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促性腺激素类似物与 子宫内膜异位症、肿瘤 （GnRH-a，Endometriosis and tumor ） 四川大学华西二院妇产科四川大学华西二院妇产科 郄 明 蓉郄 明 蓉 GnRH-a 1971年Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖 稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价 是天然100倍 GnRH-A国际会议1988、1990、1993、1996、1999 、2001、2003 诺雷德 Zoladex 作用机理 下下 丘丘 脑脑 垂垂 体体 卵卵 巢巢 GnRHGnRH 雌二醇雌二醇 黄体酮黄体酮 LHLHFSHFSH 诺雷德诺雷德 ( (LHRHaLHRHa) ) 促性腺激素释素类似物（1） GnRH - analogues v GnRH激动剂（GnRH-agonists） Goserelin 戈舍瑞林 诺雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林 抑那通 Triptorelin 曲普瑞林 达菲林 Triptorelin 曲普瑞林 达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林 GnRH-a的作用及应用（1） v 抑制（Suppress）性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降 调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH ，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于 绝断状态。 “可逆的药物去势” 治疗 - 激素依赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮），乳癌 GnRH-a的作用及应用（2） v 阻止（Inhibit）中枢性性早熟 （Central Precocious Puberty，CPP） CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前 ， 8岁，10岁，年龄提前，性激素， GnRH test GnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素， 第2性症退化，生长减速 GnRH-a的作用及应用（3） v 控制（control）促性腺激素分泌的动 力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-提供足够数量的、良好质量的卵 子 GnRH-a的作用及应用（4） v 开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因 子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结 合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症 末次用药恢复排卵的日数 平均为平均为8686天（天（3 3个月左右个月左右） 给药量病例数 20 40 60 80 100 120（天） 1.88mg44 3.75mg111 79.5+ 56.7 86.4+ 26.9 诺雷德Zoladex-适应症 子宫内膜异位症 子宫肌瘤 辅助生育 内膜变薄 前列腺癌 乳腺癌 子宫内膜异位症 ( Endometriosis ) 子宫内膜异位症定义 经典：子宫内膜在子宫腔以外的部 位 生长 新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外 的部位为生理现象，当异位的内膜反复 周期性出血，形 成 疾病并出现症状时 ，方能称为子宫内膜异位症 子宫内膜异位症病变的广泛性 身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、 子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀 胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠 壁、外阴阴道、其他 三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型 子宫内膜异位症给患者的 生活带来许多痛苦 83%出血经期疼痛，其中4%是剧痛。 