实验室管理与风险评估1.ppt

实验室管理与风险评 估 1 实验室过程模型 2 实验室管理模型 3 实验室重要性与风险控制 重要性 原材料和药物的定性和定量都是依靠实验室的测试 原材料和药物的质量和产品的发放都是依据测试的结果 和数据 实验室测试数据的质量是直接关系到消费者的身体健康 实验室测试数据的可靠性/可信度是和公司的生产进度名 誉与生存直接相联 4 实验室重要性与风险控制 5 本次课题内容 实验室QMS建设 实验团队 建设与风险控制 实验室设计与风险控制 实验过 程管理与风险控制 取样 样品管理 实验管理 留样管理 持续稳定性实验 OOS/OOE/OOT 6 实验物料管理与风险控制 试液试剂管理 标准品对照品的管理 实验仪 器管理与风险控制 实验仪 器验证 实验仪 器校准 实验室QMS体系建设 新版GMP对于体系建设的要求 第二条 企业应 当建立药品质量管理体系 。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因 素，包括确保药品质量符合预定用途的有 组织 、有计划的全部活动。 7 实验室QMS 实验 室质量管理（QM）通过实验 室质量管理体系（QS）来进行操作 8 构成实验室质量管理体系的质量活动 制定质量方针和目标 质量策划设计 质量控制实施 过程质量保证 质量审核与评价 质量改进 实验室QMS 质量目标 提高检验 准确性，降低误检风险 OOS/OOE 控制能力 9 实验室QMS 质量策划 人员 制度 设施 物料 过程控制 10 第二百一十七条 质量控制实验室 的人员、设施、 设备应 当与产品 性质和生产规模 相适应。 实验团队 新版GMP对实验团队 的要求 第二百一十八条 质量控制负责人应当具有足够的管理实 验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实 验室。 第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应当具 有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检 验操作相关的实践培训且通过考核。 11 实验团队 管理的风险点 12 实验团队组织 构架 13 实验室管理者 实验 室管理者能力高低决定一个实验 室水 平的高低 风险 等级：高风险 14 实验人员 是否有能力完成相应的实验 知识 经验 是否有足够的人员完成相应的实验 一定人员不等于足够人员 人员代替 培训 培训上岗 定期专业培训与专业考核 15 实验室记录管理与控制 及时时性 及时记录 电子数据：是由分析员和仪器产生的原始数据， 这类数据是不可以补记的。 在电子数据基础上获得的，比如从原始数据上得 出的计算结果和结论，这些信息不是原始数据， 可以补记，但应注明所引用的原属数据的出处。 实验室记录管理与控制 时间顺 序一致性 原始数据记录的日期顺序与记录本的页数相吻合 ，这要求与文件记录的及时性是一致的。 完整性 未实施连码设计 未装订成册管理 空页和空白行数的处理 实验室记录管理与控制 发放与归档 改错：若发现了书写错误（包括错别字），应用单 线划掉、改正、写上原因、签名缩写和日期。 未采用不同于印刷体颜色进行填写 记录、标签受控发放 归档 受控管理 批档案 实验室记录管理与控制 电子数据管理 第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他 可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录 的准确性应当经过核对。 使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更 改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他 方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当有他人独立 进行复核。 用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质 副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料 在保存期内便于查阅。 实验室记录管理与控制 文件/记录 是否以 电子文 件形式 ？ 是是 是 必须 遵守 法规 是否是 原始的 文件/记 录？ 是否受 其它法 规的约 束？ 是 无须遵守法规 否否 否 实验 室记录 管理与控制 电子数据管理 计算机系统的验证 审核踪迹 所有涉及到建立，修改，或取消电子记录操作的踪迹， 踪迹信息应由计算机留存，特定人员不允许取消踪迹信息 。 