常用抗菌药物不良反应和防范.ppt

常用抗菌药物不良反应及防范 药物不良反应（ADR） l是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功 能的正常用法用量下，出现的有害和意料之 外的反应。包括：副作用、毒性作用、后遗 效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素 质反应、致癌、致畸、致突变等。 l人类对药物不良反应的从认识到重视， 以及不良反应监测的规范化建设，都是 以生命为代价的！ 历史上重大药物不良反应事件 l1880英国医学杂志报告了用氯仿麻醉导致病人突然 死亡。 l18901950年，欧洲和亚洲由于使用甘汞通便、驱 虫和制牙粉，造成汞中毒，引起585名儿童死亡。 l19001949年，欧美使用蛋白银消毒抗炎，造成100 多万人银质沉淀症。 l1922年英国医学研究会报告用胂剂治疗梅毒引起黄 疸。 l19221970年，许多国家使用氨基比林退热止痛， 引起粒细胞缺乏，死亡超过2000人。 历史上重大药物不良反应事件 l19301960年，许多国家使用醋酸铊治疗头癣引起 铊中毒，造成半数用药者死亡（超过万人）。 l1935年前后，欧美等国约有百万人应用二硝基酚 减肥，结果造成万人失明、人死亡。 l1935年，欧、美、加等国使用非那西汀退热止痛引 起肾损害和溶血，造成2000人肾病、500人死亡。 l1937年，美国使用含二甘醇的磺胺醯剂抗菌消炎， 引起肝肾损害，造成358人中毒、107人死亡。 历史上重大药物不良反应事件 l1940年，许多国家使用硫代硫酸钠治疗风湿 病、哮喘，引起约1/3用药者肝、肾、骨髓损 害。 l1954年，法国使用二磺二基锡治疗疥虫和粉 刺，引起神经毒性、脑炎和失明，造成270人 中毒、110人死亡。 l19611962年，联邦德国等个国家，给孕 妇服用反应停（沙利度胺）止吐，导致成千 上万个海豹式畸形婴儿。 反应停事件 来自国外的数据 l据WHO统计，住院病人住院原因有5%10%的 是药品的不良反应，而住院治疗期间，住院 病人10% 20%出现不良反应。 l1998年底，美国150家医院提供的39项研究报 告表明，即使按照医嘱正常用法用量给药， 美国仍有200万病人由于发生不良反应而导致 病情恶化，其中10.6万人因此而死亡。 l哈佛医学实践研究项目表明：美国住院病人 死于药物不良反应的人数，仅次于中风、心 梗、癌症，居社会人口死因的第四位。 药物的安全性 l药品质量事故（假药、劣药） l错误用药（超剂量、用错药和不合理用药等 ） l药品不良反应 来自国家药监局的数据，每年因为药品不良 反应导致的死亡事件已经超过假药，劣药， 成为影响药物安全的”头号敌人“ 如何应对药物不良反应 l1968年，世界卫生组织（）制订了国际药 品不良反应监察合作计划。最早参加国有德国、 荷兰、瑞典、英国、丹麦、以色列、澳大利亚、 新西兰。 1970年又正式成立了WHO国际药品监察 合作中心。 l2002年为止参加这项合作计划的成员国有71个， 我国于1998年3月份加入该合作计划，成为第54个 成员国。 我国开展药物不良反应监测工作的法律依据 l1999年11月国家药品监督管理局和卫生部联合颁布了 药品不良反应监测管理办法。办法中规定了ADR工 作的组织机构和职责、报告程序和要求、奖励和处罚 。分章，32条，48款。 l新药品管理法第71条明确规定：国家实行药品不 良反应报告制度。（2001年12月1日起施行 ） 第七十一条 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经 营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、 疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、 自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办 法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。 对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市 人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制 措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作 出行政处理决定。 