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从说明书看从说明书看3 3个个ccbccb的区别的区别 深圳市第二人民医院 周炯峰 主任 钙拮抗剂药理学效应 钙通道 肌肉收缩力下降 钙离子 被钙通道阻断剂 阻断的钙通道 心肌收缩力下降 心输出量下降外周阻力下降 血管扩张 血压下降 络活喜两种异构体具有不同作用靶点络活喜两种异构体具有不同作用靶点, ,可对高血压产生协同治疗作用可对高血压产生协同治疗作用 ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 n n 注：（如下对比，参考了络活喜、拜新同、注：（如下对比，参考了络活喜、拜新同、 波依定三个波依定三个ccbccb的中国说明书和美国说明书的中国说明书和美国说明书 ，遵循原文的内容，小部分有简略），遵循原文的内容，小部分有简略） ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 内容内容活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 适适症症 高血高血，慢性，慢性 定性心定性心痛痛 及及血管血管 性性 心心痛（痛（ prinzmetalprinzmetal s s 或或 异性心异性心痛痛 ） 冠脉造影冠脉造影 的冠心病的冠心病 高血高血，冠心病慢性，冠心病慢性定型心定型心 痛（痛（累性心累性心痛）痛） 高血高血、心、心痛痛 用法用量用法用量 （技（技） 5-10mg5-10mg（可（可 开）开） 30-60mg30-60mg（不能咀嚼或（不能咀嚼或断后服断后服 用）用） 2.5-10mg2.5-10mg（片不能片不能、或嚼碎或嚼碎 ） 禁忌症禁忌症成份成份敏敏 禁用于已知禁用于已知硝苯地平硝苯地平敏者。敏者。 硝苯地平硝苯地平禁用于心源性休克禁用于心源性休克。不。不 得与利福平合用。得与利福平合用。 硝苯地平硝苯地平禁用于禁用于孕和哺乳期孕和哺乳期 女。女。 非洛地平及本品中任一成份非洛地平及本品中任一成份敏敏 者，者，失代失代性心衰、急性心肌梗死、性心衰、急性心肌梗死、 非非定性型心定性型心痛患者及妊娠痛患者及妊娠女女 名称名称 适应症适应症( (来自中国说明书来自中国说明书) ) 名称名称 适应症适应症( (来自美国说明书来自美国说明书) ) 高血压高血压 慢性稳慢性稳 定性心定性心 绞痛绞痛 血管痉血管痉 挛性心挛性心 绞痛绞痛 经血管经血管 造影证造影证 实的冠实的冠 心病心病 hyperthypert ensionension chronic chronic stable stable anginaangina vasospvasosp asticastic anginaangina angiogangiog raphicraphic allyally documdocum ented ented cadcad 络活喜络活喜 norvascnorvasc 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 adalatadalat cccc 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 plendil plendil newnew 络活喜络活喜 ：具有最广泛冠心病适应症的长效：具有最广泛冠心病适应症的长效ccbccb 络活喜络活喜 的临床研究均符合的临床研究均符合 “ “降低血压减少冠心病事件降低血压减少冠心病事件” ”的规律的规律 convinceconvince stop-2-astop-2-a insightinsight stop-2-cstop-2-c valluevallue investinvest nordilnordil ascotascot idnt-irbeidnt-irbe idnt-pboidnt-pbo syst-chinasyst-china allhat-dallhat-d allhat-aallhat-a actionaction syst-eursyst-eur 1.501.50 1.251.25 1.001.00 0.750.75 0.000.00 -5-5 0 0 5 5 10101515 insightinsight，actionaction两项研究均不在两项研究均不在 95%95%可信区间之内，不符合血压降低可信区间之内，不符合血压降低 减少冠心病事件的规律减少冠心病事件的规律 william j. elliott et al. circulation 2006;113:2763-2772 ccbccb与对照药物的收缩压差值与对照药物的收缩压差值mmhgmmhg 冠 心 病 的 相 对 风 险 比 其他ccb的临床研究 络活喜的临床研究 硝苯地平控释片硝苯地平控释片利尿合剂利尿合剂比值比（ 比值比（9595cici）p p值值 首要终点首要终点 复合终点复合终点200 200（6.3%6.3%） 182182（5.8%5.8%）1.111.11（0.90-1.360.90-1.36）0.340.34 心肌梗死心肌梗死 非致死性非致死性61 61（1.91.9） 5656（1.81.8）1.091.09（0.76-1.580.76-1.58）0.520.52 致死性致死性16 16（0.50.5） 5 5（0.20.2）3.223.22（1.18-8. 