说明书年产16亿粒长效盐酸苯海拉明胶囊.doc

华厦学院课程设计说明书（参考资料）年产16亿粒长效盐酸苯海拉明胶囊车间工艺设计摘 要班级：药物制剂（2）班 当前，口服药物制剂仍是主要给药剂型之一。深入研究口服新剂型对提高药物疗效、减少不良反应，不仅是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药科研和制药工业的经济效益上均具有重要意义。缓释制剂可按需要在预定期间内人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血液浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而避免普通制剂频繁给药所出现的蜂谷现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。因减少了用药次数，大大方便了，特别是长期用药的病人。 本盐酸苯海拉明车间工艺设计是根据在某药业有限责任公司进行实习期间，通过充分实践、观察与收集大量资料和数据，按照医药设计技术规定、药品生产质量管理规范等多种规范和标准，在老师的指导下进行的，同时也通过Internet搜索与查询相关资料。本设计任务为年产16亿粒盐酸苯海拉明的车间工艺设计，根据年生产总量计算每天每小时的工作量，以此为基础结合工艺流程进行设备选型。根据设备尺寸和台数设计厂房的平面布置，并布置净化系统。本设计说明书综述了盐酸苯海拉明的药理作用，胶囊剂的生产工艺设计和车间设计，并较为详细的介绍了胶囊剂车间的组成、布置、生产设备、工艺管道、净化系统及生产管理等。本设计为初步工艺设计。最后设计结果为：车间总面积为4000m2,共选用粉碎机1台，筛分机1台，湿法混合制粒机2台，整粒机1台，干燥机1台，填充机4台，抛光机2台，印字机3台，铝塑包装机4台等。绘制了相关图纸 ，撰写了约1.5万字初步设计说明书，并翻译了约3500字的专业文献。关键词：盐酸苯海拉明；胶囊剂；缓释、控释制剂；车间工艺设计 Abstract At present, the oral drug formulations is still one of the main administration formulations. In-depth study of new formulations of oral drugs to improve the efficacy and reduce adverse reactions, not only in clinical medicine research is urgently needed, but in Chinese medicine research and the pharmaceutical industry on the economic benefits are of great significance. Sustained-release formulations may need to provide the human body within the scheduled period for the blood concentration, and reduce the frequency of use will be a good therapeutic effect. Its will is an important feature of the human body to maintain the blood concentration of such longer period of time, not as fast as the general agent to decline, thus could be avoided by the General Administration agents frequent the Bee Valley and to the safety of drugs , Effectiveness and adaptability has improved. Due to a decrease of the number of medication, greatly facilitated, in particular the long-term treatment of patients. The workshop diphenhydramine hydrochloride process design is based on good medicine in Yichang were limited liability companies graduate internship period, through the full practice, observation and collected a great deal of information and data