电子签名 建立电子签名前使用者必经核实，使用者密码必须经常 更换，电子签名的过程也必须经过验证 ，这样电 子签名 和手迹签名有等同的法律效果。 实验 管理取样 新版GMP对取样的要求 第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求： （一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓 储区进行取样及调查； （二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规 程应当详细规 定： 1、经授权的取样人； 2、取样方法； 3、所用器具； 4、样品量； 5、分样的方法； 6、存放样品容器的类型和状态； 7、取样后剩余部分及样品的处置和标识； 实验 管理取样 8、 取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采 取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及取样过程中污 染和交叉污染的注意事项； 9、贮存条件； 10、取样器具的清洁方法和贮存要求。 （三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性； （四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其 他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束） ； （五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日 期、取自哪一包装容器、取样人等信息； （六）样品应当按照规定的贮存要求保存。 实验管理取样 取样 抽样就是指根据既定目的，从全部产品中抽取部 分样品所制定的操作过程。 其操作是十分重要的。对整体上的一个有效的结 论，是不可以通过对一个不具有代表性的样品的 检验来获得的。因此，正确取样是质量保证系统 的一个关键部分。 高风险 实验 管理取样 取样程序 取样人 取样区域和工具 取样计划 取样技术 取样标示与包装 样品标示与包装 取样记录 取样风险 点 实验 管理取样 取样程序 由于取样过程中如果操作不规范，一方面会造成取 样不具备代表性，进而影响分析检验结 果的可信度 ，另一方面取样有可能对物料产生污染，对药品质 量构成威胁，因此各国对取样都有相关规定。 欧盟在附件8起始物料和包装材料的取样中队取 样程序制订了详细的操作规范。 WHO在规范要求以及其39次报告里面对取样也有 专门要求。 我国在新版GMP中对取样程序方面有了明确的规定 ，比98版是一个很大的进步。 取样样 品的分类 被抽取的样品可能属于下面的分类 用于最终药品生产的起始物料 生产过程中的中间产品（比如片剂或胶囊用颗 粒） 药品（包括包装前后的半成品） 内外包装材料 清洗剂或消毒剂和其他工艺中需要的试剂 取样人员 取样的人员：QA、QC或者经培训合格的授权 人 培训内容应该 包括： 取样计划 书面取样规程 取样技术和设备 交差污染的风险 不稳定和/或无菌原料的取样注意事项 目视检查 原料、容器和标签的重要性 观察异常和不正常情况的重要性 安全与健康防护 取样区域 取样区域：应尽可能在的专门 区域或场所完 成取样，其暴露级别应 与生产级别 一致。 大容器中、散装产品取样应该 在仓库中被隔离的、封闭空 间进行，以降低容器中残留物质或样本导致的污染风险（ 比如粉尘）以及交叉污染的风险。 有些物料应在特殊的或专用的环境下抽样（比如抽样时应 避免环境中的灰尘或微粒对样本的污染，例如气雾剂阀门 ，激素和青霉素类产品）。 取样器具 铲式取样器 从小容器中抽取固体样本采用铲子或铲式 取样器。 取样器形状：圆形的取样器更好。 取样器大小：相对于被抽取的样本颗粒， 如果铲式取样器太小，由于大颗粒的滚落 而未被抽到并可能导致检测结 果的偏离。 反之，如果铲子太大，会抽取到不必要的过 量样本。 取样器具 操作注意事项： 每次抽样动 作应取 到相当于取样器体积 的样本并转移至样 本容器中。避免在转 移药品样本时3碰撞 铲式取样器，因为 这样 的动作可能会 引起样本的分离。 取样器具 汲液管：液体和外用 制剂的抽样 材质：由聚丙烯或不 锈钢 等惰性材料制成 。 取样器具 加重器具 从大的罐或容器中取 样，可以用带有重物 的容器。容器设计 成 可以在需要的深度打 开，绳索上的标识 用 来确定取样容器是否 达到规定的取样深度 。 取样器具 管式抽样器 当从深容器中取固体样本时， 可以用该抽样器。 当它插入静态粉末中的时候， 取样器将会携带上层药品到底 层。