58%性生活时发生疼痛。 60%每个月出现不规则疼痛。 83%正常生活，如工作、社交，受到了 负面影响。 不育与异位症有相关性。不育妇女中有 近40%患子宫内膜异位症。 子宫内膜异位症与不孕 EMS患者中，30%50 发生不孕 不孕症患者中，3058合并EMS (曹泽毅中华妇产科学北京:人民卫生出社,1999,1264) EMS伴不孕的可能病因 一、解剖异常 v盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大 量纤维素和血性浆液渗出 盆腔粘连 v输卵管变形、阻塞或功能障碍 EMS伴不孕的可能病因 一、解剖异常 v盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大 量纤维素和血性浆液渗出 盆腔粘连 v输卵管变形、阻塞或功能障碍 二、卵巢功能障碍 （一）卵泡发育异常卵细胞质量下降 卵巢微环境异常 VEGF IL-6 TNF-a 赠卵研究 EMS卵子质量下降 （二）EMS常伴黄素化未破裂卵泡综合症（LUFS ） （三）EMS常伴黄体功能不全 （四）EMS常伴高泌乳素血症 三、子宫内膜异常 （一）子宫内膜结构异常 （二）“着床窗”细胞因子、粘附分子和免疫 系统异常 整合素 抗层粘连蛋白 抗子宫内膜抗体 C3补体 四、腹腔免疫系统异常 （一）细胞免疫 巨噬细胞（50）、淋巴细胞、NK细胞 巨噬细胞吞噬精子 巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖: 趋化因子、氧化物、IL-1、TNF、PG （二）体液免疫 非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体 ） 器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体） 抗透明带抗体、抗精子抗体 子宫内膜异位症的治疗目的和 方针 v 减缩及去除病灶 v 减轻及控制疼痛 v 治疗及促进生育 v 预防及减少复发 治疗方法 手术 药物 手术+药物 腹腔镜手术是最好的治疗 v 明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估 v 分离粘连、恢复解剖、造口 v 创伤小，痛苦少，恢复快 v 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 （I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%） v 反复手术不可取(卵巢损害) 手术治疗 （1）手术目的： 恢复解剖，分离粘连，破坏病灶，减少腹腔内 影响生育的细胞因子、炎症因子，提高妊娠率 。 (2)手术时机 术后妊娠率与术前不孕的年限相关 5年 妊娠率 5mm)被遗留 EM深、隐、被忽略 镜下病变导致复发 新病变的产生 药物与手术联合治疗 术前用药(GnRH-a)，减少盆腹腔充血，易于 手术清除病灶。 术后用药抑制手术遗漏或残留病灶，防止复发。 尤其期EMS,应选择药物与手术联合治疗 或ART,多数手术后妊娠于术后12个月内。 药物治疗 常用药物 作用机制 E2水平 主要副反 应 孕激素 假孕疗法 早卵泡期 突破出血 孕三烯酮 （丹那唑、 假绝经疗法 早卵泡期 男性化 内美通 ） 肝损 GnRH-a 垂体降调节 绝经期 绝经症 状 骨质疏松 药物选择：个体化 孕激素（Progestin） 通过抑制垂体促性腺激素分泌, 并且 使得子宫内膜由增生期进入分泌期. 诱导EM蜕膜化、萎缩 治疗微小病灶有效 主要副反应: 水滞留, 体重增加, 油性 皮肤, 痤疮和偶发的轻度多毛症. 抑 郁和不规则出血 口服避孕药 可引发无月经，造成假孕 选用低剂量雌激素避孕药 优点是价廉，缓解疼痛 缺点是对大病灶无效, 副作用包括抑郁, 体重增加, 以及危险的血栓风险增加 孕三烯酮（Gestrinone） 一种中等强度的合成甾体, 具有雄激素, 抗雌激 素和抗孕激素活性. 