in accordance with the technical requirements designed medicine, GMP Management practices and other norms and standards, in full under the guidance of teachers, but also through the Internet and search for relevant information. The design mandate for an annual output of 1.6 billion diphenhydramine hydrochloride the workshop process design, according to the calculation of total production per day per hour of work, as the basis for integration process for selection of equipment. According to equipment size and number of Taiwans plant layout design, layout and purification system. Summary of the design specification of the diphenhydramine hydrochloride the pharmacological effects, the capsule of the production process design and plant design and a more detailed i form, layout, production equipment, pipeline technology, production management and purification system And so on. The design process for the preliminary design for the design and construction investment to provide the basis for planning. The results for the final design: Workshop total area of 4000 m2, has chosen a grinder Taiwan, a Taiwan-screening, wet mixed granulators 2 Taiwan, a Taiwan Whole machine, dryer 1 Taiwan, four filling machines, 2-polishing machine, printing machine Three, four aluminum-plastic packaging machine, and so on. Drawing the seven plans, writing about 15,000 words preliminary design of brochures, and translated the word about the professional literature 3500.Key words: diphenhydramine hydrochloride; capsules, sustained-release, controlled-release formulations; Process Design Workshop ntroduction of a workshop of the capsule1 概述1.1 缓释、控释制剂介绍1缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计算。控释制剂系指药物能在规定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。1.1.1 缓释、控释制剂与普通制剂的比较 普通制剂常需一日口服或注射给药几次，不仅使用不便，而且血药浓度起伏很大，出现“峰谷”现象，血药浓度高峰时，可能产生副作用，甚至中毒；低时（谷）可在治疗浓度以下，以致不能显现疗效。缓释、控释制剂则可较缓慢、持久地传递药物，减少用药频率，避免或减少血药浓度峰谷现象，提高患者的顺应性并提高药物药效和安全性。近40年来，缓释、控释制剂因其具有给药次数少，血药浓度峰谷波动小、胃肠道刺激反应轻、疗效持久安全等优点，越来越引起人们的重视。目前缓释、控释制剂发展迅速，上市品种繁多，专利技术不断涌现。1.1.2 缓释、控释制剂的特点 ）减少服药次数，使用方便。