实验室管理与风险评估2.ppt

样品标示与包装 样本的标签应 包括批号、抽取样本的容器编 号、抽样数量和抽样目的等信息。 取样后应恢复原包装要求 密封 标示 样品标示与包装 样本储存的容器： 应不与抽取的样本发生相互作用，也不允许污染样本。 应根据抽取的药品或相关物料的储存要求，在避光、隔绝空 气和防潮的条件下保存样本。 容器需要严封并最好有防盗装置。 液体样本用具有惰性密封垫的螺口盖密封，防止内容物的挥 发。 对光敏感的物质应使用棕色玻璃容器或金属箔或深色纸包裹 于无色玻璃容器。 顶部空间应减少到最小以减低可能的样本降解。片剂或颗粒 等固体药物制剂，可以将药品完全充满容器或者用适当的物 质填充剩余的空间 样品标示与包装 样品标示与包装 样品标示与包装 储存样本的容器标示内容： 样本类型、样本名称、标识 代码、批号、 代码、数量、抽样日期、储存条件、注意 事项和容器编号等适当的详细 信息。 不同检测项 目的样品应分开储存。 取样记录 序列号： 地点/抽样地点： 抽样日期： 抽样人员姓名： 抽样产 品名称、规格、剂型（片剂，胶囊等 ）； 批号： 生产日期： 有效期： 生产企业名称： 抽样单 位数(片剂、胶囊剂等)： 样本物理状态/外观的简要描述： 实验管理样品管理 实验样 品 来样样 品 正常样品 临时样 品 验证样 品 剩余样品 实验管理样品管理 样品接收与储存 风险 ：不能及时安排检验时 ，样品的存放 条件不合适：如需阴凉存放的样品，放在普 通环境，导致样品变质 或被污染。 措施：事先了解样品的性质，并根据性质采 取相应的存放条件，且存放时间 不宜过长 。 案例 电导 率监测时 限 有毒和无毒存在同一存储区 高活性和低活性物质存放在同一区域 试验管理样品管理 样品分发 风险 ：样品分发错误 ：直接导致结果错 误 措施：需认真核对标签 ，确定无误后发放 剩余样品 留样 EHS处理 实验管理留样 新版GMP要求 第二百二十五条 企业按规定保存的、用 于药品质量追溯或调查 的物料、产品样品 为留样。用于产品稳定性考察的样品不属 于留样。 留样应 当至少符合以下要求： （一）应该 按照操作规程对留样进 行管理； （二）留样应 当能够代表被取样批次的物 料或产品 实验管理留样 （三）成品的留样： 1.每批药品均应当有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则 每次包装至少应当保留一件最小市场销售包装的成品； 2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样 如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装； 3.每一批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的 质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）； 4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留 样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应 处理措施； 5.留样观察应当有记录； 6.留样应当按照注册批准的储存条件至少保存至药品有效期后一 年。 7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存 ，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样 。 实验 管理留样 （四）物料的留样： 1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应 当留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品 已有留样，可不比单独留样； 2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要； 3.出稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不 包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品 直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年 。如果物料的有效期较短，则留样时间 可相应缩短； 4.物料的留样应当按照规定的条件储存，必要时还应 当适 当包装密封。 实验 管理留样 样品留样风险 点 代表性 留样量 留样样品包装 保存条件 保存时间 定期观察 实验 管理留样 样品留样代表性 成品留样每次、每条线、随机取留样。 样品留样量 每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注 册批 准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检 查等除外），物料的留样量应当至少满足鉴别的需要 留样量不够，无能完成必要的检测需要 需要考虑OOS样品量 实验 管理留样 留样样品包装 留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同 ，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采 用模拟包装 风险点 留样包装与实物包装不一致 未采用惰性材料 单层包装 不同检验项 目分开 实验 管理留样 样品贮存 留样室验证 温度连续监测 提高或降低留样温度（常温放阴凉放常温） 实验 管理留样 样品的取用和观察 取用应有指令、记录 定期进行观察 实验 管理留样 留样期限 留样应当按照注册批注的贮存条件至少保存至 药品有效期后的一年。