诱导子宫内膜萎缩、闭经 半衰期长，可一周两次2.5mg 副作用包括: 起斑, 痤疮, 油性皮肤, 液体滞留, 体 重增加, 多毛症, 嗓音改变, 短暂的肝脏氨基转移 酶升高, 头痛, 胃肠道功能紊乱, 性欲改变, 潮热, 乳房缩小, 紧张, 抑郁, 痉挛性疼痛, 食欲改变 达那唑（Danazol） 20世纪70年代标准治疗药物 至 90年代已被GnRH-a取代 缺点：雄激素作用, 包括痤疮、油性皮肤 、多毛症, 声音改变, 男性化和体重增加 对血脂有影响 HDL LDL 药物的疗效的比较 达那唑： 卵巢内膜样囊肿仅30萎缩，对腹膜表 面和卵巢表面的病灶疗效更优。 孕三烯酮： 疗效与达那唑相似。 GnRH-a： 对中重度内异症的疗效显著优于前两者， 治疗后AFS评分下降，肿块直径缩小50， 但停药仍可能复发。其应用以6个月疗效优 于3个月，且早期治疗可明显减少复发。 临床上GnRH激动剂种类 化学名化学名商品名商品名半衰期半衰期相对生物强度相对生物强度 戈那瑞林高乐肽24分钟1 Gonadorelin 阿拉瑞林丙乐肽23小时15 Alaelin 戈舍瑞林诺雷德12小时100 Goserelin(长效) 醋酸亮丙瑞林抑那通3小时5080 Leuprorelin(长效) 曲普瑞林达必佳(长效)50分钟70100 Tryptorelin达菲林 那法瑞林4小时200 Natarelin 布舍瑞林75分钟100 Baserelin 可抑制雌激素产生, 将血清雌激素浓度降低 并维持至绝经后水平 轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状 优点: 无雄激素副作用 无孕激素副作用 对血脂无影响 副作用低雌激素所致 潮热、阴道干燥 失眠、情绪改变，头痛 诺雷德(戈舍瑞林) GnRHa激动剂副作用的处理 低雌激素症状 l夜间潮热出汗 舒乐安定 l阴道干燥，影响性生活 倍美力软膏 欧维亭(E3栓) l骨痛 阿法骨化醇 骨化三醇 GnRH-a治疗EM引起的盆腔 粘连机制与用途 vE 减少粘连形成 v生长激素释放素 vVEGF Basic-FGF（成纤维生长因子） v降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度 均下降 v改变血管的耐受性和免疫反应 v抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入 基质 v减少盆腔炎症程度 l排除妊娠 l用药时间 黄体中期用药 卵泡期用药(月经第1-3天用药) (为避免无排卵月经过多可加用孕激素) l疗程 3-6个月 l骨密度监护 应用诺雷德(Zoladex)的一般原则 诺雷德 (戈舍瑞林): 在世界各地有统一标准剂量 诺雷德 l3.6 毫克每月一次 或 10.8 毫克每三月一次 亮丙瑞林 l美国、澳大利亚、西 班牙: 7.5毫克每月一次 或 22.5 毫克每三月一次 l世界其他地方: 3.75 7.5毫克每月一次 或 11.25毫克每三月一次 l儿童： 不推荐使用 l过量：没有发现诺雷德在 体内蓄积的证据。 l月经恢复：诺雷德3.6mg 治疗的病人中,80%到第8周闭 经,大多数病人在最后1次注射 后第23到第142天之间(中位数 47.4天)重新恢复月经. 禁忌症和注意事项 已知对药过敏的病人 哺乳 妊娠 妊娠期不宜使用诺雷德3.6mg，因为在妊娠 期使用GnRH激动剂，理论上有引起流产和导致胎 儿畸形的危险。在GnRH激动剂治疗期间应采用非 激素的避孕方法。 药物治疗时可以有效的抑制病变但不能妊娠，手 术治疗复发率高，因此目前有人提出一种不抑制排 卵的非激素治疗：细胞因子和免疫调节剂。 人重组INF-a2b? 目前很多免疫调节剂和细胞因子调节剂都只限于动 物实验，在人体的研究有待进一步进行。 免疫治疗 子宫腺肌病 Adenomyosis 定义（1） 1925年Frankl首先采用子宫腺肌病 (adenomyosis uteri)一词。 1927年Bird定义为“子宫内膜良性侵入肌层 ，引起子宫弥慢性肿大。显微镜下见有 异位的，但不属新生物的子宫内膜腺体 和间质，其外包围增生的子宫肌层。” 此定义仍沿用至今。 定义（2） 由于正常子宫内膜和肌层接界处常常不规则， 因此，必须区别正常内膜基底层的轻微下陷和子 宫腺肌病对内膜的侵入。 1. 关键是深度不同 2. 子宫腺肌病灶周围有子宫肌层肥大，而正常接 界处没有 3. 测量子宫内膜、肌层接界处和最邻近病灶之间 的距离，应该为子宫肌层总厚度的25% 流行病学（1） 根据子宫切除标本，子宫腺肌病发生率为5.7%-69.6%， 幅度大的原因有： 1. 组织学定义不一 2. 切面数：有报告200连续病例的子宫切除标本， 取3切面（子宫肌层）为腺肌病有31% 取6切面（前后壁）为腺肌病有61.5% 3. 