对生物半衰期短或需要频繁给药的药物，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性；特别适用于需长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。 ）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂后，可避免频繁用药所引起中毒危险，如茶碱，其普通制剂要求每3小时给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12小时服一次，能够保证药物的安全性和有效性。）可减少用药的总剂量，以最小剂量达到最大药效。 ）某些有首过效应的药物，制备成缓释、控释制剂可能使生物利用度降低或升高，如心得安。 缓释、控释制剂也有不利的一面：在临床应用中对剂量调节的灵活性降低；缓释制剂往往基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。1.1.3 口服缓释、控释制剂类型2 1）骨架型缓释、控释制剂。包括亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。 2）膜控型缓释、控释制剂。包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释小丸等。 3）渗透泵控释制剂。 4）多层缓释、控释片，如二层片与三层片。 5）注射控释制剂。 6）植入型缓释、控释制剂。 7）经皮给药系统。 8）脉冲式释药系统或自调式释药系统。1.2 胶囊剂介绍3 胶囊剂（capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂，构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料是明胶、甘油、水以及其它的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。1.2.1胶囊剂具有如下一些特点： 1）能掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性：因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味或不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用。 2）药物的生物利用度较高：胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度高于丸剂、片剂等剂型。 3）可弥补其他固体剂型的不足：含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成胶囊剂。 4）可延缓药物的释放和定位释药：可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，达到缓释延效作用。1.2.2 胶囊剂的分类： 1）硬胶囊剂（hard capsules）是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。 2）软胶囊剂（soft capsules）是将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当辅料中，再用压制法（或滴制法）使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。当然，亦可根据用途的特殊性，进一步将其分出第三类： 3）肠溶胶囊剂（enteric capsules）肠溶胶囊剂实际上就是硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成分，达到一种肠溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。1.2.3胶囊剂的规格和质量 一）质量检查 胶囊剂的质量应符合中国药典制剂通则项下对胶囊剂的要求： 1）外观：胶囊外观应整洁，不得有粘结、变形或破裂等现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。 2）水分：硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超过9.0。3）装量差异：取供试品20粒，分别精密称定重量，倾出内容物（不得损失囊壳），硬胶囊剂囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净（软胶囊剂囊壳用乙醚等溶剂洗净，置通风干燥处使溶剂挥散尽），再分别精密称定囊壳重量，求出每粒胶囊内容物的装量与20粒的平均装量。每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍（平均装量为0.3g以下，装量差异限度为10.0；0.3g或0.3g以上，装量差异限度为7.5）。 