类风湿关节炎的规范诊治.ppt

类风湿关节炎的规范诊治 (Rheumatoid arthritis) 浙江大学医学院附属二院风湿免疫科 王巧宏 RA足 类风湿结节 临床特征 是一种病因不明的自身免疫性疾病 以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征 病程和病情有个体差异 有时伴有多系统损害 关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵 犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等 造成关节软骨、骨和关节囊破坏 最终导致关节畸形和功能丧失 骶髂关节 髋关节 颞下颌关节 颈关节 胸锁关节 肩关节 肘关节 腕关节 掌指关节 近端指 间关节 膝关节 跖趾关节 踝关节 跟距关节 掌趾关节 早期常累及的关节 晚期受影响的关节 通常侵犯的关节 诊断要点诊断标准 诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线 改变（及早摄包括腕关节在内的双手相 和受累关节） 典型病例按1987年美国风湿病学会分类 标准进行诊断（不利于早期诊断） 对不典型、早期RA患者，可进行MRI，以 求早期诊断 X 识别那些具有慢性或侵蚀性的早期炎症性关 节病人，早期开始DMARDs治疗 建立新诊断标准的目的 正常/无症状 未分化关节炎期 RA临床症状期 RA的最主要临床特征-持续性、侵蚀性 RA发生发展的连续过程 受累关节数 (0-5) 1 中大关节0 2-10 中大关节1 1-3 小关节2 4-10 小关节3 10 至少一个为小关节5 血清学抗体检测 (0-3) RF或抗CCP均阴性0 RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2 RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3 滑膜炎持续时间 (0-1) 6周0 6周1 急性期反应物 (0-1) CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 1 排除其它疾病 6分或以上 肯定RA诊断 ACR/EULAR 2009年 RA诊断标准 2009RA分类标准同ACR87标准的区别 排除其它疾病为前提 强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR 废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件 病程和预后的定义 n 病程： 2012年推荐：早期 (6月)、中长期 (6月) 2008年推荐：早期 (6月)、中期(624月) 和长期(24 月) n 预后因素：两者相同 RF和/或抗CCP抗体阳性 影像学出现骨破坏 出现功能受限 关节外表现（血管炎、肺部） E-RA 1、晨僵30分钟钟 2、多关节节炎：14个关节节区中至少3个以上部位的关节节炎 3、手关节节炎：腕、掌指或近端指间间关节节至少1处处关节肿胀节肿胀 4、类风类风 湿因子（RF）阳性 5、抗CCP抗体阳性 * 14个关节节区包括：双侧侧肘、腕、掌指、近端指间间、膝、踝和跖趾关节节 * 3条可诊诊断RA。 敏感性84%；特异性87% 项目 敏感性（% ） 特异性（% ） E-RA标准 8487 2010年ACR/Eular标准 79.573.3 1987年ACR标准 5893.6 E-RA分类标准、1987年ACR标准、 2010年标准的比较 RA疾病活动度评估指标 及临床缓解标准 JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis Care 64(5):625-639. 评估指标疾病活动度分级 患者疾病活动度评分(PAS) 0-10 J Rheumatol2005;32:2410 缓解：0-0.25 低疾病活动度：0.26-3.7 中等疾病活动度：3.71-8.0 高疾病活动度：8.0 患者指数数据3常规评估 0-10 Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:755 缓解：0-1.0 低疾病活动度：1.0-2.0 中等疾病活动度：2.0-4.0 高疾病活动度：4.0-10 临床疾病活动度指数 0-76.0 Arthritis Res Ther 2005;7:R796 缓解：2.8 低疾病活动度：2.8-10 中等疾病活动度：10-22.0 高疾病活动度：22 RA疾病活动度评估指标及临床缓 解标准 JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis Care 64(5):625-639. 