影响的程度取决于抽样器 被插入时的方式：平稳、快速 或扭动。 取样器具 简易袋包装取样器 简易袋包装取样器是袋装产品最普遍使用 的抽样工具。 通常取样器最大外部直径有大约12mm， 但也能达到25mm的直径。 要获得一个具有良好代表性的样本，抽样 器的长度应为 4045cm。 取样器具 取样器具 取样辅 助工具： 对于低粘度的液体样品，需要各种配有洗耳球的洗 液管、被子或烧杯、取样勺、漏斗； 应包括刀、钳子、锯、锤子、扳手、除尘器（真空 吸尘器更好）、密封包装用材料（如密封胶带） ；还包括不干胶标签用来标识包装或者容器中已 被取出的内容物。 取样器具 取样工具注意事项： 所有的取样工具和器具应采用惰性材料制成，应避免使用玻璃 制品。 取样工具保持专用。 取样工具应保持严格的洁净 度，在使用后或再次使用前应该 用水或适当的溶剂进 行彻底清洗并干燥。 无菌取样工具应进 行灭菌或者除去热源物质。 所有取样工具和设备 的清洗步骤应 有程序文书并记录 清洗过 程。应证 明抽样工具清洗程序的适用性。 实验室设计 第四节 质量控制区 第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生 物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分 开。 第六十四条 实验室的设计应 当确保其适用于预定的用途 ，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于 样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保 存。 第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度 高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰 。 第六十六条 处理生物样品或放射类样品等特殊物品的实 验室应当符合国家的有关要求。 40 实验室设计风险 41 实验室区域布局 有足够的场所，以满足各项实验 的需求。 送检样品的接受与贮存区； 试剂、标准品的接受与贮存区或试剂仓库 ； 清洁洗涤区； 特殊作业区：如通风橱等； 留样观察室； 分析实验室（仪器分析、化学分析、生物分析）； 无菌实验室（包括阳性对照室）、微生物限度实验室； 数据处理、资料储存区；办公室；人员用室，例如更衣 室和休息室。 42 实验室特殊功能间 实验 功能间要求如下: 仪器室应有能避免干扰仪 器正常功能的设施，例如天平室是否有防 震措施？ 实验 室的库存区的安全要求是否与所储存物料的性质，如易燃易爆 、腐蚀等是否有相应的通风设 施？ 安装化学分析用的毒气柜，毒气柜的通风需良好，其风速在敞开时不 得少于0.4m/s； 实验 室应能提供良好的工作环境。除无菌室和微生物限度检查 室外 ，可以设置舒适性空调系统，制定并执行书面的清洁、保养、维修 规程，以保持实验 室的清洁、整齐； 是否设计实验 室“三废”的防护和处理装置？ 43 实验室文件的建设 新版GMP对实验对实验 室文件的要求 第二百二十一条 质量 控制实验室的文件应当符合第八章的 原则，并符合下列要求： （一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件： 1. 质量标准； 2. 取样操作规程和记录; 3. 检验操作规程和记录(包括检验记录 和实验室工作记事 薄); 4.检验报 告或证书; 5.必要的环境监测操作规程记录和报告; 6.必要的检验方法验证报 告和记录; 7. 仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 44 实验室文件的建设 （二）每批药品的检验记录应 当包括中间产物、待包装产 品和成品的质量检验记录 ，可追溯该批药品所以相关的 质量检验情况； （三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数 据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）； （四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原 始资料或记录，以方便查阅。 45 实验室文件建设的风险点 46 实验室设计 第四节 质量控制区 第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生 物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分 开。 