2013ACCAHA血胆固醇治疗指南解读-阜外心血管病医院-张朝阳.ppt

从 2013 ACC/AHA ASCVD血胆固醇指南 看中国血脂管理的临床实践 张朝阳 国家心血管病中心 81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12. Framingham研究 (n=5,209) 多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662) 总胆固醇水平减少1% 冠心病风险减少2% 10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 2002503000 150 50 10 血清胆固醇(mg/dl) 20 30 40 每1000人中冠心病发病数 0 125 150 204205-234 235-264 265-294 295 血清胆固醇 (mg/dl) 25 50 75 100 总胆固醇水平升高1% 冠心病风险增加2% CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02 他汀干预研究进一步证明 LDL-C是核心因素，他汀可使其有效降低并带来获益 WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1996; 335:1001-1009. LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1389. TexCAPS:JAMA 1998; 279:1615-1622 1994-1998主要他汀类研究 安慰剂剂MI率/100例受试试者/5年 22.6 15.9/13.2 7.9 2.8 无冠心病+ 高胆固醇水平 无冠心病+ 一般胆固醇水平 +低HDL-C胆固醇水平 冠心病+ 正常胆固醇水平 冠心病+ 高胆固醇水平 4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l AFCAPS/TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l 风险 CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02 2004 美国 NCEP ATPIII1 2007 中国 成人血脂异常 防治指南2 2009 加拿大 血脂异常和心 血管疾病预防 指南3 2011 欧洲 ESC/EAS 血脂异 常治疗指南4 2012 ESC心血管 疾病预防指南5 指南演变的演变过程 2013 “ATP IV”? 1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-429 3. Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579. 4. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818 5. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 May 3. Epub ahead of print 6. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 7. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207 目 录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受 2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性 心血管风险血胆固醇治疗指南 u 紧紧围绕紧紧围绕 明确降低动动脉粥样样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险风险 u 所有推荐均来自他汀相关高等级级RCT研究证证据或其荟荟萃分析 临床ASCVD定义为: 急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。 Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02 新指南，新在哪里？ 1明确4类他汀获益人群 2取消LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值 3注重一级预防的总体风险评估 4更新了他汀治疗的安全性推荐 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 一，明确了4类他汀获益人群 1. 临床确诊ASCVD的患者； 2. 原发性LDLC升高 190 mg/dL的患者； 3. 无ASCVD，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL 的糖 尿病患者 4. 无ASCVD 或糖尿病， LDLC 70-189 mg/dL ，且10年 ASCVD 风险7.5% 的患者 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 新指南以患者为中心，创新定义了 “ASCVD” 临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病） 定义为： 急性冠脉综合征 心肌梗死的病史 稳定或不稳定心绞痛 冠状动脉或其它动脉的血管重建术 动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增） 动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增） Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. TIA-短暂性脑缺血发作 基于RCT证据 新指南针对不同LDL-C降幅做了他汀分类 高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗 每日剂量平均约降低 LDL-C 50% 每日剂量平均约降低 LDL-C 30%50% 每日剂量平均约降低 LDL-C 30% 阿托伐他汀 (40)-80 mg 瑞舒伐他汀 20(40) mg 阿托伐他汀 10 (20) mg 瑞舒伐他汀 (5) -10mg 辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg 洛伐他汀 40 mg 氟伐他汀 XL 80 mg 氟伐他汀 40 mg bid 匹伐他汀 24 mg 辛伐他汀 10 mg 普伐他汀 1020 mg 洛伐他汀 20 mg 氟伐他汀 20-40 mg 匹伐他汀 1 mg 黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。 斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。 