拜斯亭 l关于在国内暂停销售、使用西立伐他汀钠片（商品名：拜斯亭）的通知 国药监安2001375号 l各省、自治区、直辖市药品监督管理局： 由于西立伐他汀钠片（商品名：拜斯亭）与吉非贝齐药品合用有发生横纹肌溶解症不 良反应的危险，为此拜耳医药保健有限公司已向我局报告停止在中国市场销售，我局已 函复拜耳公司表示同意和支持。 现请你们立即通知所辖地区药品经营部门、医疗机构暂停销售和使用西立伐他汀钠片 （商品名：拜斯亭）。 各省(区、市)药品不良反应监测机构要进一步加强对药品不良反应监测工作，对发生 的药品不良反应按规定和程序及时报告。 l 国家药品监督管理局 二一年八月九日 万 络 l2004年9月30日，默沙东公司美国总部(默克公司)宣布基 于目前研究实验中显示，万络存在一定的潜在隐患，在 全球范围内自愿撤回治疗骨关节炎和缓解疼痛的药品万 络(通用名：罗非昔布)。默沙东(中国)有限公司于2004年 10月1日已开始着手从中国市场撤回万络的行动。 l国家食品药品监管局肯定了默沙东(中国)有限公司主动从 市场上撤回万络的做法，并要求在回收过程中要加强和 当地药品监管部门的联系。同时，提醒使用该药的患者 应及时与医生联系选择其他治疗药物。国家食品药品监 管局要求所有制药企业都应加强本企业上市药品不良反 应监测和报告工作 龙胆泻肝丸事件 l关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知 国药监安200379号 l各省、自治区、直辖市药品监督管理局： 最近，“龙胆泻肝丸”在 使用中发生的不良反应问题，引起社会的关注。我局也正在不断 收集整理和分析各地报送的有关“龙胆泻肝丸”的不良反应病例。 l 为保证人民群众用药安全，我局在对此药依法进行不良反应监 测工作的基础上，决定自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝 丸”严格按处方药管理，在零售药店购买必须凭医师处方。患者应 在医师指导下严格按适应症服用。 国家药品监督管理局 二三年二月二十八日 我院不良反应上报流程 发现药物不良反应 填写药物不良反应报告表 报告临床药学室上报国家不良反应监测中心 为了用药安全，请主动上报药品不良反应 ！ 欢迎联系临床药学室：2276 我国销量前15位的药品中，有10种是抗菌 药物 l国际著名的IMS公司统计结果 2002年7月2003年6月 上海、北京、广州、杭州、南京、 武汉六城市医院抗菌药物针剂 销售 额 为 37 亿元。 全国抗菌药物销售额每年至少117亿美元 我院抗菌药物使用情况 l2009年，我院全年药品销售额 元 l抗菌药物销售 元，占 。 2006年北京市药品不良反应报表情况分析 l报表总数： 12740份药品不良反应报表 涉及药品880种。 l按照药品分类统计： 化学药累计15506例，占87.0； 中（成）药累计2242次，占12.6%， 生物制品累计68次，占0.4%。 l化学药中排在前三位的： 抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。 中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的.%。 循环系统用药，6.1% 我院2009年药品不良反应报告汇总分析 l2009年全年，我院上报不良反应106例 l抗菌药物引起不良反应93例，占87.7% 常用抗菌药物的分类 l-内酰胺类 l 氨基糖甙类 l 大环内酯类 l 氟喹诺酮类 l 林可霉素类 l 其他 l 抗真菌药物 -内酰胺类 l变态反应：皮疹，过敏性休克，药物热 l神经、精神系统反应：青霉素脑病 l肾损害：一、二代头孢多见。 l戒酒硫样反应 l二重感染 代表药物：青霉素，阿莫西林，头孢唑啉， 头孢曲松，头孢哌酮，亚胺培南等 变态反应 发病机制：为外来的抗原性物质与体内抗 体间发生的一种非正常的免疫反应。此类反 应药理学上难以预测，与剂量无关，减少剂 量后症状不会改善，必须停药。 临床表现：皮疹、过敏性休克，药物热， 血管神经性水肿，嗜酸性粒细胞增多症，溶 血性贫血，再生障碍性贫血，接触性皮炎等 。 过敏性休克的预防 l详细询问既往用药史，过敏史。 l皮肤过敏试验。有一定的价值，但皮试阴性 仍需提高警惕。 皮肤过敏试验的意义 l2005年版中华人民共和国药典临床用药须知 规定：为保证青霉素的用药安全，使用青霉素前必 须进行皮肤过敏试验，皮试阴性者方可使用。