托伐他汀80 mg.d-1，普伐他汀40 mg.d-1，辛伐他汀40 mg.d-1使血浆甲基二羟戊酸（MVA）浓度分别减少59%，32%和49%。此外，单剂量阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的持续时间较其他同类药物长。（2）增加低密度脂蛋白（LDL）受体13。阿托伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除增加。肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白（VLDL)）结合，使VLDL降解增加，从而使三酰甘油浓度下降。（3）抑制极低密度脂蛋白胆固醇。（VLDL-C）合成胆固醇是合成VLDL必需的14。本药通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。VLDL是携带和转运三酰甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故本药可使三酰甘油，VLDL-C, LDL-C均降低。（4）抗动脉粥样硬化作用。阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利。本药尚可防止动脉粥样硬化斑块破裂。此外，体外实验表明阿托伐他汀可抑制血管平滑肌增殖和迁移。用动物实验兔表明本药2.5 mg.kg-1可使动脉粥样硬化斑块面积减少 67 % （P 辛伐他汀罗苏伐他汀帕伐他汀。但在小鼠的卵巢切除所致的骨质疏松症模型中，他汀类药物治疗后未观察到骨形成增多，表明由于其抑制了破骨细胞介导的骨的吸收，而不是增加骨的形成，从而阻遏骨质疏松的进程。（2）心血管保护作用他汀类药物的心血管保护效应比其降脂作用出现早，而且与血清胆固醇的降低程度无明显相关。危险老人服普伐他汀的前瞻研究（4S、HPS、PROSPER）等试验表明，他汀类药物可显著降低老年人心血管疾病所致的死亡和心血管意外，强化他汀降脂治疗可有效减少急性冠状动脉综合征（ACS）和冠心病高危患者的心血管事件。因此，他汀类药物可安全、有效地用于大部分80岁以下的人群。他汀类药物是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一级和二级预防的有效药物。（3）抗肿瘤作用目前认为，肿瘤细胞具有无限的增殖能力。他汀类药物抑制肿瘤细胞增殖, 促进其凋亡，为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。他汀类药物除降血脂作用外，其抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化或凋亡、抗侵袭作用及增强放疗效果方面的作用逐渐被国内外学者所认识。已经证明降血脂剂量的他汀类药物能抑制不同肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，已发现在黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤的动物模型中，他汀类药物能延迟肿瘤细胞生长和/或抑制其代谢。另一项研究显示19，他汀类药物能增强细胞因子和化疗药物的疗效。关于其抗肿瘤机制尚未完全阐明，但是其干扰Ras/Rho家族三磷酸鸟苷酶功能、抑制特定细胞周期依赖蛋白酶的活性、激活细胞周期依赖蛋白酶抑制物这些功能可能与其肿瘤抑制作用有关。（4）预防痴呆他汀类药物具有降低阿尔茨海默病及其他痴呆症风险系数的功效。服用他汀类药物的患者患痴呆症的可能性比那些非高血脂患者及服用其他降脂药的患者下降了70%。流行病学调研结果也肯定了他汀类药物在降低阿尔茨海默病及痴呆危险方面的重要作用。高血脂会导致动脉血管狭窄，增加冠心病发病的危险性，同时也影响脑动脉，促使脑动脉中的淀粉样蛋白堆积在脑细胞间隙，形成老年斑。老年斑是早老性痴呆的典型标志，与脑细胞死亡有关，可导致记忆力逐渐丧失，人体功能逐渐衰退。也就是说，大量淀粉样蛋白在脑细胞间堆积时，也是患者出现明显痴呆症状之日。所以，如何阻止这种蛋白的堆积成了研究重点。他汀类降脂药的最大特点是能有效减少 淀粉样蛋白的生成，从而阻止老年斑的形成。（5）免疫调节功能21,22大量的研究表明他汀类药物能够调节免疫反应，影响单核/巨噬细胞和细胞的功能。