除稳定性较差的原辅料外 ，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使 用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触 的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二 年 原辅料 中间产品 成品 实验 管理检验 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检 验应当至少符合以下要求： （一）企业应当确保药品按照注册批准的方法 进行全项检验 ； （ 四）检验应 当有书面操作规程，规定所用方 法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与 经确认或验证的检验方法一致； 实验 管理检验风险 与控 制 实验 管理检验风险 与控制 实验 前确认 实验 器材确认 清洁、灭菌效期 试药 试剂 确认 外观质 量 效期 实验条件 温湿度 清洁 实验 管理检验风险 与控制 实验过 程 依法操作 独立复核 实验 管理检验风险 与控 制 色谱法风险 HPLC GC TLC 着重检查 柱（介质）档案 流动相（pH，缓冲液等等） 检测器（波长） 流速 进样量 清洁和再生 实验 管理检验风险 与控 制 红外光谱中的风险 标准品遗失 聚苯乙烯薄膜 过时的标准图库 低质量光谱 “指纹区”扫描 指纹区峰比对差 扫描速度不对 扫描速度不一致 实验 管理检验风险 与控制 天平 没有记录天平的编号 没有作每天的校正 线性 零点加2个点（使用范围内） 砝码遗失 没有定期的校验 天平室设计不合理 气流影响 桌子的稳定性 实验 管理检验风险 与控制 pH计 缓冲液 缓冲液的配制没有记录 只进行单点校正？ 缺少批号的记录 温度补偿？ 实验 管理检验风险 与控制 实验记录 与数据管理 有效数字的取舍不正确。 原始记录数字抄写错误。 计算错误。 计算时未考虑室温变化对标准溶液浓度的影响。 实验报告 清洁 实验 管理OOS/OOE 新版GMP要求 第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检 验结果超标调查 的操作规程。任何检验结 果超 标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相 应的记录。 实验 管理OOS/OOE 实验过 程偏差 实验结 果偏差 实验 管理OOS/OOE OOS/OOE调查处 理流程 现状 紧急情况处理 偏差可能出现的原因 调查方案 调查过 程 方案的扩大调查 调查报 告 采取的CAPA CAPA风险评 估 影响产品风险评 估 实验 管理OOS/OOE 实验条件 确定所用设备和原料 状态 试剂的使用期限 生产日期和失效日期 标签上的注意事项 失效日期 相对湿度 光照 温度 清洁工作： 实验室/桌子/仪器 实验 管理OOS/OOE 实验调查 错误 来源 操作方法操作不当 使用不正确标准品 简单 的计算错误 错误调查 向管理员报 告OOS结果 管理员和分析员共同讨论 讨论测试 程序是否正确 检查仪 器是否正确 审核包括OOS结果的全部记录 实验 室扩大调查 扩大调查 取样 供应商调查 生产 实验 室扩大调查 复验：用相同的实验样 品或由取自某批次的原始样品中 得到的或者制备的新的实验室样品来重复一个实验 复验：如果实验室调查研究是无结论的不能指定OOS或 非典型性结果的原因，通常进行的行动程序就是复验 “反复检验至合格”是不可以的 复验必须按照既定的SOP进行 由另一名分析员进行 必须预先确定复验的次数 结果可以取代原先的结果 实验 室扩大调查 存在争议 重新取样的依据： 样品不具代表性 样品配制差错 样品被全部消耗 如检验和复验均不合格，重新取样的结果不得作为依据 OOS调查 文件 调查文件 1.分析人员错误 ，一定要有确实的证据和支持材料。 2.调查过 程和结论应 以书面文件保存。 3.书面文件包括每步调查的过程。 4.最终的评价、结论和更正措施应与调查报 告一起放 在中心文件保存。 调查时间 在20个工作日内 持续稳 定性试验 第三节 持续稳定性考察 第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期 内监控已上市药品的质量，以发现药 品与生产相关的稳 定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定 药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要 求。 第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装 药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在 完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮 存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品 稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮 存时间较长 的中 间产品进行考察。 