而对 头孢菌素和其他一内酰胺类抗生素则无相关规定 。 l在国外，目前美国和大部分欧洲国家不进行皮肤过 敏试验，原因是国外对头孢菌素的高聚化合物含量 进行了控制，其过敏的发生率减少，而且国外专家 普遍认为“使用抗生素前进行皮试缺乏有用性及实 用性 ” 我国专家共识 l2008年6月，“头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论 坛”会议于2008年6月2日在北京举行。 l共识： 使用青霉素类抗菌药物必须进行皮肤过敏试验。 头孢类抗菌药物使用前是否需要进行皮肤过敏试验 尚存在争议。专家建议依据说明书。 如果进行头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验；必须使 用，原药配制皮试液。 l如果患者对青霉素类严重过敏，应禁用头 孢类抗菌药物；如果患者对青霉素类一般过 敏，可根据病情慎重地选用头孢类抗菌药物 ，现有的研究表明，青霉素类与一代头孢的 交叉过敏反应发生率明显高于二代、三代和 四代，因此，宜选用二、三、四代头孢，特 别三、四代头孢更为安全。 l临床使用头孢类抗菌药物，必须仔细询问 病人药物过敏史 ，过敏反应是难以预测的， 过敏反应的发生不是医务人员的责任，但发 生后处理不当或没有相应的救治措施，医院 则要面临一定的法律风险 。 l 皮试液浓度国内外差距大，国内目前推荐 的浓度为300500ug/mL ，注射量为0.1mL。 青霉素脑病 l近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢 症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为“青 霉素脑病”。 肾损害 l以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其 它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品 可使其肾毒性增加，如联用呋塞米，氨基糖 苷类抗生素。 戒酒硫样反应 l有数例报道使用头孢类药物期间，饮酒或者 使用含有乙醇的制品发生的戒酒硫样反应， 亦称双硫仑样反应。临床表现：头痛，呼吸 困难，视物模糊，面部潮红，精神错乱，昏 迷、休克等，误诊，抢救不及时易导致死亡 。 l机制：因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶 ，使乙醇中间代谢物乙醛不能继续氧化而在 体内积聚而导致中毒。 戒酒硫样反应 l目前，有研究认为，发生此反应与药物中含 有的甲硫四氮唑侧链有关，含此结构的药物 有头孢哌酮、头孢甲肟、头孢孟多，头孢美 唑，拉氧头孢等等。 l医护人员应当提醒患者，使用头孢类，硝基 咪唑类药物，7日之内不能饮酒及使用含有乙 醇的制品。 l案例1： l患者，男,2岁“因发热、呕吐在当地医院静脉滴注 头孢哌酮1.0g,次日仍有呕吐,其母给患儿口服藿香 正气水10ml”。用药后30min发现患儿面部及全身 发红,精神不振,嗜睡,送我院急诊科就诊“查体:体温 36.7 ,嗜睡状,面部及全身皮肤潮红,心率136次 /min,律齐,呼吸36次/min,两肺呼吸音对称,腹部体检 无异常,血常规正常”。诊断为“双硫仑反应”。立即 洗胃,静脉滴注10%葡萄糖注射液250ml!VitC110g“ 观察1h后精神好转,皮肤潮红消失“ l分析：若临床医生对双硫仑反应不熟悉，不了解藿 香正气水成分，则极易造成误诊。 氨基糖甙类 l耳毒性 l肾毒性 l神经肌肉阻滞作用 l其他：周围神经炎，二重感染等 耳毒性 l据全国及各省市抽样调查推算，我国约有残 疾人0.5亿左右，其中1/3左右为听力残疾， 其致聋原因60%以上与使用氨基甙类抗菌药物 如链霉素、庆大霉素及卡那霉素等有关 。 耳毒性 部 位 容易引起该该部位损损害的药药物 临临床表现现 耳 蜗蜗 新霉素、卡那霉素、丁胺卡 那霉素、双氢链氢链 霉素等 耳饱满饱满 感，头晕头晕 、耳鸣鸣 等，也可无预预兆、高频频 听力先有减退、继继以耳 聋聋 前 庭 链链霉素、庆庆大霉素、万古霉 素、多粘菌素、米诺环诺环 素等 眩晕晕、头头痛、急剧动剧动 作 时时可发发生恶恶心、呕吐、 伴眼球震颤颤、严严重着可 平衡失调调、步态态不稳稳 注： 氨基糖苷类药物中以奈替米星耳毒性为弱 l研究认为，氨基糖苷类药物的耳肾毒性与其 谷浓度有关。