健择在复发、转移性乳腺癌治疗中的临床作用-熊建萍.ppt

健择在复发、转移性乳腺癌 治疗中的临床作用 南昌大学第一附属医院 熊建萍 乳腺癌的内科治疗 方式包括： 目的包括：早期病人的根治性治疗 复发病人的解救性治疗 晚期病人的姑息性治疗 转移性乳腺癌的治疗路径 转移性乳腺癌 ER/PR阴性 内分泌治疗失败 有症状内脏转移 ER/PR阳性 仅限于皮肤、软组织、淋巴结、骨转移 无症状内脏转移 多线内分泌治疗直至疾病进展 转移性乳腺癌的一线化疗 二线及以上方案解救化疗 最佳支持治疗 Her-2（+）患者化疗 合用曲妥珠单抗 继续二线内分泌治疗 缓慢进展型快速进展型 健择治疗晚期乳腺癌的适应证 n 2004年（二线治疗），美国FDA批准健择+紫杉醇治疗既往蒽环 类药物治疗失败的复发或转移性乳腺癌 n 2010年（一线治疗），中国SFDA批准健择+紫杉醇治疗经蒽环 类药物辅助/新辅助治疗后无法切除的、局部复发或转移性乳 腺癌 美国NCCN乳腺癌临临床实实践指南 （2011年，中国版） 蒽环类辅助治疗失败后的选择(一线)： n XT：卡培他滨+多西他赛 n GT：健择+紫杉醇 紫杉类治疗失败后的选择(二线)： n 卡培他滨（Capecitabine，Xeloda） n 长春瑞滨（Vinorelbine，Navelbine） n 吉西他滨（Gemcitabine，健择 Gemzar） n 铂类 （Cisplatin, Carboplatin） 美国NCCN乳腺癌临床实践指南（V.2. 2012）： 复发或转移性乳腺癌推荐的化疗药物和方案 健择单药的疗效 n 6 个II期临床研究，共183个可评价患者。 n 健择:800 1250 mg/m2 ，Day 1, 8, 15 ，q28 一线治疗: 部分患者接受过辅助化疗 二线治疗：患者既往过接受蒽环类治疗 三线治疗: 患者既往接受过蒽环类及紫杉类治疗 1st line1,22nd line3,43rd line4-6 ORR (%)14-3722-290-20 中位TTP (m)*4-552-5 中位OS (m)15-2113-198-11 1. Possinger et al. Anticancer Drugs 1999;10(2):155-62. 2. Blackstein et al. Oncology 2002;62(1):2-8. 3. Spielmann et al. Oncology 2001;60(4):303-7. 4. Brodowicz et al. Breast 2000;9(6):338-42. 5. Smorenburg et al. Breast Cancer Res Treat 2001;66(1):83-7. 6. Rha et al. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):215-21. * TTP = TtPD or PFS 健择与紫杉类的联合应用 健择与铂类的联合应用 健择联合紫杉类的作用机制 ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008) n健择与紫杉类： 单药治疗转移性乳腺癌有活性 作用机制不同 - 对细胞代谢和细胞周期分布作用不同 - 没有交叉耐药毒性 =联合治疗有效 紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期， 导致G2/M期停滞和凋亡 紫杉类 有丝分裂 合成有丝分裂 所需的成分 形成DNA合成 所需的成分 DNA合成 G0 G2 S M G1 GEZAR 阻断细胞周期进展 健择诱导了G0/G1期与S期停滞，从而发挥有丝分裂 毒性作用 紫杉类 有丝分裂 合成有丝分裂 所需的成分 形成DNA合成 所需的成分 DNA合成 G0 G2 S M G1 健择ZAR 阻断细胞周期进展 1 .1 .健健择择择择+ +紫杉醇紫杉醇 Vs.Vs.紫杉醇紫杉醇单药单药单药单药 治治疗疗疗疗蒽蒽环类环类环类环类 耐耐药药药药的的转转转转移性乳腺癌的移性乳腺癌的IIIIII期期临临临临床研究床研究 研究设计： 既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助 治疗后局部复发或转移性乳腺癌 具有至少一个在两维上可测量的病 灶 (影像学：11cm2；体检： 22cm2)，且在原放射治疗野外 KPS评分良好 足够骨髓储备，肝肾功能良好，血 钙水平正常 预期生存12周 既往未接受过健择和紫杉醇治疗 未接受过针对转移病灶的化疗 不包括仅有脑转移或骨转移患者 随 机 分 组 健择+紫杉醇(GT，n=266) 健择 1250mg/m2，静滴 30-60分钟，D1/8 紫杉醇175mg/m23小时的静脉注射，D1 21天方案 紫杉醇 (T，n=263) 紫杉醇 175mg/m2，3小时静脉注射，D1 21天方案 Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 研究结果： 健择+紫杉醇对于患者生存率的提高持续到治疗后的3年 Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 健择+紫杉醇能在治疗后显著改善总体生活质量 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621. 2. 健择择+多西他赛赛 Vs. 卡培他滨滨+多西他赛赛 治疗疗既往接受过过蒽环类环类 治疗疗的转转移性乳腺癌患者的III期研究 研究设计： GD组 随 机 CD组 分层因素： 一线或二线 内脏转移 KPS 既往辅助紫杉 类治疗 患者持续治疗直至进展；每3个周期评估肿瘤 健择：1000 mg/m2 d1,8 多西他赛：75 mg/m2 d1 每3周/周期 卡培他滨：1250 mg/m2 bid d1-14 多西他赛：75 mg/m2 d1 每3周/周期 患者中位接受6个周期 Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60. 