4）崩解度与溶出度：胶囊剂作为一种固体制剂，通常应作崩解度、溶出度或释放度检查，除另有规定外，应符合规定。凡规定检查溶出度或释放度的胶囊不再检查崩解度。 二）包装与贮存由胶囊剂的囊材性质所决定，包装材料与储存环境如湿度、温度和贮藏时间对胶囊剂的质量都有明显的影响。有实验表明，氯霉素胶囊在相对湿度49的环境中，放置32周，溶出度变化不明显，而在相对湿度80的环境中，放置4周，溶出度则变得很差。一般来说，高温、高湿（相对湿度60）对胶囊剂可产生不良的影响，不仅会使胶囊吸湿、软化、变粘、膨胀、内溶物结团，而且会造成微生物滋生。因此，必须选择适当的包装容器与贮藏条件，一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在小于25、相对湿度不超过45的干燥阴凉处，密闭贮藏。1.3 长效盐酸苯海拉明颗粒简介4 英文名： DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE CAPSULES 拼音名： YANSUAN BENHAILAMING JIAONANG 药品类别：抗组胺药 性状：本品为胶囊剂 药理毒理：盐酸苯海拉明为乙醇胺的衍生物，抗组胺效应不及异丙嗪，作用持续时间也较短，镇静作用两药一致，有局麻、镇吐和抗M胆碱样作用。 （1）抗组胺作用，可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏反应； （2）对中枢神经活动的抑制引起镇静催眠作用； （3）加强镇咳药的作用； （4）也有抗眩晕、抗震颤麻痹作用。 药代动力学：口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率为98%，1 4小时血药浓度达峰值，T1/2为4 7小时，本药可透过血脑屏障进入中枢。口服后15 60分钟起效，一次给药后可维持3 6小时。 适应症：主要用于皮肤粘膜的过敏，如荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎，皮肤瘙痒症、药疹，对虫咬症和接触性皮炎也有效；有较强的镇吐作用；帕金森氏病和锥体外系症状；镇静，催眠；适用于治疗感冒或过敏所致咳嗽。 用法用量：成人常用量 饭后服药口服，一次25 50mg, 一日2 3次。 用于防治晕动病时，宜在旅行前1 2小时，最少30分钟前服用。 不良反应： （1）常见的有：中枢神经抑制作用、共济失调、恶心、呕吐、食欲不振等。 （2）少见的有：气急、胸闷、咳嗽、肌张力障碍等。（3）偶可引起皮疹、粒细胞减少，贫血及心率紊乱。 禁忌症：重症肌无力、闭角型青光眼、前列腺肥大者禁用。对本品及赋形剂过敏者禁用。新生儿、早产儿禁用。 注意事项： （1）幽门十二指肠梗阻、消化性溃疡所致幽门狭窄、膀胱颈狭窄、甲状腺功能亢进、心血管病、高血压以及下呼吸道感染（包括哮喘）者不宜用本品。 （2）对其他乙醇胺类高度过敏者，对本品也可能过敏。 （3）应用本药后避免驾驶车辆、高空作业或操作机器。 （4）肾功能衰竭时，给药的间隔时间应延长。 （5）本品的镇吐作用可给某些疾病的诊断造成困难。 孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠期服用本品，有使婴儿腭裂、腹股沟疝和泌尿生殖器官畸形发生率增多的可能，孕妇应慎用； （2）本品有少量可从乳汁排出，哺乳期妇女不宜使用。 老年患者用药：可发生反应迟钝、头晕等。 药物相互作用： （1）本品可短暂影响巴比妥类药和磺胺醋酰钠等的吸收。 （2）和对氨基水杨酸钠同用可降低后者血药浓度。（3）可增强中枢神经抑制药的作用。 药物过量：过量可能引起精神错乱、抽搐、震颤、呼吸困难、低血压。婴儿与儿童用药过量可致激动、幻觉、抽搐，甚至死亡。抽搐时可静注地西泮控制。低血压者可使用血管收缩药对症治疗，其他包括给氧和静脉输液及支持治疗。 贮藏：密封保存。 包装：铝塑包装 有效期：2年1.4 处方设计5 处方： 盐酸苯海拉明 20g 硬脂酸铝 20g 虫胶醇溶液（50%） 20g 氢化蓖麻油 20g 白蜡的CCl4溶液 5g 制法：盐酸苯海拉明50g，硬脂酸铝20g，混匀，加虫胶醇溶液（50%）20g作粘合剂，充分研和通过10目筛，烘干，粉碎成100目细粉，取此粉50g与氢化蓖麻油20g混匀，加含5g白蜡的CCl4溶液研匀，再通过20目筛，第二次制粒烘干后，得缓释颗粒，装于与胶囊中即得辅料分析6序号 名称 用途备注 1盐酸苯海拉明主药作为药物 主要 成分的盐酸苯海拉明为乙醇胺的衍生物，抗组胺效应不及异丙嗪，作用持续时间也较短，镇静作用两药一致，有局麻、镇吐和抗M胆碱样作用2硬脂酸铝缓释材料本品与矿物油一起加热至60左右即形成凝胶，这种凝胶具有缓释作用，用作油质注射剂的和其他缓释制剂的缓释材料3虫胶醇粘合剂长期存放后，虫胶在乙醇中的溶解度降低，加热后流动性降低，颜色变深，虫胶在酸性条件下不溶，但在较高的pH 下溶解；本品在药剂中做缓释材料和微囊材料4氢化蓖麻油缓释骨架本品在药剂中起缓释作用，故用作缓释剂，做缓释骨架5四氯化碳 有机溶剂 在药剂中用作有机溶剂，溶解脂肪类、纤维素类和橡胶类物质，用于芳香油的提取，在生化制剂中用于脱胶等 6白蜡润滑剂也叫虫蜡、虫白蜡，本品为白色或类白色，做润滑剂，抛光剂等任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在胶囊剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要加入抛光剂、润滑剂（或助流剂）、缓释剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，胶囊剂中药物及添入的附加剂均能影响胶囊剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备胶囊剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对胶囊剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。胶囊剂选择辅料一般基于如下原则： (1)加入辅料应增加药物及空胶囊的物理及化学稳定性。如不使药物等受热、见光、 引湿而起变化，并保持稳定的PH范围。 (2)辅料与药物混合后所得混合物应有适当的流动性，能顺利装入胶囊，同时具有一定的分散性，遇水不会粘结成团而影响药物的溶出。 (3)加入辅料有利于制备在胃中不溶的肠溶胶囊及其它特殊胶囊如长效口服胶囊，以控制释药时间及速率促使药物分散度最大，使疏水性难溶性药物加快溶出。 (4)辅料对药物安全性的影响选用辅料时，固然考虑辅料应符合制备工艺和剂型的要求， 对制剂疗效稳定性均产生良好的影响，但也不可忽视辅料对制剂安全性的作用 ，不仅要求辅料的加入不增添制剂的毒副反应，更希望达到改善制剂质量的目的， 因此选用时要谨慎。2 工艺流程硬胶囊剂的制备方式有直接型、粉末型和颗粒型三种。长效盐酸苯海拉明胶囊采用颗粒型制备。2.1 操作制度与设计规模操作制度：年工作日300天，3班/日设计规模：固体硬胶囊制剂 16亿粒/年2.2 工艺流程简述盐酸苯海拉明胶囊的制备工艺：合格的原辅料经物净、货淋进入原辅料存放间。盐酸苯海拉明经高效粉碎机（1104）粉碎并用振筛机（1106）分级，将粗粉继续粉碎，获得精粉存放在称量间。待盐酸苯海拉明完全粉碎成为精粉后粉碎硬脂酸铝直至成为精粉。粉碎后将盐酸苯海拉明、硬脂酸铝按处方称量主辅料。然后将盐酸苯海拉明、硬脂酸铝按处方比例量送至混合制粒机（1107）进行混合制粒，待颗粒达到要求后经干燥机（1201）干燥，此时第一次制粒完成。干燥后的颗粒送至高效粉碎机（1104）粉碎成100目细粉，按处方称量细粉然后送至混合制粒机（1107）先与氢化蓖麻油充分混合，再用含白蜡的四氯化碳混合制成湿润软材，然后由侧置的高速粉碎桨切割成均匀的湿颗粒，过20目筛，将合格的颗粒用干燥机（1201）进行第二次制粒干燥。干燥后的颗粒送中间站检验，合格颗粒去填充机（1203）填充、经抛光机（1204）抛光后，送至铝塑包装生产线完成铝塑包装、贴标、封口、装盒、装箱。成品入库待检。盐酸苯海拉明胶囊的工艺流程为：原料留验粉碎过筛称量配料混合第一次制粒粉碎过筛称量配料混合第二次制粒整粒填充抛光铝塑包装外包装成品检验微生物检验2.3工艺过程制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下：2.3.1 粉碎7粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition 或rubbing）和剪切力（cutting 或 shear）。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，粉碎可减小粒径，增加比表面积。这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义：有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。有助于提高制剂质量。有利于药材中有效成分的提取。粉碎的方式有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎、低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之分。本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。2.3.2筛分（分级）分级是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。粉碎后所得制品一定是不同大小粒子的集合体，筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。在混合、制粒、压片等单元操作中筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有明显的影响。筛分用的药筛按制作方法分为冲眼筛（模压筛）、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择自带的振荡筛。2.3.3 混合混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程以细微粉体为主要对象，因此具有粒度小、密度小、附着性、凝聚性、飞散性强等特点。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合的机理有三种：对流混合 在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。剪切混合 由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。扩散混合 相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。混合的影响因素有：a) 物料的粉体性质的影响。b) 设备类型的影响。c) 操作条件的影响。2.3.4 制粒制粒（granulation）是把原辅料混合后的粉末进行处理，制成具有一定形状与大小粒状物的操作。制粒的目的：改善流动性；防止各成分的离析；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度；便于服用，携带方便，提高商品价值等。而胶囊剂的制粒过程以流动性好、防止粘着和飞扬、提高混合均匀性、改善外观为目的。制粒方法的分类：即湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒。其中以湿法制粒应用最广泛。湿法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。该方法靠粘合剂的作用使粉末粒子间产生结合力，具有外形美观、流动性好、耐磨性强、压缩成型性好等优点。其中流化床制粒是广为使用的一种湿法制粒方法。2.3.5 干燥固体干燥是利用热能使湿物料中的湿分(水分或溶剂)气化，并利用气流或真空带走气化了的湿分，从而获得干燥固体产品的过程。物料中的湿分多数为水,带走湿分的气流一般为空气。在制剂生产中需要干燥的物料多数为湿法制粒物和中药浸膏。1）干燥目的干燥的目的：使物料便于加工、运输、储藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性，并且干燥技术应根据情况适当控制水分含量。 2）干燥要求干燥的温度视物料的性质而定，一般以50-60为宜。对湿热稳定的原辅料，干燥温度可适当的增加到80-100。颗粒的干燥的程度根据药物的稳定性质不同有不同的要求，一般为3左右。 3）干燥速度 干燥速度是在单位时间、单位干燥面积上被干物料中所能汽化的水分量，kg/(m2s)。根据定义：U=dW/Adt=-Gdx/Adt式中，U干燥速度；dW在dt干燥时间内水分的蒸发量；A被干物料的干燥面积；G湿物料中所含绝干物料的质量；dx物料的干基含水量的变化。负号表示物料中的含水量水干燥时间减少。 4）干燥方法干燥的方法有很多种。按操作方式分为：间歇式、连续式；按操作压力分为常压式、真空式；按加热方式分为热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。2.3.6 整粒制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响填充，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于填充的药物颗粒。整粒要求颗粒过20目钢丝筛。2.3.7 填充胶囊的填充是指将药物粉末或颗粒充填到胶囊壳中的过程。目前，硬胶囊剂的生产已普遍采用自动填充机填充药物。填充机的样式、型号很多：a.由螺旋进料器压进药物；b.用柱塞上下往复将药物压进；c.药物自由进入；d.在填充管内先由捣棒将药物压成一定量后再填入胶囊中。a、b型适用于具有较好流动性的药物，c型适用于自由流动性的药物，d型适用于聚集性较强的药物。阿苯达唑胶囊的填充适用于第三种，其填充的工艺流程示意图如下： 图2-1胶囊填充工艺流程示意图使用非锁口型空胶囊时药物填充进胶囊后，为了防止漏泄，封口是一道重要工序。封口常用的材料是与制备空胶囊时相同浓度的明胶液，保持胶液50，将封腰轮部位浸在胶液内，旋转时带上定量胶液，在囊帽与囊体套合处封上一条胶液，烘干，即得。2.3.8抛光胶囊填充后，囊外往往附有药粉，应清洁与磨光。2.3.9包装药品是特殊的商品，为保证药品能够安全有效的到达患者的手中，就要对药品进行包装。包装的作用有：保护功能、使用功能、销售功能和储运功能等。盐酸苯海拉明胶囊的包装分为铝塑包装和大包装。1.铝塑泡罩包装：泡罩包装是将一定数量的药物单独封合包装。