治疗的关键在于在日剂量不变 的情况下，提高峰浓度，降低谷浓度，从而 提高疗效，降低副作用。因此，目前对此类 药物国内外均提倡一天一次给药。 肾毒性 l主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功 能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿 ，管型、红细胞的出现，尿量亦可受影响， 重者导致氮质血症。 肾毒性 发生机制：氨基糖苷类药物易与肾小管的 刷边膜结合，局部浓度高，从而直接损伤肾 小管上皮细胞，严重时引起肾小管坏死及急 性肾衰竭，其毒性大小与药物浓度成正比。 老年人，脱水者，两种以上肾毒性的药物 联用尤其容易发生。 神经肌肉阻滞作用 l由于该类药物可影响神经末梢运动终板对乙 酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、 低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表 现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生 几率依次为新霉素链霉素卡那霉素庆大霉 素及妥布霉素。 l案例2： l女,32岁，因“恶心,腹痛，腹泻”来院就诊,门诊诊断为“急 性胃肠炎”。既往体健,无药物过敏史。给予0.9%氯化钠 注射液500ml加阿米卡星(丁胺卡那霉素)0.4g,静脉滴注, 约30分钟,患者自觉头晕周身不适,继之出现呼吸困难、 发绀、手足发凉，查体:呼吸26次/分,血压100/60mmHg, 可见三凹征,两肺布满喘鸣音,心率120次/分,律齐“考虑为 阿米卡星引起的神经肌肉阻滞,立即停止输液”予面罩吸 氧,肌内注射新斯的明1mg，尼可刹米0.375g,洛贝林 3mg,15分钟后症状逐渐缓解，改为氧氟沙星继续治疗, 无不良反应。 l药师提醒：使用氨基糖苷药物时，除了了解其耳毒性， 肾毒性外，还应高度警惕其引起的神经肌肉阻滞作用。 如何减少氨基糖苷类药物的不良反应 l1. 妊娠期，新生儿，老年患者，肾功能不全 的患者应尽量避免使用。 l2. 应用时应注意剂量和疗程，注意加强耳， 肾功能的监测，必要时可监测血药浓度。 l3. 具有神经肌肉阻滞作用，故不能静推，不 可与镇静药物，肌松药，全麻药，及林可霉 素（含克林霉素）合用，以免发生呼吸抑制 。 l4. 最好一日一次给药。 大环内酯类 l胃肠道反应 l肝功能损害 l其他：如过敏反应 代表药物：红霉素，交沙霉素、克拉霉素、罗 红霉素、阿奇霉素等 1671例大环内酯类抗生素的不良反应分析 ADR 表现 例数 构成比( %) 胃肠道反应 9 2. 94 过敏反应 26 8. 50 过敏性休克 8 2. 61 过敏性紫癜 6 1. 96 肝损害 218 71. 24 心脏毒性 9 2. 94 肾损害 9 0. 65 耳毒性 2 1. 96 神经系统毒性 6 1. 96 静脉炎 6 2. 29 出血性结肠炎 7 0. 33 上消化道出血 1 0. 98 黑舌黑牙 1 0. 33 低血压 1 0. 33 血液系统 3 0. 98 总例数 306 100 胃肠道反应 l口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹 痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例 报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。 新一代衍生物有明显改善。 肝损害 l红霉素酯化物如依托红霉素和琥乙红霉素等 ，易引起胆汁淤积性黄疸，发生率高，临床 表现主要有黄疸、瘙痒、上腹痛、可伴发热 ，易误诊为胆管性疾病。 l特点： 初次发病一般在服药1020天以后 ，再次用药则发病时间提前。发病与剂量 大小无关。肝组织学检查偶见肝细胞坏死 ，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润。也 有人认为是变态反应所致。 注意： l此类药物为肝药酶抑制剂，主要与CYP3A4 结合，故能与多种药物发生相互作用。与治 疗窗窄的药物联合应用，易发生毒性反应， 应加以注意。如地高辛、华法林、茶碱、环 孢素。 