研究结果-PFS 健择 / 多西他赛卡培他滨 / 多西他赛Log-rank P N 中位PFS(m) (95% CI) 153 8.05 (6.60-8.71) 152 7.98 (6.93-8.77) 0.121 一线人群(N) 中位PFS(m) (95% CI) 96 8.51 (6.83-9.49) 102 7.69 (6.41-9.59) 0.499 二线人群(N) 中位PFS(m) (95% CI) 57 6.60 (5.09-8.41) 50 8.51 (6.70-9.79) 0.073 Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60. 研究结结果： GD方案的TTF更长长,与CD相比具有统计统计 学差异 TTF：自随机之日至出现以下事件的时间：停药、进展、因任何原因的死亡或接受新的抗肿瘤治疗方案 根据研究设计，p18岁 ECOG PS 0-2 绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗 预计生存期3个月 既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗 允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗 足够肝、肾、骨髓功能储备 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 基线特征 (1) Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 维持组 (n=116) 观察组 (n=115) P 中位年龄 (范围)48 (30-70)47 (29-76)0.78 ECOG PS 0/1/2 (%)50.4/47.8/1.749.1/49.1/1.70.98 绝经前/绝经后/未知 (%)48.3/48.3/3.446.1/52.2/1.70.64 可测量病灶 (%)87.987.80.98 激素受体 + /- (%)73.3/26.775.7/24.30.91 转移部位数：1/2/3 (%)27.6/31.9/40.533.0/38.3/28.70.34 基线特征 (2) 维持组 (n=116)观察组 (n=115)P 转移部位 (%) 远处淋巴结67.253.90.32 肺-血液转移31.916.50.03 肺-淋巴转移22.427.00.22 肝35.329.60.78 骨45.743.50.69 胸膜18.110.40.19 其他1.70.90.50 内脏转移 (%)69.864.30.38 既往蒽环类辅助治疗 (%)57.849.60.21 既往紫杉类辅助治疗 (%) 36.233.00.61 既往内分泌辅助治疗 (%)45.736.50.18 PG化疗前内分泌姑息治疗 (%)22.417.40.34 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 健择 + 紫杉醇 维持治疗可显著延长PFS (ITT) Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 维持治疗 (n=116)：中位12.0个月 观察 (n=115)：中位8.3个月 HR=0.73 95%CI=0.55-0.97 P=0.031 时间 (月) 生存率 健择 + 紫杉醇 维持治疗可显著延长PFS (自随机起) Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 维持治疗 (n=116)：中位7.5个月 观察 (n=115)：中位3.8个月 HR=0.73 95%CI=0.55-0.96 P=0.026 时间 (月) PFS 6个月PFS率：59.7% vs. 36.0% (P=0.00023) PFS的探索性亚组分析显示 健择 + 紫杉醇维持治疗使各亚组均有获益 0.52 (0.34-0.79) 0.98 (0.68-1.49) 0.69 (0.46-1.03) 0.77 (0.52-1.15) 0.50 (0.33-0.74) 1.03 (0.69-1.56) 0.66 (0.46-0.95) 0.82 (0.50-1.35) 0.70 (0.49-0.98) 0.82 (0.50-1.35) 0.79 (0.56-1.10) 0.52 (0.30-0.90) 0.86 (0.50-1.47) 0.66 (0.47-0.93) 0.73 (0.55-0.97) 0.00.51.01.52.0 HR (95%CI) 绝经前 (n=109) 绝经后 (n=116) 0 (n=115) 1-2 (n=116) 50岁 (n=139) 50岁 (n-92) CR+PR (n=143) SD (n=88) 内脏转移 (n=155) 非内脏转移 (n=76) HR+ (n=172) HR- (n=59) 1 (n=70) 2 (n=161) (n=231) 绝经状态 体力状态 年龄 PG化疗缓解 疾病类型 肿瘤亚型 转移数量 总体 HR 维持治疗组更好观察组更好Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 健择 + 紫杉醇 维持治疗可显著延长OS (ITT) Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 维持治疗 (n=116)：中位36.8个月 观察 (n=115)：中位28.0个月 HR=0.65 95%CI=0.42-0.99 P=0.048 时间 (月) OS 0612182430364248 健择 + 紫杉醇的剂量强度 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 维持组 (n=116) 