仅来自一项RCT的证据： IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 由于尿蛋白的肾脏安全性问题，瑞舒伐他汀40mg未能在中国上市 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加，FDA并不推荐辛伐他汀 初始80mg或递增至80mg剂量 Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02 二，不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值 缺乏RCT证据证明某具体的LDL-C或非HDL-C目标值与 ASCVD终点存在明确的因果关系 强大证据支持在那些最有可能获益人群中使用合适强度的 他汀治疗与ASCVD风险存在明确的因果关系 “治疗达标”这种策略的净获益尚不清楚 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 为何不设LDL-C目标值？ 以LDL-C或非HDL-C目标值作为治疗目标有3个问题： 1.当前的临床试验数据未显示治疗应达到何种目标值。 2.我们不知道一个更低的治疗目标值与另一较高的目标值相比，能获 得的ASCVD风险的额外降低幅度。 3.没有考虑为了实现特定的目标值，需要多种药物联合治疗带来的潜 在不良作用。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL -C，但没有被证明能进一步减少ASCVD。 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 新指南未推荐非他汀类药物常规预防ASCVD 专家组未找到支持他汀常规联合非他汀类药物（依折麦布、 贝特、烟酸）治疗，或他汀不耐受者使用非他汀类药物治疗 能额外降低ASCVD事件的证据 在考虑加用非他汀类药物前，应再次强调坚持健康生活方式 和他汀治疗的重要性 Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. 三，新指南注重ASCVD一级预防总体风险评估 ATP III风险评估模型1新指南风险评估模型2 评估模型Framingham 风险评分 汇总队列方程（Pooled Cohort Equations） 评估目标10年冠心病风险 10年ASCVD总体风险 （包括冠心病和卒中） 风险参数 年龄、TC、HDL-C、收缩压 、是否接受抗高血压治疗、吸 烟 性别、年龄、种族、TC、 HDL-C、收缩压、是否接受抗 高血压治疗、糖尿病、吸烟 1. Circulation. 2002;106:31433421 2. Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. 一级预防总体风险评估 对没有临床ASCVD的白人或黑人男性和女性，推荐使用新的汇 总队列方程式（ Pooled Cohort Equations）评估其预计的10年 心血管疾病风险。 Based on traditional risk factors：age, sex, total and HDLcholesterol, treated or untreated systolic BP level, diabetes, and current smoking Race- and sex-specific , the predicted 10-year ASCVD risks are 2.1% for White women, 3.0% for African-American women, 5.3% for White men, and 6.1% for African-American men. When compared with nonHispanic Whites, estimated 10-year risk for ASCVD is generally lower in Hispanic-American and Asian-American populations and higher in American-Indian populations “以病人为中心”,应用他汀进行心血管一级预防前，要综合考 虑潜在的心血管获益、负作用、药物相互作用及患者意愿。 四、针对他汀安全性的推荐 Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. 推荐内容NHLBI等级 ACC/AHA 推荐等级 ACC/AHA 证据级别 诸如下列情况需慎重考虑是否使用更高他汀强度： 出血性卒中病史 亚洲血统 A（强烈推荐）B 正在接受他汀治疗的患者不需常规监测CKA（强烈推荐）：无获益A 开始他汀治疗前应完成肝脏转氨酶（ALT）的基线测量B（适度推荐）B 他汀治疗过程中，如果出现肝毒性的症状，检测肝功能 是合理的 E（专家意见）aC 连续2次LDL-C水平40mg/dL时可考虑减少他汀剂量C（弱的推荐）bC 接受他汀治疗的患者应参考目前糖尿病筛查指南评估新 发糖尿病。他汀治疗过程中诊断DM的患者应该鼓励其坚 持心脏健康饮食、锻炼、达到并维持健康体重，戒烟、并 继续他汀治疗降低ASCVD事件风险 B（适度推荐）B 接受他汀治疗过程中出现精神症状或记忆缺陷，除了可 能是与他汀相关的不良事件，还应评估非他汀的原因，例 如其它药物、系统或神经精神原因 E（专家意见）bC 新指南明确了他汀强度的应用人群 以下患者更应当注重他汀的安全性 具有下列情况的患者较易出现他汀负作用： 多种或严重的伴随疾病，包括肝肾功能受损 之前有他汀不耐受或肌病病史 无法解释的ALT升高超过3倍上限值 患者体质或合用的药物影响他汀代谢 75岁以上患者 有下述特点患者，做高强度他汀治疗决策时应适当调整： 出血性卒中病史 亚裔(他汀的敏感性) 目 录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受 目 录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受 1. 国人他汀的临床使用 2. 药物相互作用的影响 3. 血糖和认知问题 中国他汀治疗的原则：积极、谨慎 当前我国他汀应用的问题: 不足与滥用并存-积极鉴别是否他汀获益人群 不规范-谨慎选择合适他汀并监测安全性 Lancet 2010; 376(9753): 16701681 5项项强化 vs. 常规规他汀随机试验试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) 强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 减少非致死性心梗、冠脉血运重建 和缺血性卒中 未减少CHD死亡 荟萃分析显示：强化他汀剂量的临床获益？ Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K. 他汀剂量加倍时，LDL-C降幅只多5%-6%， 而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍 大剂量他汀尤其增加中国人群安全隐患 年发生率（%） 纳入25673例阻塞性动脉疾病患者（存在心梗、脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其 他症状性冠心病病史），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有脑血管病史，12.5%有 周围血管病史，对他汀相关不良反应进行分析。 