l与CYP3A4结合力： 红霉素罗红霉素，交沙霉素，克拉霉素阿 奇霉素，地红霉素 喹诺酮类 l消化系统: 胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻 . l神经系统：颅内压增高，惊厥、癫痫，精神 症状等 l骨关节反应：动物试验显示软骨损害。 l心脏毒性：QT间期延长 l其他：肌腱炎，血糖异常，光敏反应 代表药物：诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星 ，莫西沙星等 神经系统 l颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙星 后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育 不完善，药物更易进入中枢神经系统而中毒 。 l锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、双 手搓丸样动作等。 l精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁 不安等，应严格掌握剂量 神经系统 l惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明氟喹诺酮 类药物可抑制脑内抑制性递质-GABA与受体 激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋 性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用 与剂量有关。 l药师建议：肾功能减退，或有中枢神经系统 基础疾病的患者，不宜应用。 骨关节反应 l动物试验表明：可致负重大关节肿胀、僵硬 及活动受限，但在人体试验中尚未发现，需 继续观察 。 l应避免用于18岁以下未成年人。 血糖异常 l加替沙星诱发糖代谢紊乱与患者有无糖尿病 史无关, 且高血糖症的发生多于低血糖症。 鉴于该严重不良反应，2006 年5 月15 日， 百时美施贵宝公司(BMS) 宣布停止生产加替 沙星片剂和注射剂，并从全球撤市。 心脏毒性： l如格帕沙星引起动物Q-T间期延长，上市后经 270万人临床应用出现12人因心脏毒性死亡， 其中6人可能与药物有关，现已停止应用和在 我国的临床研究 。 肌腱炎 l主要表现为乏力感、CPK上升、血中及尿中肌 红蛋白上升为特征的肌肉痛。法国的资料显 横纹肌溶示培氟沙星是引起肌腱炎最常见的 喹诺酮药物,在对400例病例分析发现,以氧氟 沙星、诺氟沙星、环丙沙星和培氟沙星治疗 的病人中,均伴有肌腱炎或肌腱损伤发生,其 中大多数的病人(70%)是60岁以上的老年人, 肌腱损伤的出现通常从开始治疗到症状发作 大约1150左右。 光敏反应 l用氟喹诺酮类药物同时受阳光照射可出现皮炎，白 色人种较多发生。一般来讲药物结构以8位氟取代物 的光毒性最大,8位甲氧基取代物光毒性最小。如氟 罗沙星,洛美沙星或司帕沙星由于它们的结构中8位 均由氟取代,所以通常有很高的光毒性14。新研制 的喹诺酮药物由于注意了对药物结构进行改进使光 毒性的发性率有很大降低,如莫西沙星、左旋氧氟沙 星等。在对3460名使用左旋氧氟沙星不同年龄的病 人进行观察中,仅发现1例光毒性反应(0.1%) 替马沙星事件 lFDA在替马沙星上市后，相继收到与之有关的 低血糖报告、溶贫伴肾衰及死亡的报道。 ABBOTT公司在FDA专家会议上自动提出停止生 产替马沙星的决定。 林可霉素 l神经肌肉阻滞作用 l二重感染：伪膜性肠炎 代表药物：林可霉素，克林霉素 神经肌肉阻滞作用 l作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌 肉均具阻滞作用。 l林可霉素、克林霉素与麻醉药、肌松药、镇痛药、 催眠药、镇静药、其他中枢神经系统抑制药及某些 抗生素(氨基糖苷类、万古霉素类) 等联用时，均可 能因其各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加 和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心 功能抑制，导致呼吸与心跳骤停。 伪膜性肠炎 l抗生素相关性腹泻最严重的形式之一。 l发病机制：由于广谱抗生素的使用，导致肠道正 常菌群的破坏，病原微生物的异常繁殖而引起腹 泻。主要致病菌为艰难梭菌，产生的肠毒素（毒 素A）和细胞毒素（毒素B）,可导致结肠黏膜损害 和炎症。 伪膜性肠炎 l临床表现：要症状表现为腹泻，每日220次 ，大多数呈黄绿