只以子宫切除妇女作评估，有偏差 流行病学（2） 根据尸体解剖资料，子宫腺肌病的 发生率有2个研究，分别为50%和53.7%（ 已经子宫切除的病例除外） 流行病学（3） v生育与子宫腺肌病相关，因93%的腺肌 病为已生育妇女 v生育可以保护异位症，但又为腺肌病的 危险因素 v人种和肥胖未见与腺肌病有明显相关性 发病机理 v一般认为基底层内膜向下生长进入肌层，常可 见到基底层内膜和其下方肌层中腺肌病灶直接 相连 v子宫肌层对基底层内膜侵入有易感性 原发性：在新生儿期子宫内膜周围间叶层损 害，可激发子宫间质、平滑肌的异常发育 继发性：创伤如刮宫、肌瘤切除或剖宫产， 可引起子宫内膜的“良性侵入”肌层 子宫内膜侵入肌层的激发机理（1） 1. 组织学研究 v子宫内膜功能层的细胞增殖（有丝分裂、核的DNA 合成）最明显，是胚胎种植处； 子宫内膜基底层是功能层变性脱落后内膜再生的来 源。 v在再生阶段，基底层腺体上皮细胞直接与内膜间质 的纺锤状细胞接触。从超微结构可见细胞内微丝/ 柱状系统和细胞浆伪足突出，形成阿米巴样收缩和 伸展性移位。 子宫内膜侵入肌层的激发机理（2） 2. 免疫学研究 v腺肌病肌层中巨噬细胞增加，激活Th和B细 胞产生抗体，抗磷脂自身抗体存在；IgS或补 体成分沉积 v内膜肌层交界处富含活化Th细胞，其最大抑 制此处内膜生长，可能腺肌症子宫由于缺少 活化T细胞，促使基底层内膜生长 子宫内膜侵入肌层的激发机理（3） 3. 内分泌研究 v腺肌症肌层中芳香酶和雌激素硫酸酶活性高 于邻近的正常肌层，并较平滑肌瘤中高 v腺肌症组织产生雌激素，腺肌症病例月经血 中E2浓度（30pg/ml），高于无腺肌症的正 常排卵周期妇女 v动物模型证明：高浓度催乳素、雌激素和孕 酮均可诱发鼠子宫腺肌症 子宫内膜侵入肌层的激发机理（4） 4. 激素受体 v用免疫组化痕迹技术测定基底层内膜和腺肌 症内膜均存在高水平的ER和PR。 雌激素介导的子宫内膜生长必需有ER为先决 条件 v用原位杂交和免疫组化研究，发现腺肌症内 膜腺体表达HCG/LH受体mRNA和免疫反应 受体蛋白高于非腺肌症内膜腺体，而受体表 达增加与形成腺肌症病灶有关。 子宫内膜侵入肌层的激发机理（5） 5. 体外研究 v子宫内膜细胞侵入指数（invasion index）与 转移性膀胱细胞株相似，此种侵入能力有利 于基底层内膜扩展伸入肌层 v子宫内膜间质中成纤维细胞产生tenascin，是 一种纤连蛋白（fibronectin）抑制剂，有利上 皮细胞游走，提示内膜向肌层生长过程的可 能性 组织病理学（1） 1. 肉眼观 v子宫呈球形，重量80-200g，大小很少12孕周，子 宫壁充血、增厚，后壁病变较前壁更常见 v病灶可为弥漫型或局限型 弥漫型（diffuse adenomyosis）：切面见不规则分 布的肥大肌肉柱包绕腺肌病病灶。灶内可含棕色陈 旧血，溶血后有含铁血黄素沉积 局限型(focal adenomyosis, adenomyoma)：因与周围 正常肌层混杂，故无明确界线，不能挖除 组织病理学（2） 2. 免疫组化 v腺肌病病灶中内膜腺体和间质与基底层内 膜相似，对激素刺激反应少，周期性变化 差 v非妊娠子宫腺肌病病灶中有30%-50%发生 孕酮变化 组织病理学（3） 3. 增生或恶变 v腺肌病病灶可发展为内膜增生。Molitor报告 281例腺肌病中10例伴非典型增生，占3.5% v腺肌病病灶增生腺上皮可发生管状、鳞状或 粘液化生 v病灶中也可发生腺癌，限于粘膜内者预后较 好。Marcus报告100例内膜癌中60%伴腺肌病 ，Frankl为10%-33% 组织病理学（4） 4. 伴存妇科病理 v子宫腺肌病很少单独存在 v伴存子宫平滑肌瘤57% v伴存盆腔子宫内膜异位症28% v伴存结节性输卵管峡部炎1.4%-19.8% 临床表现（1） v发病年龄多为30-50岁 v约35%病例无症状 v最常见为三联征：即 异常子宫出血 50% 继发痛经 30% 子宫增大、压痛 v其他症状：性交困难、慢性盆腔疼痛少见 v症状频率和严重度与病变范围和深度相关 临床表现（2） v腺肌病异常出血的病因 子宫收缩不良 粘膜下腺肌瘤压迫内膜 前列腺素F2增加（周甲芬那酸可减少出血） 无排卵周期、子宫内膜增生 碱性成纤维细胞生长因子受体上调和细胞增殖 症状与相伴病理如平滑肌瘤有关 子宫腺肌症与不孕 v可引起不孕和早期流产（Olive等） v机理与一氧化氮(Nitric acid)（强力血管扩张 剂）有关 vTelfer报告，子宫内膜腺体上皮细胞中存在一 氧化氮合成酶 vZini体外研究指出，一氧化氮影响人体精子 功能和大鼠胚胎发育 诊断（1） v漏诊率75%，误诊率35% v最易与子宫肌瘤混淆诊断 v错误的诊断将导致错误的治疗 诊断（2） v确诊取决于病理学检查 v临床诊断率约50% 1.