卵巢癌新型标志物.ppt

1 HE4 (人附睾蛋白4) 卵巢癌的新型标志物 罗氏诊断 朱姝 2 内容 卵巢癌与生物标志物 盆腔肿块卵巢癌的风险评估 3 卵巢癌 流行病学资料 20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10% 的患者接受卵巢肿块切除手术1 13 - 21% 肿块为恶性肿瘤 2 女性疑似卵巢癌的比例非常高 发病率为2-15/10万女性 发病率稳定持续上升 发病率/100,000 资料来源: Globocan 2008 database; http:/globocan.iarc.fr/ 1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46. 2 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994; 55:S4-S14. 4 卵巢癌 风险因素 高危人群 年龄为独立风险因素 家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史 BRCA基因突变： BRCA1突变 (风险升高60倍)、 BRCA2 (风险升高 30倍)、 HNPCC (风险升高13倍) 子宫内膜异位症，未育和不育 低风险人群 预防性的卵巢切除术 口服避孕药 5 卵巢癌的特点 卵巢癌是女性健康的杀手 高发病率和高死亡率 早期发病隐匿，确诊时约70%已属晚期 治疗后仍有70%将复发 及时正确的治疗可显著改善生存预后1 手术病理分期 肿瘤细胞减灭术 紫杉醇+卡铂作为一线化疗方案 需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群 1ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007;110:201-213 6 卵巢癌 早期诊断生存率大大改善 75 - 95% 局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢） 10-17% 远处转移 I期为局限性卵巢癌 上皮性卵巢癌5年生存率% 7 卵巢癌诊断流程 现存诊断流程难以作出正确诊断 家族史 腹部/盆腔检查 CA-125 经经阴超声检查检查 CT 磁共振成像（MRI） PET/CT 胃肠功能评估 血常规 生化检查 探查查手术术 组织病理检查 良性 恶性 盆腔肿块肿块和/或腹水,腹胀 和/或 早期症状表现现不明显显或 缺乏特异性，例如出血、 盆腔或腹部疼痛，泌尿 系统症状 8 卵巢癌诊断面临的挑战 良恶性的鉴别诊断 诊断常用的两种方法： 经阴超声检测 (TVU) 和 CA125 TVU 不能对肿块 的良恶性做出准确的判断 TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积 累 CA125在卵巢癌管理的特异性和敏感性均在一定的局限性 超过50%的I期患者CA125水平不升高 CA125在某些卵巢癌良性疾病出现升高 某些妇科恶性肿瘤并不表达 假阳性和假阴性比例太高 临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难 9 卵巢癌的生物标志物 CA 125 不完美的 “金标准” CA125是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标 局限性： 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125 的 升高 特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶 性疾病也可出现CA125的升 高 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213. 10 卵巢癌的生物标志物 有比CA 125更优秀的指标？ 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213. 与CA125联合检测可以： 减少假阴性 优化敏感性和特异性 早期发现I/II期的卵巢癌 大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究 近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高 11 HE4 生物学特点 乳清酸性蛋白家族(WAP家族) 由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成 乳清酸性蛋白基因编码 的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 200 kDa !) 蛋白酶抑制剂剂家族 相应的底物和HE4的生物学功能未知 可能是抗菌、抗炎因子 1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774. 2 Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700. 12 在正常组织中的表达 仅在正常的人附睾、呼吸道上 皮细胞及生殖道表达。 在卵巢癌中的表达 90 % 浆液性卵巢癌中表达 在肺腺癌中的表达 在 60 %肺腺癌中高表达 在 140 pmol/L 22 HE4的临床意义 与病理组织分型有关 不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平 a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较， P 35 U/ml 异常) CA 125 HE4 HE4和CA 125的水平与是否 绝经 相关 35 卵巢癌风险评估 两种不同的评估方法：RMI 和 ROMA RMI (恶恶性风险风险 指数) ROMA (恶恶性风险计风险计 算方法） 公式和得 分 RMI = U x M x CA 125 U = 超声检查检查 M = 经经期状态态 绝经绝经前: PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 +0,0626*LNCA125 绝经绝经后: PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125 绝经绝经 前的公式，HE4权权重更大, CA125 在绝经绝经 前良性疾病升高更常见见 U = 0, 影像学评分为0 = 1, 影像学评分为1 = 3, 影像学评分为2-5 M = 1, 绝经前患者 = 3, 绝经后患者 ROMA = exp(PI) / 1 + exp(PI) 36 ROMA 指数 前瞻性研究，共入组 384例患者 通过ROMA指数将人群分成低风险组 和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性 Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75% 绝经绝经 期前的女性 ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的高风险组风险组 ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的低风险组风险组 绝经绝经 期后的女性 ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的高风险组风险组 ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的低风险组风险组 37 ROMA指数 性能 将分期I-IV期上皮性卵巢癌正确风险 分级的敏感性为84.3% ，特异性为75% 阳性预测值 （PPV）： 64.9% 阴性预测值 （NPV）： 90% 38 ROMA指数 对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断 ROC-AUC (95% CI): 绝经 前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 绝经 后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962) ROC = 接受者操作特性曲线 AUC = 曲线下面积 ROC曲线线下面积积越大鉴别诊鉴别诊 断的准确性越 高 N = 384 绝经后女性 绝经前女性 39 卵巢癌风险评估 ROMA指数比RMI敏感性更好 患者的ROC分析 RMI (恶恶性风险风险 指数)ROMA (恶恶性风险风险 分级级） 良性 vs. OvCa + LMP 84.6 %94.3 % 良性 vs. OvCa （I, II期） 64.7 %85.3 % 1 Moore RG et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010, 202 2 Ob. Gyn. News, 2009, Vol. 44, No. 6 临床敏感性，特异性=75% 40 ROMA 指数 女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具 CA 125 + HE4 ROMA指数风险分级 ROMA指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险 进行分级 ROMA指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定 HE4和CA125的权重 CA125在绝经前女性良性疾病常常升高 HE4对绝经前女性有更好的特异性 41 总结： HE4联合CA125改善卵巢癌的管理 能有效的对卵巢良性包块、 囊肿和卵巢癌进行鉴别诊断 卵巢癌的疗效评估 早期发现复发和转移 卵巢癌预后评估 卵巢癌早期诊断的 高灵敏度标志物 42 HE4文献汇总 为临床应用提供更多循证医学依据 Possible clinical utilityAuthorPublication Discrimination of ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts Huhtinen et al.British Journal of Cancer 2009, 1 5 Differential diagnosis of gynecological pelvic benign and malignant tumors Wang et al.Clin Oncol Cancer Res 2009, 6, 72-74 Measuring HE4 in urine may aid diagnosis and the monitoring of response to therapy Hellstrm et al.Cancer Letters 2010, 296, 43-48 HE4 as a marker for early detection of recurrent endometrial cancer and monitoring response to therapy Moore et al.Gynecologic Oncology 2008, 110, 196201 HE4 may be a screening tool for early diagnosis of transitional cell carcinoma (TCC) in the urinary system, and may become a prognostic marker for TCC in the urinary system Xi et al.Journal of Clinical Laboratory Analysis 2009, 23, 357361 Assays measuring SMRP (mesothelin) and HE4 in serum and other