第六十四条 实验室的设计应 当确保其适用于预定的用途 ，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于 样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保 存。 第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度 高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰 。 第六十六条 处理生物样品或放射类样品等特殊物品的实 验室应当符合国家的有关要求。 47 实验室设计风险 48 实验室区域布局 有足够的场所，以满足各项实验 的需求。 送检样品的接受与贮存区； 试剂、标准品的接受与贮存区或试剂仓库 ； 清洁洗涤区； 特殊作业区：如通风橱等； 留样观察室； 分析实验室（仪器分析、化学分析、生物分析）； 无菌实验室（包括阳性对照室）、微生物限度实验室； 数据处理、资料储存区；办公室；人员用室，例如更衣 室和休息室。 49 实验室特殊功能间 实验 功能间要求如下: 仪器室应有能避免干扰仪 器正常功能的设施，例如天平室是否有防 震措施？ 实验 室的库存区的安全要求是否与所储存物料的性质，如易燃易爆 、腐蚀等是否有相应的通风设 施？ 安装化学分析用的毒气柜，毒气柜的通风需良好，其风速在敞开时不 得少于0.4m/s； 实验 室应能提供良好的工作环境。除无菌室和微生物限度检查 室外 ，可以设置舒适性空调系统，制定并执行书面的清洁、保养、维修 规程，以保持实验 室的清洁、整齐； 是否设计实验 室“三废”的防护和处理装置？ 50 实验室文件的建设 新版GMP对实验对实验 室文件的要求 第二百二十一条 质量 控制实验室的文件应当符合第八章的 原则，并符合下列要求： （一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件： 1. 质量标准； 2. 取样操作规程和记录; 3. 检验操作规程和记录(包括检验记录 和实验室工作记事 薄); 4.检验报 告或证书; 5.必要的环境监测操作规程记录和报告; 6.必要的检验方法验证报 告和记录; 7. 仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 51 实验室文件的建设 （二）每批药品的检验记录应 当包括中间产物、待包装产 品和成品的质量检验记录 ，可追溯该批药品所以相关的 质量检验情况； （三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数 据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）； （四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原 始资料或记录，以方便查阅。 52 实验室文件建设的风险点 53 实验室文件构架 54 实验室文件构架 55 实验室记录 新版GMP对批检验记录 要求 （六）检验记录应 当至少包括以下内容： 1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生 产商（如不同）的名称或来源； 2.依据的质量标准和检验操作规程； 3. 检验所用的仪器或设备的型号和编号； 4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号； 5.检验所用动物的相关信息； 6.检验过 程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿 度； 7. 检验结 果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报 告编 号； 56 实验室记录 8.检验日期 9.检验人员的签名和日期； 10. 检验、计算复核人员的签名和日期。 （七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间 控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法 进行，检验应 当有记录； 57 实验室记录 实验实验 室记录设计记录设计 实验 前的确认 物料 仪器 环境（有特殊要求） 实验过 程 实验结 束后的清洁 58 实验室记录管理与控制 59 实验室记录管理与控制 原始性 记录 是汇总 表 誊抄记录 私人笔记本不受控制 实验室记录管理与控制 永久性 必须用黑色或蓝色墨水圆珠笔 不允许用铅笔和涂改液 对仪器热敏纸记录 原始数据的要求 真实实性 假记录 杜撰记录 二人复核记录 取样计划 理想状态下： 应检查每个样本个体保证其完整性，同时检查 容器是否遭到损坏。 