观察组 (n=115) 中位化疗周期数 (范围)12 (6-32)6 (6-10)* 紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w 94.7% (IQR；49.7-55.2) 95.9% (IQR；53.5-55.9) 健择721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w 86.6% (IQR；645.3-721.9) 91.7% (IQR；694.5-763.9) IQR：四分位距 ( 2575) * 2例患者8个周期，1例患者10个周期 健择1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇175mg/m2 d1; q3w 健择 + 紫杉醇 维持治疗的不良反应 不良事件 (所有级别) 不良事件 (%) 维持组 (n=116) 观察组 (n=115) P 值 中性粒细胞减少95.786.10.01 血小板减少51.750.40.85 贫血93.194.80.78 神经病90.586.10.31 氮质血症 6.00.90.07 AST59.559.10.96 ALT62.161.70.96 恶心61.260.00.89 呕吐35.336.50.89 便秘30.227.80.77 腹泻27.618.30.09 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 健择 + 紫杉醇 维持治疗： 毒性可耐受，容易控制 随机前与随机后不良事件 (3级) 不良事件 (%)第1-6周期第6周期以后 维持 (n=116) 观察 (n=115) P值 维持 (n=116) 观察 (n=115) P值 中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.90.0001 血小板减少0.00.90.500.90.00.50 贫血2.65.20.330.90.00.50 氮质血症 0.00.0NS4.30.00.06 AST0.00.0NS0.90.90.10 ALT3.41.70.680.00.0NS 发热性中性白细胞减少0.02.60.120.00.0NS 呕吐0.01.70.250.90.90.10 神经病 (3级)3.41.70.683.41.70.68 2或3级神经病变27.633.90.3042.215.70.0001 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 进展后的全身治疗 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 维持组 (n=116)观察组 (n=115)P 值 后续化疗情况 % % 总数70.672.10.933 2线28.424.3 3线19.923.5 4线22.624.3 治疗方案数 (中位)220.588 总化疗周期数779708(T-检验) 后续内分泌治疗情况 总数42.239.10.268 2线37.030.4 3线5.27.0 4线0.01.7 健择 + 紫杉醇 维持治疗： 没有观察到生活质量的恶化 生活质量分析 100 80 60 40 20 0 0 371316182159 11 1215171923 周期 平均分 EORTC QLQ-C30 P=0.1278 100 80 60 40 20 0 0 371316182159 11 1215171923 周期 平均分 EORTC QLQ-BR23 P=0.4419 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 维持治疗 观察 维持治疗 观察 研究结论 n 健择+紫杉醇维持治疗转移性乳腺癌较观察组显著延长PFS。 n 健择+紫杉醇维持治疗显著延长OS。 n 健择+紫杉醇维持治疗的耐受性好，容易控制。 n 健择+紫杉醇维持治疗不显著影响生活质量。 n 激素受体（-）、内脏转移、肿瘤负荷大、年轻(50岁)、绝经前的 转移性乳腺癌患者，可以在6个周期化疗之后考虑健择+紫杉醇方案 维持治疗。 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 健择与紫杉类的联合应用 健择与铂类的联合应用 健择 联合顺铂治疗复发或转移性乳腺癌 Heinemann V, et al. Clin Breast Cancer. 2002; 3(Suppl1): 24-29. 健择+DDP治疗既往接受过蒽环类与紫杉类治疗过的 转移性乳腺癌患者 年龄18-75岁 既往蒽环类与紫杉类治疗过的MBC 1个可测量疾病 (N=38) 健择 1250mg/m2, d1/8 DDP 75mg/m2 d1 q3w 主要终点：ORR 次要终点： TTP、OS Wang T, et al. Med Oncol 2011. 患者特征 (%)N=38 中位年龄 (范围，岁)44 (28-69) ECOG PS 0/1/221.1/71.1/7.9 既往辅助治疗 化疗/内分泌治疗65.8/47.4 术后放疗44.7 既往MBC治疗 化疗/内分泌治疗100.0/36.8 姑息性放疗26.3 既往蒽环类：辅助/转移性 65.8/34.2 既往紫杉类：辅助/转移性42.1/57.9 患者特征 (%)N=38 绝经状态：绝经前/绝经后55.3/44.7 HER-2状态 IHC 0，1+ (阴性)68.4 IHC 2+ (FISH-)15.8 IHC 2+ (FISH+)，IHC 3+15.8 雌激素状态：阴性/阳性52.6/47.4 孕酮状态：阴性/阳性63.2/36.8 转移灶数：1/2/326.3/50.0/23.7 转移灶位置 肝/肺/骨44.7/31.6/39.5 淋巴结/其他44.7/15.8 研究结果：GP方案用于MBC,ORR达到42.1% Wang T, et al. Med Oncol 2011. *