病史：进行性痛经、月经过多 2.体征：子宫增大（均匀性或局限性） 质硬 压痛 诊断（3） 3. 超声 弥漫型-子宫腺肌病不易误诊为子宫肌痛 局灶型-很难与肌壁间肌瘤鉴别 诊断（4） vMRI诊断腺肌病有较大价值 vMark用T2权重影象诊断20例腺肌病 结果：8例 正确诊断有腺肌病 10例 正确诊断无腺肌病 2例 诊断不能确定 vMRI影象独特，在弥漫型腺肌病，可见宽的 低信号强度带包围高信号强度带正常子宫内 膜 诊断（5） vCA 125 测定 各家报告不一 Takahasi报告7例腺肌病中，6例血清CA 125 轻度升高，术后1月皆回复正常 Halila报告22例腺肌病中，11例CA 125为正 常 诊断（6） v子宫肌层穿刺活栓 对腺肌病广泛侵入肌层病例可提供可靠的 组织学证据 可在超声指引下进行 盆腔疼痛病例不宜常规穿刺活栓 治疗（1） v根据患者的年龄、生育要求和症状来选择治 疗方式、药物或手术 治疗（2） 1. 药物治疗（临床应用） v含Danazol IUD: 治疗腺肌病后，痛经明显减 轻，血清CA125下降，内膜增生消失 vGnRHa：用药有效，可使子宫缩小，症状消 失，但常在停药6个月内复发，故多用于年轻 、要求生育及近绝经期症状较重者 GnRH-a治疗子宫腺肌症 v子宫腺肌症-50%月经多，30%月经少，80%CPP， 80%合并肌瘤 v治疗棘手，无论是手术或是药物 vGnRH-a 可减缩体积（14天，30%；8周，50%） 可改善症状（80% 缓解） vGnRH-a 血管减少，坏死，病变层次趋于清晰， 可保子宫，可ART v美国65万妇女被切除子宫，40%肌瘤、EM，20%出 血，耗资20.5亿。可否用药物？ 治疗（3） 2. 药物治疗（动物实验） vRU486：是抗孕酮制剂，有抑制子宫受体部 位 孕酮的作用 用药30天后证明可明显抑制小鼠子宫腺肌病 的发展 v溴隐亭：小鼠模型中对腺肌病有抑制作用 治疗（4） 3. 药物治疗（新药） 基质金属蛋白抑制酶ONO-4817: 建小鼠模型，作垂体移植实验性诱发子宫 腺肌病，口服活性该药后有抑制作用 Mori T. Exp Biol Med 2001, 226; 429 治疗（5） 4. 手术治疗 v子宫切除术 v病灶切除术 腹腔镜切除Adenomyoma 3例 无术中术后并发症 术后第一次月经来潮痛经消失，月经量减少 Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876 治疗（6） 5. 子宫动脉栓塞治疗 43例子宫腺肌病，无肌瘤伴存 术前、术后MRI比较结果： 子宫体积平均缩小 32.5% 腺肌病发生凝血坏死 72.1% 腺肌病体积缩小 25.6% 无改变 2.3% Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876 子宫腺肌病GnRHa治疗后妊娠 首例报道 美国Michigan报告1例继发不孕，开腹行肌瘤 切除术时发现伴有重度子宫腺肌病，用 Nafarelin 6个月，使痛经消失，子宫缩小， 并很快妊娠，但自发性流产。 Hirata JD. Fertil Steril 1993,59(2):444 GnRHa治疗重度子宫腺肌病后 获得活产首例报道 美国Wisconsin报道1例继发不孕10年，经腹 腔镜诊断为重度子宫腺肌病，用GnRHa5个月 ， 停药后很快妊娠，足月后行剖宫产。 Silva PD. Fertil Steril.1994,61(1):171 我院用GnRHa治疗子宫腺肌病的体 会 适应症： v子宫腺肌病伴不孕 v严重子宫腺肌病不愿切除子宫 v严重子宫腺肌病近绝经年龄 典型病例（3） 王某，48岁，月经量多1+年，B超提示子宫 腺肌瘤。子宫9.77.68.7cm，后壁 5.65.4cm光团，因室性早搏不能耐受手术 ， 遂于03年4月10日起用诺雷德6个月，一直无 出血，子宫缩小至7.06.26.4cm，后壁 3.73.4cm低回声，停药后进入绝经。 GnRH-a对肿瘤的治疗（1） GnRH GnRH-型、 GnRH-型、（ GnRH- ） GnRH-R GnRH-R、 GnRH-R “第二GnRH系统”（Second GnRH System）卵巢癌 、 子宫内膜异位症多表达GnRH- R 不同细胞中GnRH-R （Xenopue）和Gn