生物碱类药物的分析 医学课件

第十章 生物碱类药物的分析 概述 一、生物碱（ 生物碱是生物体内含氮有机化合物的总称 概 述 一 、 特点 1 含氮有机化合物 2 没有共同母核 3 多数具有含氮杂环结构 ， 少数氮在侧链上 （ 如麻黄碱 ） 4. 绝大部分存在于植物体内；少数存在于动物体内 （ 如蟾蜍碱 ） 生物碱类药物的分类 ： 1、苯烃胺类： 氮原子不在环状结构内 麻黄碱、伪麻黄碱、秋水仙碱 麻黄碱 伪麻黄碱 性质： 其氮原子均为仲胺 ，碱性较强 ， 易与酸成盐 。 可以与双缩脲试液反应 ，用于鉴别 。 在紫外区有特征吸收 ， 可用于鉴别和含量测定 。 因此具有旋光性 。 2、 托烷类 （ 莨菪烷类 ） 莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱 硫酸阿托品 、 氢溴酸山莨菪碱 O C O C 2O 4. 氢溴酸山莨菪碱 性质： 有酯结构， 易水解 碱性较强，易 与酸成盐 左旋体 阿托品为消旋体，无旋光性。 旋体） 奎尼丁（右旋体） (喹啉环） （喹核碱） (喹啉环） （喹核碱） 典型药物的结构 3 喹啉类药物 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、喜树碱等 碱性 : 性质： 宁和奎尼丁结构中包括 喹啉环 和 喹核碱 两部分，各含一个氮原子，其中喹核碱含脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐；而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐 宁和奎尼丁的分子式完全相同，但喹核碱部分立体结构不同，因此其旋光性、碱性和溶解性能也不同。 奎宁为左旋体，奎尼丁为右旋体，奎宁的碱性大于奎尼丁。 4、 异喹啉类 盐酸吗啡 、 磷酸可待因 H 待因 性质： 碱性：吗啡分子中含有 酚羟基和叔胺基团 ， 故属两性化合物 ， 碱性略强 ， 即可以溶与氢氧化钠又可溶与盐酸水溶液 。 可待因分子中仅有叔胺基团 ， 无酚羟基 ， 碱性较吗啡稍强 ， 不能溶与氢氧化钠溶液 。 5、 吲哚类 硝酸士的宁 、 利血平 2 1 CM e 性质： 碱性：士的宁和利血平结构中均含有两个碱性强弱不同的氮原子 ， 士的宁结构中的吲哚氮由于与芳香环共轭 ，氮上的电子云密度小 ， 几乎无碱性 ， 脂环叔胺氮碱性较强可与一分子硝酸成盐 。 利血平脂环叔胺氮由于受立体效应的影响 ， 碱性较弱 ， 不能与酸形成稳定的盐 ， 而以游离状态存在 。 利血平具有酯结构 ， 与弱碱接触或受热易水解 。 立体效应是由于分子本身各个官能团客观上占据了一定的空间大小 6、 黄嘌呤类 咖啡因 、 茶碱 3C 3咪唑 嘧啶 性质：咖啡因和茶碱是咪唑和嘧啶相并和 的两环化合物，分子结构中虽含有四个氮 原子，但两个氮原子受邻位吸电子基团羰基的影响，几乎不呈碱性，而与其结构相似的茶碱具有酸性，可溶于碱的水溶液中 二、生物碱类药物的通性 1. 碱性 季铵碱脂肪胺 、 脂环胺芳胺 、胺 小檗碱麻黄碱 、 阿托品罂粟碱咖啡因 吗啡具酸碱两性 2. 溶解性 游离生物碱 不溶或难溶于水 ， 能溶或易溶于有机溶剂 ， 在稀酸中成盐而溶解 生物碱盐类 易溶于水，不溶于有机溶剂 3. 旋光性 一般多为左旋体有效。 4. 紫外吸收：多含不饱和双键。 一、一般鉴别反应 （ 一 ） 熔点测定法 （二）沉淀反应 H+生物碱 + 生物碱沉淀试剂第二节 鉴别试验 常用的生物碱沉淀试剂为： 1. 重金属盐类，如 2 氯化汞等； 2. 大分子酸类，如磷钼酸、硅钨酸等。 （ 三 ） 显色反应 常用的显色试剂：浓硫酸 、 浓硝酸 、 钼硫酸 、 钒硫酸 、 硒硫酸 、 甲醛硫酸等 （四） 五） 六）色谱法 1. . 、特征鉴别反应 （一）双缩脲反应 侧链具有氨基醇结构 水层 兰色醚层 紫红色乙醚紫堇色O H -C u S 酸麻黄碱盐酸伪麻黄碱（二） 托烷生物碱 硫酸阿托品+ 发烟 H N 色醇制K O 含硝酸90%有毒液体。腐蚀性极强，在空气中猛烈发烟并吸收水分。 （ 三 ） 绿奎宁反应 硫酸奎宁 、 硫酸奎尼丁 微酸性水溶液 ， 滴加 加过量氨水 ， 呈翠绿色 （四）甲醛 吗啡生物碱 紫堇色盐酸吗啡 + 甲醛硫酸与钼硫酸试液的反应 (为盐酸吗啡专属反应 ) 取本品约 1钼硫酸试液 显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。 