大剂量辛伐他汀治疗后不良反应发生率 中国患者大大高于欧洲患者 HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91. 药物的安全性是依从性的关键 依从性依从性 有效药物 降脂达标 费用 其它 药物耐受性良好 JAMA 2002 他汀治疗的原则：积极谨慎 不同他汀各剂量下的降LDL-C疗效 /drugs/drugsafety/ucm256581.htm. 因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册 故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去 亚裔人群普遍对他汀类药物敏感 临床多用中强度剂量他汀 CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02 国人大剂量他汀长期治疗获益的循证证据尚不充分。 目 录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受 1. 国人他汀临床使用 2. 药物相互作用的影响 3. 血糖和认知问题 他汀类药物的代谢途径 CYP3A CYP2C9 从胆汁排出 从肾排出 洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 体内60%以上的药物 氟伐他汀氟伐他汀 匹伐他汀 活性或非活性代谢产 物通过胆汁或尿液排 出 瑞舒伐他汀 CYP2C8 P-糖蛋白水平相互作用 CYP 450 酶水平相互作用 2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不 良反应及药物相互作用部分，特别强调CYP 3A4 /WS01/CL0844/93645.html /WS01/CL0078/75600.html CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02 医生应当评估： 患者获益与不良反应、药物相互作用的关系 1.Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. 2. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C. 充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书 CYP 3A4是他汀药物相 互作用的最重要原因 他汀由于与CYP 3A4 作用， 肌肉及其他不良反应显著增加 CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02 他汀类药物匹伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀 来源合成合成合成微生物 半合成 (源于微生物) 合成 半合成 (源于微生物) 消旋体否否是否否否否 前体药物否否否是否否是 吸收(%)80309831375065-85 肝胆排泄(%)胆90胆98胆9370胆66胆粪90 78-87（胆60 ） 生物利用度 (%) 601210-35517205 食物对生物利 用度的影响 (%) 无有(13)有(15-25)有(50)有(30)无无 蛋白结合率 (%) 96989896-98.5538895 达峰时间0.5-0.82.0-4.00.5--1.631.3-2.4 半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0 肾脏排泄(%)2 2610601013 剂量范围(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80 代谢主要涉及 的CYP亚型 原形排泄 极少经肝 CYP 2C9 代谢 CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4 原形排泄 非CYP450代谢 原形经胆排泄 ；仅10%经 CYP 2C9代谢 CYP 3A4 Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97. 不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢 匹伐他汀代谢途径独特，药物相互作用少 90%通过有机阴离子转运多肽-1以原型在肝脏排泄 Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97. 匹伐他汀的分子模型标示出 其活性位置，环丙基 他汀类药物有共同的药效基团 (二羟基庚酸基团，抑制HMG-CoA还原酶) 匹伐他汀HMG-CoA还原酶结合能力 是普伐他汀2.4倍、辛伐他汀6.8倍 匹伐他汀基本不通过P450酶系代谢 所以：疗效、安全性更显著 辛伐他汀 氟伐地汀 普伐他汀 阿托伐地汀 匹伐地汀 瑞舒伐他汀 目 录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受 1. 国人他汀临床使用 2. 药物相互作用的影响 3. 血糖和认知问题 2012年2月28日FDA发布声明 FDA要求他汀类药物更改安全性标签 该该声明主要包括3部分 1. 肝酶监测监测 2. 血糖和认认知功能 3. 药药物相互作用 /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 2013年10月26日CFDA发布通知 CFDA对他汀类药物说明书修改通知 该该通知主要包括部分 高血糖反应 认知影响 药物相互作用 他汀对认知功能影响的信息， 是基于病例报道及观察性研究 病例报道及 观 察性研究 涉及的他汀类 普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀 Orsi 20011 Wagstaff 20032 Evans 20093 Parker 20104 Zamrini 20045 Zandi 20056 Zhou 20047-12 Beydoun 201113 Benito-Leon 201014 1. Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21:767-769. 2. Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23:871-880. 3. Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29:800-811. 4. Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E, et al. Neuroepidemiology 2004; 23:94-98. 6. Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:217-224. 7. Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn