氨基哒嗪的合成本科论.doc

本科毕业论文（设计）题目：氨基哒嗪的合成 姓 名： 黄 欣 学号：20111002334 院（系）：材化学院 专业： 应用化学 指导教师：陈 婷 职称： 教 授 评 阅 人：柯 汉 忠 职称： 教 授 2015 年 2 月本科生毕业论文（设计）原创性声明本人以信誉声明：所呈交的毕业论文（设计）是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，论文中引用他人的文献、数据、图件、资料均已明确标注出，论文中的结论和结果为本人独立完成，不包含他人成果及为获得中国地质大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 毕业论文作者（签字）： 签字日期： 年 月 日氨基哒嗪的合成摘要 近几十年来发现哒嗪及其衍生物具有抗菌、除草、杀虫、杀螨等多种生物活性，哒嗪化学得到快速的发展。随着含有哒嗪环的新化合物不断出现，人们对其结构与活性的研究也日益深入，逐渐发现含哒嗪环的化合物与活性关系上有一定的规律。本文的目标产物氨基哒嗪可作为良好的中间体来合成具有更好生物活性的哒嗪衍生物，对未来医药类发展具有不可小觑的作用。 随着研究的继续，微波合成及相催化转移法已慢慢的取代经典合成法。采用微波辐射法，大大促进了反应进行，在缩减反应时间的同时提高了反应效率和产率，微波辐射的能量消耗低，反应均匀。此前大部分文献采用高压合成，条件及操作要求严格，反应耗时较长。微波辅助合成中，水作为假性有机溶剂，辐射加热产生水蒸气，在容器内形成一定的压力，也实现了高压反应的目的。而相转移催化法与经典法相比,反应条件温和、反应时间短、产品易分离、收率高,是合成部分哒嗪系列化合物的一种简捷方法。 本文以水合肼和马来酰肼为起始原料，经缩合、氯化、氨化反应来合成3-氨基-6-氯哒嗪，并对目标产物反应的主要影响因素进行了考察，探讨相转移催化的方法合成氨基哒嗪的可能性，并对产物采用了红外光谱表征。采用量子化学计算的方法来获得了3，6-二氯达嗪和2-羰基-3，4-二氯哒嗪酮的八大量化参数：电荷、轨道能级、轨道电子密度、超离域度、原子极化率、分子极化率、偶极距和极性以及能量。由结果得出3，6-二氯达嗪较2-羰基-3，4-二氯达嗪酮碳原子正电性高，前线轨道能量差小，反应活性比强，容易反应，充分的解释了3，6-二氯达嗪可以很好的进行氨化，而2-羰基-3，4-二氯达嗪酮无法氨化的现象。关键词：哒嗪；合成；量化计算；相转移 Abstract During recent years, its found that pyridazine derivatives show many bioactive, like bactericidal, herbicide, insecticidal, acaricidal and so on, and pyridazine chemical gets rapid development.As new compounds containing pyridazine rings appear constantly, for its structure and activity research also increasingly deeper, gradually found pyridazine ring compounds and active relationship has a certain regularity. Amino pyridazine product goal of this article can be used as good intermediates for synthesis of pyridazine derivatives has better biological activity, for developing future medicine has to be reckoned with. As research continues, microwave synthesis and phase transfer catalytic method has been gradually replaced the classical synthetic method. Using microwave radiation method, greatly promote the reaction, the reduced reaction time and improve the reaction efficiency and yield, low energy consumption of microwave radiation, the reaction even. After most of the literature using high-pressure synthesis, condition and operation requirement strictly, reaction time is longer than the other. Microwave assisted synthesis in organic solvent, water as spurious radiation heating to produce water vapor, form a certain pressure within the container, also achieve the goal of the high-pressure reaction. Compared with the classical method and phase transfer catalyst method, mild reaction conditions, short reaction time, easy separation of products, high yield, part of pyridazine series compounds is a simple method. Taking maleic hydrazide and hydrazine hydrate as the starting material, by condensation, chlorination, ammoniation reaction for synthesis of 3 - amino - 6 - chlorine pyridazine, and to target the main influencing factors of reaction product was investigated, to explore the possibility of a phase transfer catalyst method of synthesis of amino pyridazine, is used for the product and the infrared spectroscopy characterization. Adopt the method of quantum chemistry calculation to get the 3, 6 - dichloro lamictal and 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro pyridazine ketone：eight quantitative parameters of the charge, orbital and orbital electron density, super from domain degrees, atomic polarizability, molecular polarizability, dipole and polarity, and energy. Concluded from the results of 3, 6 - dichloro of lamictal is 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro of oxazine ketone electropositive, frontier orbital energy difference is small, than strong reactivity, reactive, fully explain the 3, 6 - dichloro of lamictal can be very good for ammonification, and 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro oxazine ketone cant ammoniation phenomenon. Key words：pyrudazine;synthesis;quantitative calculation;phase transfer目录第一章 前言1第一节 哒嗪类化合物的简介1第二节 哒嗪类化合物分类11.2.1哒嗪酮类化合物21.2.2 3-(或6-)位取代哒嗪化合物41.2.3稠环哒嗪类化合物51.2.4 氨基哒嗪51.2.5 小结5第三节 相转移催化61.3.1 相转移催化原理61.3.2 常用的相转移催化剂6第四节 课题的提出及主要研究内容7第二章 实验部分7第一节 实验试剂及仪器72.1.1 实验试剂及仪器7第二节 实验分析方法、原理及装置图82.2.1主要分析方法82.2.2反应基本原理（ 顺丁烯二酸酐与肼）82.2.3实验装置图9第三节 合成部分10第三章 结果与讨论12第一节 实验结果分析与讨论123.1.1 马来酰肼合成123.1.2 3, 6-二氯哒嗪合成133.1.3 3-氨基-6-氯哒嗪合成13第二节 量子化学研究153.2.1量子化学计算简介153.2.2计算细节173.2.3小结19第三节 谱图分析20第四章 总结与展望23第一节 总结23第二节 展望23致 谢25参考文献26中国地质大学（武汉）本科毕业论文第一章 前言第一节 哒嗪类化合物的简介 哒嗪(Pyridazine)是两个氮原子处于邻位的二嗪，又名邻二氮苯或1,2-二嗪。哒嗪是由Tauber于1895年制得的，后Fischer首次采用乙酰丙酸苯腙自身缩合的办法合成了含哒嗪结构的化合物1。因含哒嗪环的化合物在自然界中未被发现，与1,3-二嗪(嘧啶)和1,4-二嗪(吡嗪）相比，在化学界和医药界没有得到足够的重视，因此在很长一段时间里，哒嗪化学发展一直比较缓慢。直到十九世纪五十年代，哒嗪类除草剂-抑芽丹(MH)2被最早开发并商品化，才引起了人们的关注。 抑芽丹，是一种哒嗪双酮类化合物，其化学名为马来酰肼，存在着一种酮式-烯醇式互变异构体。该化合物结构简单且具有较高的生物活性，因而引起了人们的注意。 马来酰肼（酮式） 3，6-二羟基哒嗪（烯醇式） 图1-1 互变异构体1988年，人类对于天然存在的哒嗪类化合物的研究，终于有了突破性进展，人们对哒嗪类化合物的关注度有了很大提高。Grote报道了第一例具有杀菌活性的、天然存在的哒嗪类化合物哒嗪霉菌素3，引起了化学界和药物界对该类化合物的广泛关注，对哒嗪类化合物的研究也逐步增加。图1-2 哒嗪霉菌素之后，为了提高其结构及其活性，进行了衍生化的研究，且得到进一步发展，发现了哒嗪衍生物具有大量多样的生物活性，如：杀菌，杀虫，除草，杀螨，植物生长调节剂，抗病毒，抗癌及其增加食欲，消炎镇痛等。而且随着研究的深入还发现，某些哒嗪衍生物是重要的染料或药物中间体。此外，近几年来研究，发现某些具有某些结构特征的哒嗪类化合物还具有介晶性和光电活性，可以作有机液晶材料和化学发光剂等。第二节 哒嗪类化合物分类随着新哒嗪环的化合物不断出现，人们对其活性与结构的研究也日益深入，逐步发现含哒嗪环的化合物与活性的关系有一定的规律。绝大多数哒嗪衍生物从其结构上可分为几类，为我们针对性的开发新品种提供了参考。综合文献，根据结构特点将已研究的具有不同活性的哒嗪衍生物分为三类：哒嗪酮类化合物、3,6-二取代哒嗪化合物和稠环哒嗪化合物，分别对其结构特点、研究状况和活性作以归纳、分析，总结出一些规律，为本论文设计、合成新的哒嗪衍生物提供了必要的依据。1.2.1哒嗪酮类化合物 哒嗪酮是在1，2-二哒嗪环上含有羰基官能团的化合物，在医药农药研究中占有很重要地位。1949年，Schoene和Hofinann首次报道了具有强烈抑制植物细胞分裂的特性的4-羟基哒嗪酮，而且其作为植物生长调节剂广泛应用在农业生产中，此后以哒嗪酮环为母体来进行结构修饰，合成的衍生物为新农药创制开辟了新的领域，许多哒嗪酮类农药已被开发出来并商品化。目前，已有许多商品化的哒嗪酮类农药，包括生长调节剂、植物除草剂、杀虫(杀螨)剂、杀菌剂、昆虫生长调节剂(IGRs)等。哒嗪酮类农药具有对环境友好、活性高等特点，在害虫综合防治和降低农药对环境污染方面发挥着重要作用。从结构方面看，已有的哒嗪酮化合物主要包括哒嗪双酮类化合物，3一羰基哒嗪化合物，4一羰基哒嗪化合物三类。本论文按其类别简单介绍了哒嗪酮在农药研究领域中的进展。 一、哒嗪双酮类化合物抑芽丹(MH)是开发最早的一种哒嗪双酮类除草剂，对其结构进行了衍生化得到了化合物2和化合物3(如表1-1)，化合物2在10 mg/mL用量时，对大麦的抑制率达64；化合物3有很好的植物生长调节作用4。综合文献，我们发现，哒嗪双酮类化合物主要在植物生长调节剂上得到广泛研究，在除草剂上的应用不是很多。此外，哒嗪双酮类化合物在杀虫、杀菌上还有一定的功效。典型化合物及其活性列于表1-1中。 表1-1 哒嗪双酮类化合物化合物结构式活性年代1除草，植物生长19492植物生长调节19813植物生长调节19844植物生长调节19775杀虫、杀螨剂1980 二、3-羰基哒嗪酮类化合物3-羰基哒嗪酮类化合物是近期研究的重点，1997年喻爱明等对3-羰基哒嗪酮类化合物的合成研究进展作了综述。据文献报道，此类化合物在除草剂4、杀虫剂14、杀菌剂15和植物生长调节剂16上都得到了广泛的研究和应用，尤其是作为除草剂。从结构上分析，具有除草活性的化合物如杀草敏、草哒松等具有一些共同的结构特征：哒嗪环2位氮上需连苯基或取代苯；哒嗪环4位连卤原子；哒嗪环5位连胺基或酰胺基(如图1-3)。图1-3 杀草敏、草哒松共同的结构特征二十世纪九十年代，3-羰基哒嗪酮类化合物的研究有增无减，近期报道了许多新化合物，主要结构改造有两方面：将哒嗪环2位氮上的苯基或取代苯换成甲基或叔丁基等5；哒嗪环5位上以N、O、S作为桥基与其它的取代苯环或芳香杂环相连7。得到了不同系列的新化合物，也改变了化合物的活性。其中，在农药方面，除了除草活性外，还发现了其它一些活性，比如杀虫、杀螨14，杀菌活性等：在医药方面，发现了一些具有抗高血压、抗抑郁、抗惊厥和抗血小板聚集作用的3-羰基哒嗪酮类化合物。 三、4-羰基哒嗪酮类化合物这类化合物比起3-羰基哒嗪酮类化合物，在农药方面的应用要少的多。综合文献，我们发现，此类化合物主要作为植物生长调节剂有一定的药效，在除草、杀虫方面报道不多。1997年中国农业大学研究并合成了化学杂交剂哒嗪酮酸钾8，其活性成分为1-对氯苯基-1,4-二氢-4-氧-6-甲基-3-哒嗪羧酸钾（如图1-4）。图1-4 1-对氯苯基-1,4-二氢-4-氧-6-甲基-3-哒嗪羧酸钾由以上文献可知，哒嗪酮类化合物具有广泛的生物活性，当哒嗪环上的取代基及其羰基位置不同时，其生物活性也不同。正是这一特征，使得对此类化合物的研究一直没有间断，从而为开发出新型结构的先导化合物提供了很大的研究空间。1.2.2 3-(或6-)位取代哒嗪化合物此类化合物包括类型很多，简单的化合物如3，6-二氯哒嗪、3-氨基-6-氯哒嗪等是合成农药、医药的重要原料。大量衍生以后的3，6-位取代哒嗪化合物大多具有一定的生物活性，特别是3，6-位芳基(烷基)哒嗪化合物和3，6-位芳氧基(烷氧基)哒嗪化合物均具有很好的除草活性，另外还有个别的该类化合物具有一定的杀菌活性。 一、3-(或6-)位芳基(烷基)取代的哒嗪化合物这类化合物主要是指在哒嗪环3位或者6位上连有芳基(烷基)的哒嗪化合物。它在除草剂、杀菌剂、杀虫剂等方面都有广泛的研究。1997年美国专利报道的一类新型除草剂（如图1-5），当Rl=F，R2=R3=R4=R5=H，R6=Cl时，用量在11.2Kg/ha时，可对苍耳属植物，野生荞麦的抑制率达到90%。图1-5 野生荞麦抑制剂 二、3-(或6-)位芳氧基(烷氧基)取代的哒嗪化合物这类化合物主要是指在哒嗪环3位或者6位上连有芳氧基(烷氧基)的哒嗪化合物3。它在除草剂、杀虫剂、杀菌剂等方面有广泛的研究。从文献看，此类化合物，特别是芳氧基哒嗪化合物在除草方面研究较为普遍。2000年，报道了芳氧哒嗪氧丙酸酯类化合物(例如图1-6)具有一定的除草活性，在100ppm时，对油菜根抑制率可达84.7%。图1-6 芳氧哒嗪氧丙酸酯类化合物1.2.3稠环哒嗪类化合物稠环哒嗪类化合物是指在哒嗪环上并上几个苯环、芳环或杂环的一类衍生物。苯并哒嗪类化合物是最简单的一类，具有一定的除草和杀菌活性。例如图1-7中的化合物具有除草活性，在11b/acre用量时，可以彻底根治狐尾草。化合物具有杀菌活性，对双球菌，四膜虫等均有很好的活性14。图1-7 具有除草和杀菌活性的化合物 1.2.4 氨基哒嗪氨基哒嗪作为农药、医药领域一种重要的中间体，从上世纪40年代以来人们对这类化合物的制备方法进行了大量的研究。最常用的就是卤代哒嗪在氨水的直接作用下，通过高温高压的方法来实现氨化7，但条件及操作要求严格，反应耗时较长，目前有人采用微波法来合成，取得了不错成果，大大促进了反应进行，在缩减反应时间的同时提高了反应效率和产率，微波辐射的能量消耗低，反应均匀。微波辅助合成中，水作为假性有机溶剂，辐射加热产生水蒸气，在容器内形成一定的压力，也实现了高压反应的目的2。现如今有文献用相转移催化法来合成哒嗪类化合物，如3-氯-6-烷氧基哒嗪8，在本文中将探讨相转移催化合成氨基哒嗪的可能性。1.2.5 小结哒嗪酮类化合物、3，6-位取代的哒嗪化合物有一定的生物活性，特别是稠环哒嗪类化合物由于其具有稠环结构，且含有杂原子， 因而在医药、农药上的应用尤为广泛，有很好的研究价值。氨基哒嗪可作为良好的中间体来合成具有更好生物活性的哒嗪衍生物，对未来医药类发展具有不可小觑的作用。 第三节 相转移催化1.3.1 相转移催化原理 相转移催化8作用是指一种催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂（液液两相体系或固液两相体系）中的物质发生反应。相转移催化(Phase transfer)，简称PT，是20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成技术。 在有机合成中常遇到非均相有机反应，这类反应的通常速度很慢，收率低。20世纪70年代初，相转移催化技术发展起来。泛应用于医药、农药、香料、造纸、制革等行业，带来了令人瞩目的经济效益和社会效益。相转移催化11-12作用是指：一种催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂（液液两相体系或固液两相体系）中的物质发生反应。反应时，催化剂把一种实际参加反应的实体（如负离子）从一相转移到另一相中，以便使它与底物相遇而发生反应。 相转移催化作用能使离子化合物与不溶于水的有机物质在低极性溶剂中进行反应，或加速这些反应。 相转移催化剂把一种实际参加反应的化合物，从一相转移到另一相中，以便使它与底物相遇而发生反应。目前相转移催化剂已广泛应用于有机反应的绝大多数领域，如卡宾反应、取代反应、氧化反应、还原反应、重氮化反应、置换反应、 烷基化反应、酰基化反应、聚合反应，甚至高聚物修饰等，同时相转移催化反应在工业上也广泛应用于医药、农药、香料、造纸、制革等行业，带来了令人瞩目的经济效益和社会效益。1.3.2 常用的相转移催化剂 一、相转移催化剂分类1、聚醚 链状聚乙二醇：H(OCH2CH2)nOH 链状聚乙二醇二烷基醚:R(OCH2CH2)nOR 2、环状冠醚类：18冠6、15冠5、环糊精等 3、季铵盐：常用的季铵盐相转移催化剂是苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等。 4、叔胺：R4N X ,吡啶,三丁胺等 5、季铵碱（其碱性与氢氧化钠相近）易溶于水，强吸湿性。 6、季膦盐 二、应用特点 （1）不使用昂贵的特殊溶剂，且不要求无水操作，简化了工艺； （2）由于相转移催化剂的存在，使参加反应的负离子具有较高的反应活性； （3）具有通用性，应用广泛； （4）原子经济性； （5）催化剂价格较贵； （6）用于催化非均相有机反应。在本文中用四丁基溴化铵作相转移催化剂，氯仿和DMF为溶剂来进行探讨。 第四节 课题的提出及主要研究内容 哒嗪类化合物具有优异的医药、农药活性，因而具有广泛的应用前景。氨基哒嗪是一种重要的中间体，可用来合成具有生物活性的哒嗪衍生物。可为研究开发结构新颖、高活性的农药先导化合物提供较大的研究空间。开展哒嗪类化合物的相关研究具有很好的理论意义和应用价值。本论文将在课题组前期研究基础上，开展以下研究：(1)优化氨基哒嗪的合成方法，并进行结构表征。 (2)探讨相转移催化法合成氨基哒嗪的可能性。 第二章 实验部分第一节 实验试剂及仪器2.1.1 实验试剂及仪器 一、实验试剂 本实验所用主要试剂及其规格如下表2-1： 表2-1主要试剂及规格试剂名称纯度生产厂家顺丁烯二酸酐（马来酸酐）AR成都科龙化工试剂厂水合肼（80%）AR天津市百世化工有限公司浓盐酸（36%38%）AR开封东大化工有限公司试剂厂浓硫酸AR开封东大化工有限公司试剂厂三氯氧磷AR成都市科龙化工试剂厂冰醋酸AR天津市东丽区泰兰德化学试剂厂氯化铵AR天津市沙北区海晶精细化工厂甲苯AR天津市东丽区天大化学试剂厂氨水（25%28%）AR开封东大化工有限公司试剂厂N,N-二甲基甲酰胺AR天津市东丽区泰兰德化学试剂厂无水硫酸镁AR天津市大港亿中化工厂氯仿AR成都市科龙化工试剂厂四丁基溴化铵AR天津市沙北区海晶精细化工厂丙酮AR湖北大学化工厂石油醚AR天津市凯迪通化学试剂有限公司 二、主要实验仪器 1.玻璃仪器：烧瓶、烧杯、球形干燥管、冷凝管、抽滤瓶、量筒、温度计、分液漏斗实验设备：天平、水浴（油浴）锅(DF-101D)、烘箱(101A-1B)、循环水式真空泵（SHZ-D（）。 2.分析仪器 （1）WRS-1B型数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）; （2）ZF-7型三用紫外分析仪（上海嘉鹏科技有限公司） （3）Avatar37型傅立叶变换红外光谱仪（KBr压片）第二节 实验分析方法、原理及装置图2.2.1主要分析方法在反应中，根据各反应物质和生成物质的物性，配制不同极性的展开剂。将点好反应液的硅胶板放置一段时间后，待溶剂线上升到距板顶0.5cm处，取出硅胶板，硅胶板直接放在紫外灯下显色，即可用肉眼观察跟踪反应进程。各种化合物的定性分析，采用熔点测定法、红外光谱分析法，这些方法具有应用范围广、灵敏度高、分析快速等特点。2.2.2反应基本原理（ 顺丁烯二酸酐与肼）羰基化合物最简单的反应就是同“真正”的碱或路易斯碱的反应，所谓的路易斯碱也就是具有自由电子对的化合物，如水、醇、胺和它们的衍生物、硫化氢、硫醇等(图2-1中的HB)。所有的羰基化合物，包括其杂原子类似物（腈、亚甲胺），与碱加成反应都按同一机理进行，形成类似的中间体（图2-1中的）。反应方程式如图2-1： 图2-1 反应方程式在图2-1中形成了高能量两性离子通过“分子内部”的中和作用形成而趋于稳定。在加成反应中，平面三角形的羰基化合物变为四面体的加成物（和），取代基在其中更为拥挤。因此，体积大的试剂不易发生加成。在多数情况下，羰基的反应明显地受催化剂的影响，可以断言，所有酸性催化剂都能增加羰基的极性，因为酸性催化剂能同碱性的羰基氧起反应。本文中以水合肼为原料，因为水合肼相邻的两个氮原子都有未共用的电子对而使得水合肼具有很强的亲核性，因此，一般认为，肼可与顺丁烯二酸酐反应生成马来酰肼，如果控制合适的反应条件，反应将得到更好的控制。具体反应机理如下：图2-2 反应机理2.2.3实验装置图 回流装置图 减压蒸馏装置 第三节 合成部分实验中拟采取的合成路线如下： 马来酸酐 (I)马来酰肼 （II）3，6-二氯哒嗪 （III）3-氨基-6-氯哒嗪 一、 马来酰肼（） 的合成100 mL的三口烧瓶，备有搅拌器、温度计和可拆卸回流的冷凝装置，加入9.80 g (0.1 mol)马来酸酐和60 ml 36%冰醋酸，加热回流搅拌。10 min内缓慢滴加6.30 g 80%的水合肼，体系PH=4，95搅拌反应3h。静置冷却结晶，抽滤得淡黄色晶体，用无水乙醇冲洗3-4次，至洗液接近无色，干燥既得白色晶体马来酰肼4.67 g，收率41.6%，m.p.：297.8298.9，文献值296298。 二3,6-二氯哒嗪（）的合成 将7.52 g（0.068 mol）马来酰肼和45.0 mL三氯氧磷加到100 ml反应瓶中，加热至100回流反应7h，反应完毕，减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，降至室温，将残液倒入冰水中，然后用28%的氨水缓慢调节pH=8，析出固体，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取后，无水硫酸钠干燥，然后蒸除二氯甲烷，将得到的固体与过滤所得滤饼收集在一起，在甲苯中重结晶，干燥，得灰白色晶体3.55 g，3,6-二氯哒嗪收率35.1%，m.p.：67.8-68.2，文献值6869。 三3-氨基-6-氯哒嗪的合成100 ml三口瓶中加入0.37 g (2.5 mmol ) 3,6-二氯达嗪、20 ml 15% 氨水和0.38 g氯化铵，搅拌溶解，95下反应12h,通过点板监控。浓缩反应液，常温静置，析出棕黄色针状晶体，过滤，固体用水冲洗，干燥，得棕黄色晶体3-氨基-6-氯哒嗪0.15 g，收率为40.2%，m.p.：215-217(文献值：216-217)。 四相转移催化 100 ml三口瓶中加入0.69 g 3，6-二氯哒嗪，0.44 g氯化铵，15 ml 25%氨水，10 ml DMF，1.73 g四丁基溴化铵，加热至95回流（用氯仿做溶剂温度为60） 第三章 结果与讨论第一节 实验结果分析与讨论3.1.1 马来酰肼合成表3-1 不同条件下马来酰肼的合成马来酸酐量（mol）溶剂及用量80%水合肼量现象收率（%） 0.020 10 ml水， 15 ml盐酸 10ml反应物一起加，溶液变浅黄色，无晶体析出/ 0.024 25 ml水， 3 ml盐酸 18ml反应物一起加，溶液由淡黄色变为无色，无晶体析出/ 0.057 10 ml水，2.7 ml硫酸 3ml反应物一起加，溶液变浅黄色，有大量酸酐未反应，有新点产生，无结晶析出/ 0.025 10 ml水，2.7 ml硫酸17ml反应物一起加，溶液为无色，有新点产生/ 0.02515 ml 36%醋酸1.60g反应物一起加，体系PH=4,溶液为浅黄色，有新点产生，有产物针状晶体析出9.23 0.09760 ml盐酸（通过PH试纸调其PH=4）6.51g先加酸酐和酸，待酸酐溶解完后加水合肼，溶液为浅黄色，有新点产生且有针状晶体析出34.6 0.09960 ml 36%醋酸5.68g先加酸酐和酸，待酸酐溶解完后加水合肼，溶液为浅黄色，有新点产生且有针状晶体析出45.3 0.09860 ml 36%醋酸5.69g先加酸酐和酸，待酸酐溶解完后加水合肼，溶液为浅黄色，有新点产生且有针状晶体析出40.7在本实验中，对马来酰肼的量，酸的种类，溶液酸碱性，水合肼的量及滴加顺序进行了探讨，结果如表3-1所示： (1)只有在先加酸酐及酸，待酸酐溶解完后加水合肼，反应才能得到很好的进行，有较高产率； (2)在PH=4时，反应能向预期方向进行，且无论是盐酸或是醋酸，反应都可很好的进行，说明与酸的种类无关，仅与酸碱度有关； (3)当顺丁烯二酸酐与水合肼的物质的量比为0.87：1.00时，反应收率最高。3.1.2 3, 6-二氯哒嗪合成表3-2 不同条件下3,6二氯哒嗪的收率马来酰肼量（g/mol）三氯氧磷（ml/mol）收率时间0.48 / 0.0049 / 0.096 15%7h0.98 / 0.00915 / 0.16120%7h2.21 / 0.02025 / 0.26823%7h2.24 / 0.02025 / 0.26835%（滤液萃取）7h7.52 / 0.06745 / 0.48222%7h0.98 / 0.00918 / 0.19323%7h在本实验中，对马来酰肼与三氯氧磷的量及是否有必要滤液萃取进行了探讨，结果如表3-2所示：（1） 三氯氧磷过量对反应有利，随着三氯氧磷用量的增加，产物收率随之增加；（2） 滤液萃取后，收率提高很多，说明滤液中仍有大量的3，6-二氯达嗪未析出，对滤液进行先萃取再蒸馏是必要的；（3） 当马来酰肼与三氯氧磷的物质的量之比为1.0：13.4时，收率最高3.1.3 3-氨基-6-氯哒嗪合成实验中从氨水质量分数和相转移催化两个方面对3-氨基-6-氯哒嗪的合成进行了探讨。 一、氨水质量分数对3-氨基-6-氯哒嗪收率的影响表3-3氨水浓度对产物收率的影响氨水浓度（%）101525收率（%）18.740.032.8 图3-1 氨水浓度对产物收率的影响氨水浓度对产物收率的影响见表3-3和图3-1。由图表可知：随着氨水浓度的增大收率也随着增大，当浓度超过15%时，随着氨水浓度的增大，反应收率减小。当氨水浓度为15%时，反应收率最高。由实验结果可知，当氨水浓度为15%时收率最高，浓度过高或过低都会影响反应的产率。二、相转移催化剂对实验的影响表3-4 相转移对催化的影响3,6-二氯哒嗪(g)氯化铵(g)溶剂四丁基溴化铵(g)温度时间收率10.740.8830 ml 14%氨水/6012h/20.74/30 ml 14%氨水/6012h/30.740.8830 ml 14%氨水, 30 ml氯仿3.086012h/40.690.4415 ml 25%氨水, 10 ml DMF1.739512h/50.740.4415 ml 25%氨水/9512h32.8%在相转移催化实验中，通过调节溶剂的种类，是否加入氯化铵及相转移催化剂及来进行探讨实验的可能性，结果如表3-4所示： (1)在低温反应下，反应不能按照预期进行，无法得到产物氨基哒嗪； (2)不管是用DMF还是氯仿，都无法生成目标产物 结果分析：在实验中是用四丁基溴化铵作为相转移催化剂，可能是其催化效果不理想，导致反应无法进行，仍需进一步探讨。3、 不同的哒嗪类化合物进行氨化 表3-5 两种哒嗪氨化 加入量 溶剂 温度 时间 收率2-羰基-3,4-二氯哒嗪酮 1.68g15 ml 25%氨水, 10 ml DMF,0.44g氯化铵 95 12h /3,6-二氯达嗪 0.74g15 ml 25%氨水,0.44g氯化铵 95 12h 32.8% 本实验用2-羰基，3，4-二氯哒嗪酮与3，6-二氯达嗪来进行对比实验，结果如表3-5所示： 实验发现，采用2-羰基-3，4-二氯哒嗪酮进行氨化，无明显现象产生，用量子化学方法分析。小结：（1）当氨水浓度为15%，温度为95时，反应收率最高； （2）用四丁基溴化铵做相转移催化剂，氯仿或DMF做溶剂，无目标产物生成； （3）采用2-羰基-3，4-二氯哒嗪酮进行氨化，无明显现象产生。第二节 量子化学研究 3.2.1量子化学计算简介量子化学是一门以量子力学为基本方法和原理来研究化学问题的学科。它从微观的角度对分子的成键特征和规律、电子结构、各种波谱和光谱以及分子间相互作用进行研究，并通过这些来阐明物质的反应性以及结构和性能的关系等。随着量子化学理论及方法的不断完善，量子化学计算软件用户界面的不断改进以及计算机性能的提高，量子化学不再仅仅是理论化学家的专用工具，而是广大实验科学家包括药物化学家的必备工具之一。近20年来，量子化学计算方法有了很大的发展。随着计算机科学的迅速发展，量子化学计算的体系越来越大，计算的精度也越来越高。迄今为止，商业软件中广泛使用的量子化学计算方法是以分子轨道理论为基础的。分子轨道理论的基本框架主要建立在波恩奥本海默近似，单电子波函数的近似和分子轨道由原子轨道线性组合而成这三条假设上。分子轨道方法主要有两大类，简单分子轨道法和自恰场（SCF）分子轨道法。简单分子轨道法不直接处理电子的排斥作用，而自恰场分子轨道法直接处理电子间的排斥作用，受到了广泛的运用。从头算（HF）计算法的核心是求解Hartree-Fock-Roothaan方程，以三个近似为基础：非相对论近似；波恩奥本海默近似；单电子近似，除此之外，不借助与任何参数，因此取名“从头”（ab initio 拉丁文）。从头算中，基函数的选择十分重要，一般选择Gassian函数。随着基函数的增加，计算精度越来越高，体系的能量也越来越接近Hartree-Fock-Roothaan极限，但是相应的计算时间也随之增加。因此，在实际计算过程和精度之间寻找一个平衡点来选择合适的基组。对药物分子而言，6-31G（d）是最常用的从头算基组。从头算法计算精度高、结果可靠，但消耗的计算时间和计算资源很大，难处理一些复杂的体系，只能处理相对简单的分子。半经验量子化学计算法是根据实验数据所确定的参数简化薛定谔方程的求解计算。由于参数的设定是由实验数据决定的，所以不同的方法适用于不同的体系。半经验法包括PCILO（微扰组态相互作用）、ZDO（零微分重叠）、CNDO（全略微分重叠）、NDDO（忽略双原子微分重叠）、INDO（简略微分重叠）、MNDO（改进的忽略双原子微分重叠）、MINDO（改进的简略微分重叠）以及AM1（Austin模型1）和MNDO/PM3（modified neglect of diatomic overlap, parametric method number3）等。虽然半经验法计算精度相对较低，但是计算速度快，可用于处理一些较大的分子体系。特别是后四种方法，Stewart等人将这四种方法编制成半经验量子化学计算程序包MOPAC和AMPA，已经在量子化学界被广泛地使用。近年来，在计算物理和计算化学中出现了一种高精度的方法密度泛函理论（density functional theory, DFT）方法。这一方法的精度比半经验法和HF法都要高，并通过交换-相关泛函考虑了电子相关。一般来说，DFT的精度可以达到二级多体微扰（MP2）的水平，其计算速度却比MP2要快的多。DFT融入了统计的思想，不必考虑每个电子的行为，只需算总的电子密度，所以计算量大减。目前，DFT已成为电子结构计算（尤其在固体物理领域）的有利工具。现在一般小于100个原子的药物小分子，均可用从头算方法对中等大小的基组进行量子化学计算，而且在计算条件许可的情况下，可以用考虑电子相关性的DFT方法，对药物小分子进行高精度的理论计算；含有100-200个原子的药物分子，可以用半经验量子化学方法计算，目前半经验方法已经可以进行含有1000-10000个原子的蛋白质的计算。溶剂效应量子化学计算方法的发展，为测定药物在溶液中的分子结构和电子结构性质提供了有力的工具。最近发展起来的量子化学和分子力学或者分子动力学相结合的计算方法（QM/MM模型），又为配体-受体相互作用和酶催化反应机理的研究提供了新的计算途径。量子化学作为一个有力的工具，可以用来研究气相和溶液条件下分子的几何结构、电子结构、成键情况、化学反应、各种光谱和波谱以及分子间的相互作用等。量化计算已经成为药物设计的基本工具之一，其中一个重要的应用就是构效关系的研究，即量化计算获得的结构信息来定性或定量地阐述化合物的结构与活性之间的关系，并借此指导新化合物的设计。量化计算获得的结构信息，即量化参数，基本有八大类：电荷、轨道能级、轨道电子密度、超离域度、原子极化率、分子极化率、偶极距和极性以及能量。量子化学计算方法得到的这些理论指标在解释和预言分子的电子结构和反应活性之间的关系时很有用。特别是，它们能够提供由实验不易得到的分子内部电荷分布的信息，从而可以更好地解释相关实验现象。量子化学计算虽然得到了广泛地应用，但也存在一些问题，如量化计算得到的药物构象为分子在绝对零度和真空状态下的构象，而药物在体内与体液中呈现活性，因此需要计算包括溶剂效应在内的体系构象；量化计算一般也没考虑到反应的熵变。强调计算方法的局限性十分必要。研究表明，反应活性依赖于过渡态（动力学过程）而不依赖于反应物。因此，我们应当更加认识到上述理论指标的选择应用是有条件的。鉴于量子化学计算得到的参数有以下优点：其一、所得到的结果具有明确的物理意义，可以基于分子结构直接表征分子、各种分子碎片和取代基的性质；其二、所得到的量化参数可以为相关的实验现象提供理论合理的理论解释。而我们在研究实验时，图3-2化合物2（3，6-二氯达嗪）可以很好的氨基化，而图3-3化合物1（2-羰基-3，4-二氯达嗪酮）却得不到与其产物，为什么会发生这种现象？能否利用量子化学手段，从理论计算的角度解释这个实验事实？带着这个问题，我们对化合物1和化合物2的相关反应进行了量子化学研究。 图3-2：2-羰基-3，4-二氯达嗪酮 图3-3：3，6-二氯达嗪 化合物1 化合物23.2.2计算细节 如果没有特殊说明，本研究所有计算均是运用Gaussian 03程序在计算机（AMD Opteron（tm）processor 250，2.39GHz，2.00GB内存）上完成，并都是基于初始构象进行优化分析。 使用Gaussview 3.07软件直接构建化合物1、2的初始构象，采用半经验AM1计算方法进行构象的初始优化。并以初始构象为基础，采用HF/3-21G计算方法，以20为步长分别改变化合物中的主要的键角和二面角的数值，进行全构象搜索，找到化合物1、2的能量最低的构象。并以此构象为基础进行B3LYP/6-31G(d)水平的较高精度的优化与频率计算，确认振动分析无虚频，收敛标准取程序内定值。一、化合物的结构与原子编号化合物1、2的结构及相应的原子编号见下图。化合物1 化合物2 二、结果与讨论下面将从空间结构、电子结构、前线轨道等几个方面对化合物的微观结构进行研究。 1、空间结构化合物的优势构象显示，哒嗪环中六个原子共平面，两个化合物的C-Cl键长约为1.77，和一般卤代烃中C-Cl键长1.77基本相当，显著长于氯乙烯中的C-Cl键长（1.69 ）。因此，从键长角度分析，两个化合物都应该具有一定的反应活性。化合物1、2的主要空间参数见表1。 2、电子结构 对化合物1、2分别进行了Mulliken电荷分析化合物的Mulliken电荷分析结果显示：化合物1中的负电荷主要集中在C2、C3、N和O上面，正电荷主要集中在C1、C4上，部分集中在Cl上；化合物2中负电荷主要集中在C1、C4和N上，正电荷主要集中在Cl上。化合物1、2的Mulliken电荷分析见表2此步氨化反应其实是亲核取代反应，碳原子上面的正电性越高，越有利于亲核试剂的攻击，反应越容易进行。从表2可以看出，化合物1中C2电荷为-0.360421、C3为-0.376646，化合物2中C1电荷为-0.026102、C2为-0.026103，化合物2正电性较化合物1高，反应活性比强，容易反应。 表1：化合物的1、2的部分空间参数化合物1化合物2C1-H5 1.06606C1-Cl8 1.77319C2-Cl7 1.78496C4- Cl7 1.77319C3-Cl6 1.77310N5-N6 1.34359C4-O10 1.21039C1-N6 1.31880N8-H11 0.99815C2-C3 1.22422N8-N9 1.36982N8-N9-H11 119.99765C2-C1-Cl8 126.15904C3-C4-O10 125.65214N6-C1-Cl825.65261C2-C3-Cl623.50574C4-Cl6-C3-C2 179.99183C2-C1-N6-Cl8 179.96784表2：化合物的1、2的部分电荷参数（Mulliken 电荷）化合物1化合物2C2-0.360421C1-0.026102C3-0.376646C4-0.026103N8-0.282483N5-0.295426N9-0.286719N6-0.295421Cl60.251625Cl70.245877Cl70.227830Cl70.245877O10-0.602827 表3：化合物1、2的前线轨道能量能量（Hartree）（au）化合物1化合物2HOMO-0.37332-0.42057LUMO0.04721-0.00045EH-L0.420530.42012说明：EH-L是HOMO 轨道和LUMO轨道之间的能量差。3、前线轨道的布居分析在分子轨道理论中，化合物的前线轨道，即最高占据轨道（the highest occupied molecular orbital, HOMO）和最低空轨道（the lowest un occupied molecular orbital, LUMO）和化合物的反应活性有密切相关。通过对化合物的前线轨道的相关分析，往往可以得到关于化合物反应的活性位点信息。化合物1、2的部分能量计算结果见表3 前线轨道的示意图见图4。 前线轨道两个能级相差越大，说明电子从到l跃迁越难，分子发生化学变化的可能就越难，分子越稳定。由表3可知，化合物1的能量差EH-L为0.42053，化合物2的为0.42012，化合物1能量差较化合物1大，故难反应。3.2.3小结：本节通过量子化学计算的方法，从空间结构、电子结构、前线轨道等几个方面对化合物2-羰基-3，4-二氯达嗪酮及3，6-二氯达嗪的微观结构进行研究。从空间结构可以得出两个化合物都应该具有一定的反应活性；从对Mulliken电荷的分析可以得出3，6-二氯达嗪较2-羰基-3，4-二氯达嗪酮正电性高，反应活性比强，容易反应；从前线轨道分析可以得出2-羰基-3，4-二氯达嗪酮能量差较3，6-二氯达嗪大，难反应。从电荷的分析与前线轨道分析结果相吻合，充分的解释了3，6-二氯达嗪可以很好的进行氨化，而2-羰基-3，4-二氯达嗪酮无法氨化的现象。 1 homo 1 lumo 2 homo 2 lumo 图3-4 前线轨道图 第三节 谱图分析本文对反应物马来酸酐，以及产物马来酰肼，3，6-二氯达嗪，3-氨基-6-氯哒嗪，相转移产物进行了傅里叶红外光谱（FT-TR）分析，结果如图3-5，3-6，3-7，3-8和3-9所示。 图3-5为马来酸酐的FT-TR图。图中吸收峰1781.70cm-1和1215.00cm-1是酸酐的振动。 3-5 马来酸酐的FT-TR图 图3-6为马来酰肼的FT-TR图。图中吸收峰1678.41cm-1，1547.30cm-1，1406.95cm-1说明哒嗪环的存在。图3-6 马来酰肼的FT-TR图 图3-7为3，6-二氯达嗪的FT-TR图。图中吸收峰1143.71cm-1是C-Cl伸缩振动。 图3-7 3, 6-二氯哒嗪的FT-TR图图3-8为3-氨基-6-氯哒嗪的FT-TR图。图中吸收峰3158.52cm-1是哒嗪环上氢的伸缩振动，而 1593.08cm-1，1456.59 cm-1则证明哒嗪环