与铁氰化钾试液的反应 吗啡有弱还原性，加铁氰化钾试液后吗啡被氧化成伪吗啡，而铁氰化钾被还原成亚铁氰化钾，亚铁氰化钾再与三氯化铁反应生成普鲁士蓝。 (该反应可以区别吗啡与可待因： 因可待因无还原性，不能还原铁氰化钾 ) 普鲁士兰F 2 F e (C N ) 6 吗啡 + K 3 F e (C N ) 6 （五） 官能团反应 吲哚生物碱 1. 利血平 + 新制香草醛 玫瑰红色 红色绿色二甲氨基苯甲醛对利血平冰醋酸冰醋酸、硫酸 2. （六）紫脲酸胺反应 黄嘌啉类生物碱 K C l C 啡因茶碱第三节 特殊杂质检查 一、利用物理性质差异 1、 溶解行为 硫酸奎宁：氯仿 限量 2g。 吗啡：强碱溶液溶解法检查 “ 其他生物碱 ” 。 2、 旋光性差异 检查硫酸阿托品 （ 消旋体 ） 中的莨菪碱（ 有旋光性 ） 3、 吸光性差异 利血平氧化产物具有荧光 ， 可用紫外吸光法检查 4、 吸附性质差异 硅胶 其他金鸡纳碱 ” 。 二 、 利用化学性质差异 1、 沉淀反应 如硫酸阿托品中 “ 其他生物碱 ” 的检查 。 2、 显色反应 例，具有苯烃胺结构的药物是 a 麻黄碱 b 奎宁 c 阿托品 d 吗啡 e 可待因 例，没有旋光性的药物是 a 麻黄碱 b 阿托品 c 奎宁 d 葡萄糖 e 右旋糖酐铁 例，吗啡中检查的特殊杂质包括 a 阿扑吗啡和罂粟酸 b 阿扑吗啡、罂粟酸和马钱子碱 c 阿扑吗啡、莨菪碱和有关物质 d 阿扑吗啡、罂粟酸和有关物质 e 阿扑吗啡和马钱子碱 一 、 非水溶液滴定法 （ 非水碱量法 ） （ 一 ） 原理 本类药物含有氮原子显碱性 ， 在冰醋酸 第四节 含量测定 A - + 酸性溶剂： 冰醋酸 、 冰醋酸 +醋酐 、 醋酐 惰性溶剂： 苯 、 氯仿 、 四氯化碳 能强烈影响溶质的解离情况和酸碱强度的溶剂： 硝基甲烷 、 丙酮 、 二氧六环 氯酸的冰醋酸溶液 电位法：玻璃 指示剂法：结晶紫、喹哪啶红等 有机碱及其盐类及有机酸碱金属盐类 8 10 冰醋酸作溶剂 10 12 冰醋酸 +醋酐 12 醋酐 （二）适用范围 （三）生物碱盐类的滴定 无机酸在冰醋酸中的酸性次序为： 高氯酸氢溴酸硫酸盐酸 硝酸其它弱酸 （ 磷酸 、 有机酸 ） 4H S 需用醋酐 5： 1） 为溶剂 。 一般均预先在溶液中加入 c)2 的冰醋酸溶液 ， 以消除氢卤酸对滴定的干扰 。 22 H H g( A c ) 理论量 1 3倍 2. 氢卤酸盐的测定 生物碱的硫酸盐 ， 在冰醋酸介质中只能被滴定至生物碱的硫酸氢盐 。 2 - C l O 4 B H + H S O 4+( B H + ) 2 S O 4 H 43. 硫酸盐的测定 A. 硫酸阿托品 反应摩尔比为 1 1 H 2 S O 42O （ 1） 直接滴定 B. 硫酸奎宁 应摩尔比为 1 3 H 24简便、快速、准确、取样量小，测定的是生理活性部分，尤其适合原料； 专一性差，实际上是置换滴定，滴定阴离子。 特点 提取酸碱滴定法 （一）原理与方法 生物碱盐类 可溶解于水，不溶于有机溶剂 游离生物碱 不溶于水，易溶于有机溶剂 依据性质 1. 基本原理 中和法测定 有机层（ B ）水层有机溶剂O B H+)稀酸或操作 1. 碱化试剂：最常用氨水 2. 提取溶剂 （ 1）提取溶剂选择的原则 （ 2）常用的提取溶剂： 最常用氯仿 （二）测定条件的选择 含酯结构的药物，在强碱条件下易水解； 含酚结构的药物，与强碱成盐易溶解于水，难以用有机溶剂提取； 含脂肪性共存物的药物，碱化后易乳化，提取不完全。 （ 3）提取溶剂的用量及提取次数 通常应提取 4次，第一次用量至少应为水液体积的一半，以后几次应各为第一次的一半 3. 提取终点的确定 用合适的沉淀反应确定 4. 指示剂的选择 （三）方法评价 1. 专一性：经分离后测定生物碱 ， 有一定专一性 。 2. 缺点：费时 ， 繁琐；对挥发性或热不稳定性生物碱类药物不适用 。 例 1. 盐酸吗啡中应检查的特殊杂质为 A. 吗啡 B. 阿朴吗啡 C. 罂粟碱 D. 莨菪碱 E. 其它生物碱 例 2 用非水溶液滴定法测定盐酸吗啡含量时 ， 应使用的试剂是 A. 5 醋酸汞冰醋酸液 B. 盐酸 C. 冰醋酸 D. 二甲基甲酰胺 E. 高氯酸 例 3 非水溶液滴定法测定硫酸奎宁含量的反应条件为 A 冰醋酸 B. 高氯酸滴定液 （ ） 滴定 C 1D. 仅用电位法指示终点 E溴酚蓝为指示剂 例 4. 酸件染料比色法中 ， 水相的 则 A. 能形成离子