第二百三十二条 持续稳定性考察应当有考察方案， 结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是 屋内定向试验或设施）应当按照第七章和第五章的要求 进行确认和维护。 持续稳 定性试验 第二百三十四条 持续稳 定性考察的时间应 当涵盖药 品的有效期，考察方案应当至少包括以下内容： （一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数； （二）相关的物理、化学、微生物和生物化学检验方法 ，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法； （三）检验方法依据； （四）合格标准； （五）容器密封系统的描述； （六）试验间 隔时间（测试时间 点）； （七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对 应的 中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标 准条件）； （八）检验项 目，如检验项 目少于成品质量标准所包 含的项目，应当说明理由。 持续稳 定性试验 第二百三十五条 考察批次和检验频 次应当能够获得 足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每 种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非 当年没有生产。 第二百三十六条 某些情况下持续稳定性考察中应当 额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的 药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收 的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证 和稳定性 考察。 第二百三十七条 关键人员，尤其是质量授权人，应 当了解持续性稳定考察的结果。当持续稳定性考察不在待 包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应 当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供 药品监督管理部门审查 。 持续稳 定性试验 第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结 果或重要的异常趋势进 行调查。对任何已确认的 不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都 应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要 时应当实施召回，调查结 果以及采取的措施应当 报告当地药品监督管理部门。 第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据 资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报 告并 保存。应当定期审核总结报 告 持续稳 定性风险 与控制 稳定性风险点 实验设备 及温度记录 控制的温度/湿度记录 样品包装 实验项 目：是否与法定标准一致 方法验证没有？ 稳定性指示性方法 与方案的差别 时间点缺少 不适当的时间点 数据评估 持续稳 定性试验 用于持续稳定性考察的设备： 尤其稳定性试验箱要经过确认和维护，确保能持续提供试 验要求的条件，并有连续监 控数据记录和应急措施。 储存条件： 应当采用与药品标示贮存条件相对应的 中华人民共和国 药典规定的长期稳定性试验标 准条件。 持续稳定性试验 稳定性留样的选择： 上市产品：加速、长期 考察批次数和检验频 次：通常情况下，每种规格、每种包装 形式的药品，至少每年应当考察一个批次。应当能够获得足 够多的数据，以供趋势分析。考察时间应该 涵盖所有预期 的有效期，中间取样点的设置主要考虑药品稳定性和剂型 特点 重大变更或生产和包装有重大偏差的药品当列入稳定性考察 重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察。 稳定性试验方法 药物稳定性考察，要采用专属性强、准确、精密 、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物 及其它变化所产生的产物）的检验方法，并对方 法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性 通常与成品质量标准所包含的项目一致，并参考 中国药典同剂型药品重点考察项目。 应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶 段性结论，及时撰写总结报 告并保存，定期审核 总结报 告。 对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进 行 调查，对任何已确认的不符合质量标准的结果或 重大不良趋势及时采取措施，当考虑到可能对已 上市药品造成影响时，应当实施召回。 OOT 通常，OOT稳定性数据是指在给定的典型分 析和取样变 化，随时间 真长变 化情况下，产 生的在质量规格限度内，但是超过预 期的期 望的一个结果或一系列结果（比如稳定性讲 解产物的增加） 如何设置警戒限度：SOP应该指定科学合理的方法 ，用相关的限度来对稳定性实验属性，如含量和讲 解产物等，规定每种OOT警戒的鉴定程序。一旦指 定了方法，OOT应该包含以下潜在的内容： 数据要求 负责设 定限度的人员 用来测定每种OOT警戒的方法 对于新产品，可以得到的稳定性的数据有限，既定 产品的通常有足够的历史数据。