通过对小鼠进行同种异体的心脏移植，发现辛伐他汀能减少受体鼠体内T淋巴细胞和巨噬细胞的聚集。而在动脉粥样硬化的动物模型中，有报道普伐他汀可减少巨噬细胞的浸润。主要组织相容抗原II类（MHC II）分子直接参与淋巴细胞的活化，在免疫调节过程中起重要作用研究报道他汀类可有效抑制诱导的类分子的表达，这种作用呈剂量依赖关系，并能被左旋甲羟戊酸所消除，同时他汀类对MHC II类分子表达的抑制具有高度特征性，只针对可诱导MHC II的类分子的表达，而不影响MHC I类分子的表达，上述作用是通过抑制CIITAmRNA的表达及调节CIITA表达的转录调节蛋白启动子IV而实现的。2.4阿托伐他汀的药代动力学和药效学口服阿托伐他汀吸收迅速，血药浓度达峰时间为12小时。该药物的绝对生物利用度约为14%。阿托伐他汀通过肠道时经历首过效应，这是此药的生物利用度低的主要原因。尽管当阿托伐他汀与食物一起服用时，其降低血液LDL（低密度脂蛋白）的效用并没因此减少，但与食物共服，药物Cmax（吸收率）减少25%，AUC（吸收程度）减少9%；而夜间服药Cmax（吸收率）和AUC（吸收程度）减少30%，但都不会影响阿托伐他汀的疗效 13。阿托伐他汀的蛋白结合率高（98%），阿托伐他汀代谢主要通过细胞色素P450-3A4羟基形成。以激活邻位类羟基化代谢物和-氧化代谢物。前者对全身的HMG-CoA还原酶运作起关键效用。邻羟基代谢物进一步透过葡糖醛酸代谢作用代谢。细胞色素P450的抑制剂和诱导剂分别能增加或减少此药的血药浓度，这已被一项以红霉素（一种已知的细胞色素P450抑制剂）与阿托伐他汀为对象的实验室试验中被验证。阿托伐他汀主要是经肝胆汁排泄，阿托伐他汀在尿液中回收的不到2%，没有进入肠肝循环。阿托伐他汀消除半衰期约14小时。值得注意的是，HMG-CoA还原酶抑制活性有半衰期20至30小时，这被认为是与活性代谢产物有关。阿托伐他汀也是肠道P-糖蛋白外排转运，在药物正在肠脏被吸收时被泵回肠腔中。2.5阿托伐他汀的不良反应及使用注意事项肝功能不全患者，血药浓度受到肝脏疾病显著影响。与A-末期肝病患者Cmax和AUC增加4倍。B超末期肝病患者的Cmax增加16倍、AUC增加11倍。老年患者（65岁以上）药代动力学表现与年轻成年人不同，老年患者的AUC和Cmax值分别提高40%和30%；而健康长者对药物反应较理想，故可能只需处方较低剂量予此人群。阿托伐他汀一些基因多态性（Genetic polymorphism）已被发现与本药不良副作用的发生率较高有关。这种现象被怀疑与血浆中的药理活性代谢产物增加有关，如阿托伐他汀内酯和P-Hydroxyatorvastatin。对于较可能诱发不良副作用的潜在患者，可使用特定的色谱技术对阿托伐他汀及其活性代谢物进行监测13。阿托伐他汀最严重副作用为肌酸激酶（CK）升高导致的肌病和横纹肌溶解症14，虽然发生机会低于1%。头痛是最常见的副作用，发生在10%的患者上。其他副作用（发生机率在110%之间）包括：无力、失眠和头晕、胸部疼痛和外周性水肿、皮疹、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气（Flatulence）、恶心、泌尿道感染、关节痛、肌肉痛、背痛、关节炎、鼻窦炎、咽喉炎（Pharyngitis）、支气管炎、鼻炎、感染、流感样综合征和过敏性反应。小部分服用本药和/或其它他汀类药物病者曾引致失忆，特别是女性。因胆固醇的合成，是正常的神经元功能所必需的。在少数情况下，谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平会升高。有报告指出高剂量阿托伐他汀能使血糖控制恶化。减少不良反应的措施10：1.掌握强化降脂的适应症，加强监测。并非所有血脂异常的患者均需积极强化降脂治疗。对大多数冠心病患者，用标准降脂治疗LDL-C降至100 mg/dl一下或降幅达30%就可以使患者获得强化降脂相似的临床效果。只有冠心病高危和极高危患者才需要将LDL-C降至70 mg/dl以下。用药前化验肝功能和CK，服药期间应加强监测，出现不适症状或肝功、肌酶异常时，及时采取相应措施。2.联合用药。目前多数强化降脂研究通过增加他汀剂量来获得临床效果，但要达到较大幅度降低LDL-C必须将他汀剂量增加到常规剂量的数倍。这使药物不良反应和治疗费用相应增加。因此期望单用一种他汀药物将LDL-C降至70mg/dl以下并不现实，联合其他降脂药物可能会成为未来调脂治疗的发展趋势。