评估指标疾病活动度分级 28关节疾病活动度评分 0-9.4 ArthritisRheum 2003;49 Suppl:S214 缓解：2.6 低疾病活动度：2.6且3.2 中等疾病活动度：3.2且5.1 高疾病活动度：5.1 简化疾病活动度指数(SDAI) 0-86.0 Rheumatology (Oxford) 2003;42:244 缓解：3.3 低疾病活动度：3.3且11.0 中等疾病活动度：11且26 高疾病活动度：26 *ACR/EULAR定义的临床缓解：压痛关节个数、肿胀关节个数、C反应 蛋白(CRP，mg/L)及患者整体评估每项评分1，或SDAI 3.3 疾病缓解 下列情况不能认为病情缓解 活动性血管炎 心包炎 胸膜炎 肌炎 近期无原因的体重下降或发热 诊断要点鉴别诊断 骨性关节炎 痛风 银屑病关节炎 强直性脊柱炎 其他结缔组织病 其他：感染性和反应性关节炎等 足 痛风X线表现 银屑病关节炎 强直性脊柱炎X线特点 骨关节炎 骨关节炎X线表现 2012年RA治疗推荐 n 治疗目标 早期RA病人：临床缓解 长病程RA病人：低疾病活动度 RA的治疗原则 药物治疗: 迅速给予NSAIDs缓解疼痛和炎症 尽早使用DMARDs，以减少或延缓骨破坏。 防止关节破坏,最大限度的提高患者的生活质量,是最高目标. 早期治疗：有效治疗的窗口期，治疗时机非常重要 联合用药：视病情可单用或选用两种或两种以上的DMARD联合治疗 ，早期DMARDs联合治疗是减少致残的关键 方案个体化 功能锻炼 病人教育 RA的治疗目标 美国FDA指南中的定义 美国ACR(2002)治疗指南中 指出，RA治疗的最终目标 应是完全缓解 完全缓解： ACR缓解标准+放射学停 滞,并且 连续停药维持6个月 Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. /cber/gdlns/rheumcln.htm. Arthritis Rheum 2002;46:328 美国风湿病学会(ACR)制订的 的临床缓解标准（1981年） 1.无疲劳感 2.无关节痛 3.无关节压痛或关节活动痛 4.无关节肿胀或腱鞘肿胀 5.晨僵15分钟 6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男 性20mm/h) 需满足6项中的5项, 并连续维持2个月 改良ACR标准：省略了以上第1项；5 项中需满足4项 类风湿关节炎的达标治疗理念 SASP HCQ LFTCSA 生物制剂 Xn？MTX 以甲氨喋呤为配伍中心 Xn: CTX， AZA，雷公藤，火把花根 治疗方案药物治疗 NSAIDs DMARDS /免疫抑制剂 糖皮质激素 生物制剂 NSAIDs 具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。选 择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的 NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应 其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少 、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害 等 剂型、剂量个体化 避免两种或两种以上NSAIDs同时服用， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无 效才更改为另一种 不能更改病程和预防关节破坏 治疗方案-DMARDs 较NSAIDs发挥作用慢，临床 症状的明显改善大约需1-6个 月，故又称慢作用药(SAARD) 有改善和延缓病情进展作用 一般首选甲氨蝶呤 药物起效时间 (月) 常用剂量 (mg) 给药 途径 毒性反应 甲氨蝶呤 1-27.5-15mg/w 口服 肌注 静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，骨髓抑制 、肝脏毒性，偶有肺间质病变 柳氮磺吡啶 1-2500-750mg，tid 口服 皮疹、胃肠道反应，偶有骨髓抑制。对磺胺过 敏者不宜服用 来氟米特 1-210-20mg, qd 口服腹泻、瘙痒、转氨酶升高，脱发、皮疹 氯喹 2-4250mg, qd 口服 头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损 害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者 羟氯喹 2-4200mg，bid 口服偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性 金诺芬 4-63mg, qd-bid 口服口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿 硫唑嘌呤 2-350-150mg, qd 口服胃肠道症状、肝功能异常、骨髓抑制 青霉胺 3-6250-750mg, qd 口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿等 环孢素A 2-413mg/kg/d。 