底面是可以加热成型的PVC塑料硬片，形成单独的凹穴。上面是盖上一层表面涂敷有热熔粘合剂的铝箔，并与PVC塑料封合构成的包装。药品的铝塑泡罩包装具有如下特点：在平面内进行包装，占地面积小，用较少的人力即能实现快速包装，便于环境净化、减少污染、简化包装工艺、减少能源消耗；泡罩包装板块使得药物互相隔离，即使在运输过程中，药品之间也不会发生碰撞；包装板块尺寸小，方便携带和服用；减少患者用药时的细菌污染；在板块表面可以印刷与产品有关的文字，供服用辨别。2大包装。为方便药品的运输、储存，就要求对药品进行批量包装。在盐酸苯海拉明胶囊的生产中，盐酸苯海拉明胶囊经过铝塑包装后，进行纸盒包装，包括小纸盒包装和大纸盒包装。包装的规格为：每板12个胶囊，10盒为一小件，10件为一箱。3 物料衡算与热量衡算胶囊的生产中，要求每粒胶囊的主药含量均匀一致，达到这种要求的限制条件不仅在于胶囊原辅料混合、填充的均匀度，还在于胶囊生产时的第一过程，即胶囊原辅料配料的准确性,这就要求对原辅料做准确的物料衡算。在生产的最后过程，还需要对胶囊进行包装，就需要对包装材料进行物料衡算。所以，盐酸苯海拉明胶囊的物料衡算包括原辅料物料衡算和包装材料的物料衡算。3.1 处方确定胶囊剂的辅料有填充剂、润滑剂、缓释剂等。辅料的选择原则是：a.对主药的性质无影响；b.并不影响药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄；c.价格廉价易得。缓释剂用于控制药物释放速度，减少或避免血药浓度的“峰谷”波动，使药物较平稳地持续发挥疗效。硬脂酸铝与矿物油一起加热至60左右即形成凝胶，这种凝胶具有缓释作用，用作缓释制剂的缓释材料。氢化蓖麻油在药剂中起缓释作用，故用作缓释剂，用于固体制剂，做缓释骨架。润滑剂用于增加胶囊填充颗粒的流动性使颗粒填充均匀。润滑剂的选择原则为：a.不与药物和空胶囊发生物理或化学变化；b.与药物混合后，所得物料应有适当的流动性、能顺利的装入空胶囊，同时要有一定的分散性，遇水后不会粘结成团而影响药物的溶出。硬脂酸镁为白色或类白色，细腻轻松、有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离，用少量就可显示良好的润滑作用。因此，我们选择硬白蜡作为盐酸苯海拉明胶囊的润滑剂。 盐酸苯海拉明胶囊的缓释剂为硬脂酸铝，润滑剂为白蜡，虫胶醇为粘合剂，氢化蓖麻油为缓释材料，我们确定盐酸苯海拉明胶囊处方为： 盐酸苯海拉明 50g 硬脂酸铝 20g 虫胶醇溶液（50%） 20g 氢化蓖麻油 30g 白蜡的CCl4溶液 （50%） 9g 650粒3.2囊型确定盐酸苯海拉明胶囊是硬胶囊剂，是将一定量的药物加辅料制成均匀的颗粒，充填于硬空胶囊壳中。空胶囊的规格由大到小分为000、00、0、1、2、3、4、5号共8种。一般常用的是05号。由于药物的填充多用容积控制，而药物的密度、晶态、颗粒大小等不同，所占的容积也不同，故应按药物剂量所占容积来选用适宜大小的空胶囊。在进行本次设计时没有条件进行试装，而且市面上尚未出售的盐酸苯海拉明的胶囊剂，因此我们取出现有的胶囊颗粒实验品，测量其堆密度约为0.6g/ml左右。故我们决定选择1号胶囊。表3-1 空胶囊的容量 空胶囊的容量（单位：ml）囊型（号）01234容量（ml）0.750.550.400.300.251号胶囊的规格与质量要求如下： a.外观：色泽鲜艳、色度均匀。囊壳光洁，无黑点、异物、纹痕；应完整不破、无沙眼、气泡、软瘪变形；切口平整光滑，无毛缺 。 b.长度和厚度：如下表表3-2 空胶囊长度和囊壁厚度的质量标准（单位：mm）胶囊型号口径外部（0.03）长度（0.30）全囊长度（0.50）囊壁厚度囊帽囊体囊帽囊体1号6.906.559.8216.7519.600.12-0.14c.应无臭、无味。 d.含水量应在12%-15%。 e.脆碎度：应有一定的强度和弹性，轻捏囊帽、囊体切口使成合缝应不破碎。 f.溶化时限：于37水中振摇15min，应全部溶散。 g.微生物学检查：不得检出大肠杆菌等致病菌和活螨。杂菌总数在1000个/g以下，真菌总数在100个/g以下。空胶囊应储存在密闭容器中，环境温度不宜超过37（15-25最适宜），相对湿度不超过50%（30%-40%最适宜），即阴凉干燥处避光保存备用。3.3工艺物料衡算3.3.1产品方案表3-3产品方案产品名称规格包装规格产量盐酸苯海拉明胶囊0.2g/粒12粒/版16亿3.3.2工艺物料衡算(1)基础计算数据：年工作日 300天/年 7小时/班 3班(2)物料衡算：主辅料概述：含量准确，重量差异小是胶囊剂的重要要求之一。辅料一般分为：缓释剂，润湿剂两种基本类型。本设计中主药为盐酸苯海拉明，硬脂酸铝为缓释剂、白蜡为润滑剂、虫胶醇为粘合剂。盐酸苯海拉明胶囊的规格为0.2g/粒。设盐酸苯海拉明纯度为99.8%，硬脂酸铝的纯度为99.5%。设制粒收得率为98，其它工序损耗量近视为零。盐酸苯海拉明胶囊年产量为16亿粒。