应检测 内容物的均匀性并进行适当的鉴别确证 试验。 应从未经混合的样本中，在选定的样本层，从不 同的点取样进行均匀性检查。 但当理想状态不可能实现或者根据抽样目的进行修 订时，应该随机从总体中选取几个样本。 取样计划WHO指导原则 取样计划WHO指导原则 n计划 适用范围：抽检的物料被认为是均匀的，并且来源可靠 取样部位：可以从容器的任意部位取样（通常是最上面的一层） 取样件数：n=1+N（N是从货物中抽样的样本单位数，n是计算值的修 约值。从容器中抽样时，容器的数量有一个最小值，比如：如果N小于 等于4，应从每一个容器中抽样。） 样本制备：样本分别置于不同的容器中。按照相关质量标准，由质控实 验室对物料的外观进行检查，并对每个原始样本进行定性鉴别。如果 各个鉴别检测结 果相同，可将原始样本合并为最终的混合样本，从混合 样本取样制备分析用样本，剩余的作为留样保存。 注意：生产企业的控制实验室，对药品的起始物料进行分析以便决定是否 接受该物料时。不推荐使用n计划。 取样计划WHO指导原则 p计划 适用范围：物料均匀，来源可靠，而且抽样的主要目的是 对样本进行鉴定时的抽样。 取样件数：p=0.4N（N是样本单位的数量。P值就是将 计算值修约到下一个最高的整数）。 样品制备：从N个样本单位中分别取样并且分别置于不 同的容器中。将原始的样本递交到质量控制实验室。目 视检查 其同一性（可以采用简便的方法）。如果检查结 果表明各原始样本具有同一性，将原始样本进行适当的 合并后，形成P个最终样本。 取样计划WHO指导原则 r计划 适用范围：适用于当物料的均匀性受到怀疑，或者样本来源不知 名的企业或公司时的抽样。 取样件数：r=1.5N(N是样本单位的数量，r值就是将计算值修约 到下一个最高的整数。) 样品制备：从N个样本单位中分别取样并且分别置于不同的容器 中。将这些原始的样本递交到质量控制实验室并进行鉴定。如果 鉴别结果表明各原始样本具有同一性，随机抽取r个样本并分别检 测。如果结果表明各种样本相同，那么将r个样本合并作为留样。 取样计划之一般原则 起始原料：中华人民共和国专业标 准 ZBC1000110007-89(参照)被YY/T0188.1- 95(药品检验 操作规程) 设总 件数为X 当X3时，每件取样； X300时，按x+1随机取样； X300时，按x/2+1随机取样； 取样计划化学试剂 化学试剂抽样（GB619-88）（注：超过1000时，按1%采样） 取样计划中药材取样 中药材取样原则 药材总包装件数不足5件的，逐件取； 5-99件，随机取5件； 100-1000件，按5%比例取样； 超过1000件，超过部分按1%比例取样； 贵重药材，不论包装多少均逐件取样； 取样计 划中药材取样 中药材取样原则： 对破碎的、粉末的或者大小在1CM以下的 药材，可用采样器（探子）抽取样品； 每一包件至少在23个不同部位各取1份样 品； 包件大的应从 10CM以下的深处在不同部 位分别取样 取样计 划中药材取样 每一包件的取样量： 一般药材抽取100500g 粉末状药材取样2050g 贵重药材取样510g 对包件较大或个体较大的药材，可根据实 际情况抽取有代表性的样品 取样计 划中药材取样 将抽取的样品混匀，即为样 品总量。 若抽取样品超过检验 用量，可以按四分法 再取样，即将所有的样品摊成正方形，依 对角线划“x”，使其四等份，取用对角两份 ；反复操作，直到最后样品够检验 及留样 用。 一般最终取样量不少于检验 所需的4倍量 取样计划包装材料取样 由于包装材料的不均一性，对其的取样， 要考虑如下因素：批量、质量要求、原料 的性质（如内包装材料和/或印刷包装材料 ）、生产方法、以及根据审核对生产商的 质量保证系统的了解。 目的：确保接收的样本不符合规定的概率 最小。 取样方法：GBT2828.1-2003/ISO2859-1： 1999 取样计划中间产品取样 非无菌样品取样 参照一般取样原则 开始和结束 无菌样品取样 无菌检验项 目应每个容器进行取样 取样技术-起始物料 对一个整批的原料或辅料的鉴别 ，只能通 过对 每一个容器进行取样，并对每个样品 分别进 行鉴别试验 才能保证。 在已经对 所以容器的标签进 行过系统验证 ，保证所有标签 正确的情况下，可以对部 分的容器进行取样（欧盟内要求） 取样技术-起始物料 此验证 至少要包括如下方面： 生产商和供应商的性质和状况，以及他们 对制药工业方面的GMP要求的理解； 原辅料生产商的质量保证系统； 原辅料的生产条件； 原辅料和用于生产的产品性质 取样技术-起始物料 经过验证 的规程可以允许对 如下原辅料免 除对每一个容器进行鉴别试验 ： 从单一产品生产的生产产 商或工厂里采购 的产品； 原辅料是直接从生产商采购或保持生产商