口服 胃肠道反应、高血压、肝肾损害、齿龈增生及 多毛等 环磷酰胺 1-2 1-2mg/kg/d 口服 400mg/2w 静注 口服 静注 恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功损害、脱发、性 腺抑制等 类风湿关节炎诊治指南（2010） 3. 3. 传统传统DMARDsDMARDs 不论患者是否具有预后不良因素不论患者是否具有预后不良因素, ,对于任何病程以及对于任何病程以及 任何疾病活动度的患者任何疾病活动度的患者, ,初始治疗初始治疗都推荐使用来氟米都推荐使用来氟米 特特(LEF)(LEF)或甲氨蝶呤或甲氨蝶呤(MTX)(MTX)单药治疗单药治疗. . 1.1. 预后不良因素预后不良因素 2.2. 高度活动高度活动 1.1. 预后不良因素预后不良因素 2.2. 疾病中度活动疾病中度活动 3.3. 短病程短病程 1.1.预后不良因素预后不良因素 2.2.疾病高度活动疾病高度活动 3.3.长病程长病程 LEF A A A A A A MTXA/BA? 2008 ACR Recommendation2008 ACR Recommendation l HCQ-推荐用于没有预后不良因素, 疾病活 动度低, 病程24个月的患者 l SSZ-推荐用于任何病程,任何疾病活动度, 但没有预后不良因素的患者. 病程较长,没有预后不良,疾病活动度中度(B(B级级) ) HCQHCQSSZSSZ 69:10101014. DMARDs联合治疗效果的研究 植物制剂 雷公藤 青藤碱 白芍总甙 生物制剂推荐药物更新 JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis Care 64(5):625-639. 生物制剂 2008年推荐2012年推荐 非-TNF抑制剂非-TNF抑制剂 1. Abatacept1.Abatacept阿巴西普(T细胞共刺激阻断 剂) 2.Rituximab2.Rituximab利妥昔单抗(B细胞清除剂) 3.Tocilizumab托珠单抗(IL-6拮抗剂) TNF抑制剂TNF抑制剂 3.阿达木单抗4.阿达木单抗 4.依那西普5.依那西普 5.英夫利西单抗6.英夫利西单抗 7.certolizumab pegol赛妥珠单抗 8.Golimumab戈利木单抗 Tocilizumab : IL-6Tocilizumab : IL-6受体拮抗剂受体拮抗剂 目的：目的：TocilizumabTocilizumab与与MTXMTX单药治疗的疗效比较及安全性分析单药治疗的疗效比较及安全性分析 对象：活动期对象：活动期RA 673RA 673例例 方案：方案： Tocilizumab 8mg/kg/4w ; Tocilizumab 8mg/kg/4w ; 观察观察2424周周 MTXMTX 安慰剂安慰剂 参数：参数： ACR20ACR20缓解率缓解率 结论：结论： 疗效：疗效：TocilizumabTocilizumab单药效果优于单药效果优于MTXMTX 不良反应不良反应：二者相近（感染最常见，其次为胃肠道损害）：二者相近（感染最常见，其次为胃肠道损害） Ann Rheum Dis 2010;69:88-96 AMBITION研究 II II期临床研究：评估有效性及安全性期临床研究：评估有效性及安全性 对象：长期应用对象：长期应用MTXMTX效果不佳的活动期效果不佳的活动期RA 457RA 457例例 6 6个月，随机双盲安慰剂对照研究个月，随机双盲安慰剂对照研究 方案：方案： SykSyk拮抗剂拮抗剂100mg bid100mg bid SykSyk拮抗剂拮抗剂150mg Qd150mg Qd 安慰剂安慰剂bidbid 安慰剂安慰剂QdQd 参数：参数： ACR20,ACR50,ACR70ACR20,ACR50,ACR70 结论：结论： 疗效：疗效：SykSyk抑制剂可以改善抑制剂可以改善RARA患者病情患者病情 不良反应：腹泻、高血压、粒细胞减少不良反应：腹泻、高血压、粒细胞减少 N Engl J Med 2010;363:1303-12. 脾酪氨酸激酶（脾酪氨酸激酶（SykSyk）抑制剂）抑制剂 推荐建议 证据 水平 推荐 级别 1 RA一经诊断应使用传统DMARD治疗1aA 2 RA治疗目标： 尽可能在较短时间内达到临床缓解或地活动度 如未能达标，应每1-3月随诊一次，及时调整方案 1bA 3 对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选药物制剂1aA 4 如MTX禁忌或不耐受，其他可以作为DMARD首选药物1aA 5 未使用过DMARD的患者，无论是否合用激素，可以考虑单药应用1a-A 6 糖皮质激素（逐渐加量）可与其他DMARD联合短期应用于初始阶段1a-A 7 如最初DMARD方案未达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用 生物制剂，当无预后不良因素，可调整为其他DMARD 5D 8 对MTX或其他DMARD疗效不佳的患者应加用生物制剂1bA 目前经验首选TNF拮抗剂，并与MTX联合使用4C Ann Rheum Dis 2010;69:964-975 EULAR建议 推荐建议 证据 水平 推荐 级别 