化学物的一般毒性作用.ppt

第六章 化学物的一般毒性作用 卫生毒理学教研室 周晓蓉 2008.4 急性毒性 急性毒性试验 亚慢性毒性 亚慢性毒性试验 慢性毒性 慢性毒性试验 一般毒性 第一节 急性毒性作用 一、急性毒性的概念 急性毒性(acute toxicity) ：是指机体（实验动物或 人）一次或24小时内多次接触外源化学物后在短期内所 引起的毒性效应。 p包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应 说明： 1.接触的次数：一次/多次 2.毒效应出现时间： 3.中毒效应的强度： 剂量 死亡率 急性毒性的大小常用LD50表示 LD50的优点： 1.它灵敏，准确。 2.具有较高的重现性， 相对来说比较稳定。 3.它是经过统计学处理 得到的，有代表性。 50% LD50 1.求出毒物的致死剂量（通常以LD50为主要参数）及 其他急性毒性参数，进行急性毒性分级。 2.观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步 评价毒物的毒效应特征、靶器官、剂量反应（效 应）关系和对人体产生损害的危险性。 二、急性毒性试验的目的 3.为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试 验提供剂量设计和观察指标选择的依据。 4.为毒理学机制研究提供线索。 (一)实验动物的选择 三、急性毒性试验的要点 总的原则： 选择反应和代谢方式与 人近似的动物 经济易得 易于饲养管理 自然寿命不太长的动物 1.种属和品系 2.年龄和体重 小鼠：18-24g；大鼠：180-240g； 豚鼠：200-250g；家兔：2-2.5kg 3.性别 4.数量 1.经消化道染毒 2.经呼吸道染毒 3.经皮肤染毒 4.经注射染毒 （二）染毒途径 1.剂量范围的确定： 动物死亡率0100 （或10-90%）的致死剂量范围 2.分组及剂量的确定： 窛氏法：68组为宜，各组剂量呈等比级数 霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数 （三）剂量选择及分组 （四）毒作用观察 潜伏期 前驱期 增进期 显著期 缓解期 恢复期 1.中毒症状 一般观察 中枢神经系统症状 呼吸系统症状 血液循环系统症状 消化系统症状 泌尿系统症状 皮肤、粘膜刺激症状 2.体重 3.死亡情况 4.病理检查 （五）观察时间和周期 （六）急性毒性分级及评价 毒性分级大鼠一次经 口LD50 (mg/kg) 6只大鼠吸入4h, 死亡2-4只的 浓度ppm） 兔经皮 LD50 (mg/kg) 对人可能致死剂量 总量 g/kg (g/60kg) 剧毒 高毒 中等毒 低毒 实际无毒 1 1 50 500 5000 10 10 100 1000 10000 5 5 44 350 2180 0.05 0.1 0.05 3 0.5 30 5 250 15 1000 WHO急性毒性分级表 四、急性毒性替代试验 1.固定剂量法 2.急性毒性分级法 第二节 局部刺激试验 一、眼刺激试验 二、皮肤原发性刺激试验 三、皮肤致敏试验 第三节 短期、亚慢性和慢性毒性作用 卫生毒理学教研室 一、蓄积毒性作用 1.基本概念 蓄积作用：化学物连续地、反复进入机体，而且吸收速度 或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物就可能 在体内逐渐增加并储留，这种现象称为蓄积作用。 物质蓄积：化学物在体内存留量不断增加时，可以用分析 方法测出该物质的原型或其代谢产物的量，这种量的蓄积 称为物质蓄积。 功能蓄积：指在化学物的反复作用下，机体出现了慢性 毒性作用，但用现代方法在体内查不出该物质的原型或 其代谢产物。 功能蓄积可能的原因： (1) 检测方法不完善,未能发现该化学物的存在。 (2) 机体接触毒物当时产生的损害轻,恢复得慢,毒物虽 排 出,但损害仍存在。 储库：毒物在蓄积地点相对无害时，蓄积地点称 储库。 储库的意义： 对急性中毒有保护作用 是产生慢性中毒的基础 (1)蓄积系数法 蓄积系数（accumulation coefficient）：是多次染毒使 半数动物出现效应（或死亡）的蓄积剂量ED50(n)与一次 染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量ED50(1) 的比值，即蓄积系数。 2.蓄积作用的研究方法 1)固定剂量法 2)剂量递增法 u用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用 化学物的蓄积极限： a.半减期的测定 b.计算蓄积极限 L=AT1.44 L最大蓄积量 A每日吸收量 T生物半减期 （2）生物半减期法 3. 蓄积性的评价 （一）概念 短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化 学物1430天所产生的中毒效应。 亚慢性毒性（subchronic toxicity）：是指实验动物 或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源 化学物所引起的中毒效应。 慢性毒性（chronic toxicity）：是指实验动物或人 长期（甚至终生）反复接触毒物引起的毒性效应。 二、短期重复剂量毒性作用、亚慢性和慢性毒性作用 1.毒性效应谱、毒作用特点、靶器官。 2.长期接触受试物毒性作用的可逆性。 3.剂量反应关系、NOAEL、LOAEL，为制订人类接触的 安全限值提供参考依据。 4.确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果 外推到人提供依据。 （二）试验的目的 1.试验动物的选择 1) 种属和品系 2) 性别 3）年龄 4）动物数 5) 动物微生物等级 （三）亚慢性实验设计要点 2.染毒途径 3.剂量选择和分组 高剂量组：明显的毒性，不发生死亡或少量动 物的死亡（少于10%） 中剂量组：轻微毒效应，约相当于LOAEL 低剂量组：应无中毒反应，相当于NOAEL 阴性对照： (1)选择指标的原则 (2)一般性指标 1)外观、行为、中毒症状 2)体重 4.观察指标 (3)实验室检查：血液学、血生化学、尿 (4)尸检：脏器系数、病理 脏器系数：每100g体重的某脏器所占的重量。 (5)其他：根据需要增加 1.实验动物 2.染毒途径与期限 （四）慢性实验设计要点 3.剂量分组: 高剂量组：1/5-1/2 LOAEL（亚慢） 中剂量组：1/50-1/10LOAEL 低剂量组：1/100 LOAEL或：1/1000-1/10LD50