各种成分的投料量：盐酸苯海拉明胶囊车间年产量：16亿粒 日产量： 1.6109300 = 5.3106粒 每班次产量：5.31063 = 1.78106粒 每小时产量：1.781067= 2.54105粒在胶囊生产时，物料存在损耗，但由于工序较简单，损耗较小，设其损耗率为2%。根据盐酸苯海拉明胶囊的处方和损耗率确定车间年所需物料如下：盐酸苯海拉明的量： 506501.6109102%100099.8% =125790 kg硬脂酸铝的量：206501.6109102%100099.5%95% =53123.9 kg虫胶醇溶液的量：206501.6109102%100099.5% = 50467.7kg氢化蓖麻油的量：306501.6109102%1000=75323 kg含白蜡的CCl4溶液的量：96501.6109102%1000=45193.8kg每年损耗量：盐酸苯海拉明的量： 506501.61092%100099.8% =2466.5 kg硬脂酸铝的量：206501.61092%100099.5%95% =1041.6 kg虫胶醇溶液的量：206501.61092%100099.5% =989. 氢化蓖麻油的量：306501.61092%1000= 1476.9kg含白蜡的CCl4溶液的量：96501.61092%1000=886.2kg每班次物料的需求量如下：盐酸苯海拉明的量： 125790 3003=139.8kg硬脂酸铝的量：53123.9 3003=59.1kg虫胶醇溶液的量： 50467.7 3003=56.1kg氢化蓖麻油的量：75323 3003=83.7kg含白蜡的CCl4溶液的量：22596.9 3003=50.2kg每班次物料的损耗量：盐酸苯海拉明的量： 2466.5 3003=2.74kg硬脂酸铝的量：1041.6 3003=1.157kg虫胶醇溶液的量：989.6 3003=0.998kg氢化蓖麻油的量： 1476.9 3003=1.641kg含白蜡的CCl4溶液的量：443.1 3003=0.984表3-4物料消耗一览表名称年用量 (kg)年损耗量(kg)每班次用量（kg)每班次损耗量(kg)盐酸苯海拉明1257902466.5139.82.74硬脂酸铝 53123.91041.659.11.157虫胶醇溶液50467.7989.656.10.998氢化蓖麻油753231476.983.71.641含 白蜡的CCl4溶液45193.8886.250.20.984(3)包装材料的用量本设计采用铝塑包装，每版12个胶囊，10盒为一小件，10件为一箱。空胶囊的用量如下：年用量： 1.6109102 =1.632 109个年损耗量： 1.61092 = 3.2107个每班次用量： 1.6321093003 = 1.81106个每班次损耗量：3.21073003 = 3.56104个铝塑包装用量铝塑包装涉及到的包装材料包括：铝箔、PVC塑料硬片。冲裁后药板尺寸为64mm100mm，所选设备的PVC片材及铝箔宽250mm。年用量（PVC片材及铝箔长度）：1.6109/12102641003001000 = 2.9106m年损耗量（PVC片材及铝箔长度）1.6109 /122641003001000 = 5.69104 m每班次用量：2.91063003=3.2103m每班次损耗量：5.691043003=63.2 m纸盒的用量如下：年用量 ： 1.6109102/12 =1.36108 个 年损耗为 ： 1.61092/12 = 2.67106个每班次用量：1.361083003=1.51105个每班次损耗量：2.671063003=2.97103个纸箱的用量如下：年用量 ： 1.36108/100=1.36106个 年损耗为 ：2.67106/100= 2.67104个每班次用量：1.361063003=1.51103个每班次损耗量：2.671043003=29.7个表3-5包材用量一览表名称年用量年损耗量每班次用量每班次损耗量空胶囊（个）1.631093.21071.811063.56104PVC、铝箔（m）2.91065.691043.210363.2纸盒（个）1.361082.671061.511052.97103纸箱（个）1.361062.671041.5110329.74设备的计算和选型10 先进的工艺、优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产任务和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不要相差很大，以免造成浪费。本设计所选设备大部分是从网上搜索、比较得出的，没有把所有参数都列出，以免增加篇幅。工艺设备选型原则主要有：满足设计产品生产规模并适当考虑专业主要发展需要；满足药品生产质量管理规范中有关设备选型的要求；设备先进可靠，节能安全，环境污染少，操作维修方便； 设备材质的选择应满足物料的要求（如耐腐蚀）及不对物料造成污染，无4.1 粉碎设备 1）选用GF