联合用药的优点是减小用药剂量、降低毒副作用、提高疗效。他汀药与烟酸、贝特类降脂药、胆固醇吸收抑制剂联用。3.补充辅酶Q10 。补充辅酶能抵消与他汀有关的肌痛和肝脏损伤，还能逆转他汀类药物引起的左室舒张功能障碍。4.基因降脂。通过化学修饰小RNA成功阻断了载体蛋白B（ApoB）基因的表达，达到降脂效果。他汀类药物治疗已经成为当代动脉粥样硬化疾病治疗的基础药物。冠心病高危患者不论血胆固醇处于升高、平均甚至低于治疗指南中建议的目标水平，均能从他汀类药物的治疗中获益。他汀类药物临床获益主要来源于LDL-C降低。但是，对大多数血脂水平增高的患者而言，期望单用一种他汀类药物来将LDL-C降低至1.8mmolL-1以下并不现实，而且并非所有血脂异常的患者均需如此积极地强化降脂治疗，只有那些冠心病高危和极高危患者才需要考虑将LDL-C降低至1.8mmolL-1以下。对大多数的冠心病患者，标准降脂治疗使得LDL-C降低至2.6mmolL-1以下或降低幅度达到30，已经能使患者获得与更加强化降脂治疗相似的心血管致死和致残事件减少，并且安全性也已经得到充分证实和保障。对那些需要采用更加积极的他汀类药物降脂治疗的冠心病高危和极高危患者应强调小心谨慎并密切监测不良反应和安全性15。2.6阿托伐他汀与食物的相互作用此药物和安妥明（Clofibrate）、非诺贝特（Fenofibrate）、吉非贝齐（Gemfibrozil）（一些治疗高胆固醇血症药物）有相互作用，可增加引致肌病和横纹肌溶解症风险14。和CYP3A4抑制剂（伊曲康唑，泰利和伏立康唑）共同用药，可能会导致不良反应。和CYP3A4诱导剂（波生坦，磷苯妥英钠，苯妥英）联合用药，可能减少阿托伐他汀的血液浓度。烟酸也被证明增加肌病或横纹肌溶解症的风险。他汀也能令其他药物（如华法林或地高辛）的浓度发生改变。补充维生素D可降低阿托伐他汀和活性代谢物浓度。葡萄柚汁是肠道CYP3A4的抑制剂，葡萄柚汁与阿托伐他汀共服可能会导致Cmax和AUC增加，从而导致不良反应或药物过量并产生毒性。综上所述，由于高脂血症及其相关的心脑血管性疾病的迅速增多刺激了降脂药物的研究和开发。从降脂的新机制、作用新靶点到新剂型改造再到复方制剂的开发都显得蒸蒸日上、如火如茶。但就目前来看，他汀类药物仍会以其独特的疗效占有降脂药的主导地位，其他类药物与其联合应用能降低剂量、提高疗效、减少不良反应。参考关于阿托伐他汀的各项研究和实验，可知其调血脂方面有极其强大的能力。除此之外，其在调节免疫、心血管保护、抗肿瘤方面也有强大的潜力。处方前研究有助于我们更好地认识阿托伐他汀的各项物性数据，提高其生物利用度、顺应性等各方面的性质，使我们能更好地利用这种药物。3.研究内容 通过文献的查阅，在设计制剂处方前对该药物进行质量评价，即对药物的一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进24。药物的基本理化性质包括化学结构、熔点、晶型、盐型、分配系数、溶解性、溶出速率及解离常数25,26,27等；药物的制剂性质包括粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、压缩性以及与辅料的相互作用等29-35。3.1 HPLC法测定阿托伐他汀含量方法学考察3.1.1阿托伐他汀的标准曲线绘制精密称取一定量的阿托伐他汀，用流动相溶液定容，得到一定量的储备液。分别准确吸取储备液2份，再次定容。分别准确吸取储备液5份，用流动相定容。以药物浓度（C）为横坐标，吸收峰面积（A）为纵坐标绘制曲线，并进行线性回归，得到标准曲线。3.1.2精密度试验分别配制阿托伐他汀的标准溶液数份，在1天之内分别进样5次，测定其峰面积，考察其日内精密度。配制一定浓度的阿托伐他汀的标准溶液，在5天内进样3次，测定其峰面积，考察其日间精密度。3.1.3稳定性试验配制一定浓度的阿托伐他汀标准溶液，室温，避光放置，于0，2，4，8和12h分别进样，测定峰面积，考察稳定性，计算RSD。3.1.4重现性试验配制一定阿托伐他汀的标准溶液进样，共测定6次，考察其重现性，计算RSD。3.1.5回收率试验精确称取阿托伐他汀处方量辅料，加入阿托伐他汀储备液适量，用无水乙醇稀释至一定浓度，用HPLC测定，计算峰面积，带入标准曲线计算回收率。3.2 表观溶解度的测定将货量的阿托伐他汀溶于水、不容pH的PBS缓冲溶液中。