9当一种TNF拮抗剂治疗无效时，可选用另一种TNF拮抗剂，或者 阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗 1bA 10 难治性RA患者对生物制剂或传统DMARD有禁忌者可选择AZA、 CsA、CTX等药物治疗，单用或联合 1aB 11 尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于RA患者都应当 采用早期强效的药物治疗策略 1bB 12 如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用激 素，其次减量生物制剂，特别是生物制剂与其他传时统DMARD联 合使用 3bB 13 如果病情持续缓解，医生可与患者商量，谨慎调整，减量MTX 或其他传统DMARD 4C 14 有预后不良因素的且未应用过MTX的患者，应考虑MTX和生物制 剂联用 2bC 15在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进展性骨侵 蚀、合并症以及药物的安全性因素 3bC 治疗规则总结 第I阶段 开始传统 DMARD治 疗 MTX ，除非有 禁忌症 第II阶段 较差的预后因素 开 始TNF 抑制剂 无较差的预后因素 开始第二种合成 DMARD 如果失败, 开始TNFi 第III阶段 转换为第二种TNF 抑制剂 如果失败，转换为其他 可选择的生物制剂 在36个月之间达到目标 Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010; doi: 10.1136/ard.2009.126532 RA的外科治疗 滑膜切除术 人工关节置换术 其他软组织手术 关节融合术 RA其他治疗： 干细胞移植 基因治疗 心理和康复治疗 教育 注重心理治疗 治疗方案的选择 和疗效评定应结 合患者精神症状 的改变 治疗中注意！ 经治疗后的症状缓解，不等于疾病的 根治 近期有效不等于远期有效 DMARDs可以延缓病情进展，但亦不能 治愈RA 为防止病情复发原则上不停药，但可 依据病情逐渐减量维持治疗,直至最终 停用。 预后 大多数患者病程迁延 头2-3年致残率较高，3年内关节 破坏达70% 积极、正确治疗使80%以上的患者 病情缓解 只有少数患者最终致残 影响预后的指标 尚无准确预测预后的指标，通常认 为： 男性比女性预后好 发病晚者较发病早者预后好 起病时关节受累数多，或病程中 累及关节数大于20个预后差 持续高滴度类风湿因子阳性、持 续血沉增块、C反应蛋白增高、血 中嗜酸性粒细胞增多均提示预后 差 影响预后的指标 有严重周身症状（发热、贫血、乏 力）和关节外表现（类风湿结节、 巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、 系统性血管炎等内脏损伤）预后不 良 短期激素治疗症状难以控制或激素 维持剂量不能减至10mg/日以下者预 后差 未接受合理治疗者预后差 ACR/ EULAR诊治指南预后不良因 素 高滴度RF/抗CCP 病情高度活动 早期骨破坏 根据根据“预后不良因素预后不良因素”决定治疗方案决定治疗方案 - -无实际指导意义无实际指导意义. . 1. RF/1. RF/抗抗CCPCCP及急性反应物及急性反应物, ,这些指标的阴性率可能这些指标的阴性率可能 高达高达40%.40%. 2.2.目前尚无根据目前尚无根据“ “预后不良因素预后不良因素” ”进行分层的进行分层的HtHHtH研研 究究. . 3.3.对于任何诊断为对于任何诊断为RARA的患者，的患者，建议采用强化治疗建议采用强化治疗， 但特别强调评价药物的风险但特别强调评价药物的风险/ /效果比效果比. . -A Gibofsky, Hospital for Special Surgery, NY Why?Why? n 强调早期RA的定义 n 治疗目标仍是缓解和低疾病活动度 n 治疗 根据预后风险因素分层治疗 传统DMARDs是RA治疗的基石药物 强调了以传统DMARDs为基础的联合治疗 生物制剂前景远大 小结：2012年RA治疗推荐 病例讨论 患者，男性，70岁，干部 多关节疼痛一月，主要累及双肩，双手背 ，左膝关节 PE：双肩压痛，双手背凹陷性浮肿，左膝 压痛 RF(-),ANA(-)ESR,CRP升高，血清白蛋白 降低 X线无明显骨侵蚀。 特殊类型RA 缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可凹 性水肿综合征（RS3PE） 回纹性风湿症（Palindromic rheumatism） Felty综合征 并发淀粉样变性 Still病 缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴 可凹性水肿综合征（RS3PE） Syndrome of Remitting Seronegative Symmetric Synovitis with Pitting Edema （RS3PE） 本病多见于老年男性,一般发病年龄70岁左 右，有人认为5570岁,男多于女. 起病多突然。 RS3P