确定OOT结果的方 法可以根据OOT警戒类型不同而有所不同。理想地 认为，应该指定每一种OOT测定方法。 OOT 限度的制定方法 根据历史数据（最近的批，不足 批的取全部历史数据，至少三批，最初可 以用三批工艺确认批的稳定性数据） 含量计算公式： 限度单位时间变 化量的平均值 单位时间变 化量的样本标准偏差 说明： 值得选择根据产品的性质、检验项 目、数据的多少、 产品的度时决定（应在2.006.00）； 杂质含量检查的历史数据中有检验结 果在定量限以下时 ，按报告限计算； 杂质检查 中，杂质个数变化作OOT处理； 溶出度用平均溶出量计算OOT限度，如果历史数据均通 过溶出度第一阶段检查，出现的未通过第一阶段而通过 第二阶段检查的结果时，认为属于OOT未果。 OOT OOT限度的重新制定： 当有新的稳定性数据时（指完整的一个实验 周期的 数据），稳定性负责 人应结 合新的数据重新制定 OOT限度； 当发现 有较多的没有找到根本原因的OOT时，稳 定性负责 人可以调整计算公式中的K值重新制定 OOT限度； 当检验 方法发生改变时 ，应该评 估方法变化带来 的影响，如有必要，应该对结 果进行校正或重新 制定OOT限度； OOT限度重新制定后，要报QC经理和QA经理审 核，此后应按新的 限度来确定OOT结果。 检验方法验证 新版GMP要求 （二）符合下列情形之一的，应当对检验 方法进行验证 ： 1采用新的检验 方法； 2检验 方法需要变更的； 3.采用中华人民共和国药典及其他方法标准未收载的 检验 方法； 4.法规规 定的其他需要验证 的检验 方法。 （三）对不需要进行验证 的检验 方法，企业应 当对检验 方法进行确认、，以确保检验 数据准确、可靠； （四）检验应 当有书面操作规程，对顶 所用方法、仪器 和设备 ，检验 操作规程的美容应当与经确认或验证 的 检验 方法一致； 检验方法一致 生物学常用检测 方法 理化分析方法： 含量 杂质 生物学测定方法： 酶反应实验 结合实验 细胞测定实验 动物实验 检验方法验证与确认 确认 使用药典的分析方法不要求验证这 些方法 发准确度和可靠性，主要验证实 在实际应 用条件的适应性。确保你的产品可以使用 文献方法文件。 检验方法验证 应该验证 什么？ 原则上每个检测项 目采用的分析方法，均需 要进行方法验证 。 鉴别 （分光光度、色谱、化学反应等） 杂质 的定量试验 杂质 限度控制试验 药品中的活性成分和药用主要的定量试验 方法验证 的内容应根据检测项 目的要求，结 合所采用分析方法的特点确定。 检验方法验证理化分析方法 专属性 通常，鉴别 、杂质检查 、含量测定方法中 均应考察其专属性。如采用的方法不够专 属，应采用多个方法予以补充。 1、鉴别 反应 确认含杯分析物的供试样 品呈反应，而不 含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相 似或组分中的有关化合物也应呈负反应。 专属性 2、杂质检查 （有关物质、重金属、有机溶剂 等）在杂质 可获得的情况下，可向供试样 品中 加入一定量的杂质 在杂质 或降解产物不能获得的情况下，可通过 与另一种已证明合理但分离或检测 原理不同、 或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定 。 或将供试样 品用强光照射，高温，高湿，酸、 碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应该 考虑 辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质 个数 和量。 必要时可采用二级管阵列检测 和质谱检测 ，进 行色谱峰纯度检查 。 专属性 3、含量测定 在杂质 可获得情况下，对于主成分含量测定可在 供试品种加入杂质 或辅料，考察测定结果是否干 扰，并与未加杂质 和辅料的供试品比较测 定结果 。 在杂质 或降解产物不能获得的情况下，可采用另一 个经验证 了的或药典方法进行比较，对比两种方 法测定的结果。 也可采用破坏性试验 （强光照射，高温，高湿，酸 、碱水解及氧化），得到含有杂质 或降解产物的试 样，用两种方法进行含量测定，比较测 定结果。 必要时进 行色谱峰纯度检查 ，证明含量测定成分 的色谱峰中不包含其他成分。 线性 涉及定量测定的项目，均需要验证线 性。 应在设计 的测定范围内测定线性关系。可 用一贮备 液经密度稀释，或分别精密称样 ，制备一系列被测物质浓 度系列进行测定 ，至少制备5个浓度。以测得的响应信号 作为被测定物浓度的函数作图，观察是否 呈线性，用最小二乘法进行线性回归。 范围 范围是规定值，在试验 研究开始前应确定 验证 的范围和试验 方法。可采用符合要求 的原料配制成不同的浓度，按照相应的测 定方法进行试验 。 范围通常用于分析分析方法的测试结 果相 同的单位（如百分浓度）表达。涉及到测 定的检测项 目均需要对范围进 行验证 。 范围应该 根据剂型或检测项 目的要求确定 。 范围 1含量测定 应为测试浓 度的80%100% 2、制剂含量均匀度 应为测试浓 度的70%130%。根据剂型特点，必 要时范围可适当放宽。 3、溶出度或稀释度 溶出度：范围为 限度的20%；如规定限度范围， 则应为 下限的-20%至上限的+20%. 稀释度：如规定限度范围为 ，从1小时后为20%至 24小时后为90%，则验证 范围为 0110%。 范围 4、杂质 范围应 根据初步实测结 果，拟订 出规定限 度的20%。如果含量测定与杂质检查 同 时测 定，用面积归 一化法，则线 性范围应 为杂质规 定限度的-20%至含量限度（或上 限）的+20%。 ICH要