摇床72h，取上层清夜进高效液相色谱仪，记录峰面积。带入标准曲线计算。3.3 表观油水分配系数的测定精密称取一定量的阿托伐他汀溶于饱和正辛醇溶液中，配置成一定浓度的溶液，取该溶液1mL于10mL具塞试管中分别加入1mL正辛醇饱和的水和缓冲溶液，25摇床震荡72h，取一定量进高效液相色谱仪，记录峰面积带入标准曲线，计算表观有水分配系数。3.4 水溶液稳定性考察测量不同pH、不同温度、有无表面活性剂下，阿托伐他汀在水溶液中溶解度，采用分光光度法测定溶液的稳定性。4.进度安排13周：阿托伐他汀46周：英文文献的翻译；715周：阿托伐他汀的处方前，具体包括：1HPLC法测定阿托伐他汀含量方法学考察，包括阿托伐他汀的标准曲线绘制，精密度试验，稳定性试验，重现性试验，回收率试验等。2表观溶解度的测定3表观油水分配系数的测定4水溶液稳定性的考察1618周：毕业论文的书写和整理。参考文献1黄焕莉, 黄守坚. 调血脂药的合理应用 J. 新医学, 2010 , 10(10): 687.2龚飞, 20062009我国降血脂药物市场分析J. 亚太传统医药, 2011, 11(7): 218-219.3杨诗杰, 苏汝好等. 降血脂药的应用现状及研究进展J.医药论坛杂志, 2006, 1(27): 90-92.4 FODOR JG, FROHLICH J, JACQUES JG, et al. Recommen- diatoms for the management and treatment of dyslipidemia J. CMAJ, 2000, 162:1441-7.5 GARBER AJ, KARLSSON FO. Treatment of dyslipidemia in diabetes. Endocrinal I tab Cling North Am J. 2001, 30: 999-1010.6 ARONOW W. Cholesterol: Rationale for lipid-lowering in older patients with or without CAD J. Geriatrics, 2001, 56: 22-30.7 ECKEL RH. Approach to the patient who is intolerant of stain therapy J. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95(5): 2015-2022.8李海燕, 正齐. 汀类药物与脑血管疾病的研究进展 J,.中华老年心脑血管病杂志, 2010, 12(9): 857.9张印俊. 降血脂药物的研究进展M. 国外医药抗生素分册, 2003, 6(24): 241-245.10刘甲兴, 芮磊. 他汀强化降脂的安全性问题及对策A. 心血管康复医学杂志, 2009, 18(1): 91-93.11 李月惠, 王婷. 小剂量阿托伐他汀治疗高龄动脉硬化患者的疗效与安全性观察J. 中国初级卫生保健, 2011, 25(10): 9899.12韦朝霞,祁风. 大剂量阿托伐他汀强化治疗急性缺血性脑卒中临床观察J. 广东医学, 2013, 34(16): 2569-2571.13李彦宏,葛鸿宇. 不同剂量阿伐他汀治疗急性冠状动脉综合征的临床观察J. 中国医药指南, 2011, 09(21): 310-311.14王经林. 阿伐他汀钙片治疗冠心病合并高脂血症的疗效观察J. 医学美学美容, 2013, 21(2): 21-22.15 黄殷. 阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效及安全性观察J. 右江医学. 2012, 40(6): 794-795.16邓庆华,周岐新. 他汀类药物的非降脂作用J. 卫生职业教育, 2009, 27(5): 152-15417HughesA,RogersMJ,IdrisAI, etal.Acomparisonbetweentheeffects of hydrophobic and hydrophilic statins on osteoclast function in vitro and ovariectomy- inducedbonelossinvivo J.CalcifTissueInt, 2007, 81(5): 403-413.18MajimaT,ShimatsuA,Kom