801.18-8. 80）0.0170.017 猝死猝死17 17（0.50.5） 2323（0.70.7）0.740.74（0.39-1. 390.39-1. 39）0.430.43 卒中卒中 非致死性非致死性55 55（1.71.7） 6363（2.02.0）0.870.87（0.61-1.260.61-1.26）0.520.52 致死性致死性12 12（0.30.3） 1111（0.30.3）1.091.09（0.48-2. 480.48-2. 48）0.840.84 心衰心衰 非致死性非致死性24 24（0.80.8） 1111（0.30.3）2.202.20（1.07-4.491.07-4.49）0.0280.028 致死性致死性2 2（ （0.10.1） 1 1（0.10.1）2.012.01（0.18-22. 130.18-22. 13）0.630.63 其它心血管死亡其它心血管死亡13 13（0.40.4） 1212（0.40.4）1.091.09（0.50-2.380.50-2.38）0.850.85 brown et al: lancet 2000: 56: 366-372 硝苯地平控释片一级预防研究硝苯地平控释片一级预防研究 insightinsight研究主要结果研究主要结果 单个终点单个终点 硝苯地平控释片硝苯地平控释片 (n=3825)(n=3825) 安慰剂安慰剂(3840)(3840)相对危险比相对危险比(p)(p)值值 全因死亡全因死亡310 3102912911.071.07(0.41)(0.41) 心梗心梗267 2672572571.041.04(0.62)(0.62) 顽固性心绞痛顽固性心绞痛150 1501741740.86(0.18)0.86(0.18) 新发心衰新发心衰86 861211210.71(0.015)0.71(0.015) 致残性卒中致残性卒中77 7799990.78(0.10)0.78(0.10) 外周血管重建术外周血管重建术146 1461181181.25(0.073)1.25(0.073) 硝苯地平控释片二级预防研究硝苯地平控释片二级预防研究 actionaction：未减少死亡及心肌梗死：未减少死亡及心肌梗死 philip a poole-wilson,et al. lancet 2004; 364: 84957 ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 内容内容活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 适适症症 高血高血，慢性，慢性 定性心定性心痛痛 及及血管血管 性性 心心痛（痛（ prinzmetalprinzmetal s s 或或 异性心异性心痛痛 ） 冠脉造影冠脉造影 的冠心病的冠心病 高血高血，冠心病慢性，冠心病慢性定型心定型心 痛（痛（累性心累性心痛）痛） 高血高血、心、心痛痛 用法用量用法用量 （技（技） 5-10mg5-10mg（可（可 开）开） 30-60mg30-60mg（不能咀嚼或（不能咀嚼或断后服断后服 用）用） 2.5-10mg2.5-10mg（片不能片不能、或嚼碎或嚼碎 ） 禁忌症禁忌症成份成份敏敏 禁用于已知禁用于已知硝苯地平硝苯地平敏者。敏者。 硝苯地平硝苯地平禁用于心源性休克禁用于心源性休克。不。不 得与利福平合用。得与利福平合用。 硝苯地平硝苯地平禁用于禁用于孕和哺乳期孕和哺乳期 女。女。 非洛地平及本品中任一成份非洛地平及本品中任一成份敏敏 者，者，失代失代性心衰、急性心肌梗死、性心衰、急性心肌梗死、 非非定性型心定性型心痛患者及妊娠痛患者及妊娠女女 药物的胃肠道治疗系统 (gits) 半透膜活性药物核心激光释放微孔 多聚物推动层吸水膨胀的推动层 释放前释放时 缓释片在胃肠道的转运缓释片在胃肠道的转运 abrahamsson b, et al. international journal of pharmaceutics. 1996;140:229-35. 胃排空： 3 5 小时 小肠传输： 3 小时 结肠传输：8-14 小时 总计传输：14 22 小时 缓释制剂的药代动力学易受 多种因素影响：个体差异增大 理想药物 缓释剂与食物同服 副作用增加 血压控制作用减弱 血药浓度 l 食物 l 胃肠道动力 l ph值 l 患者依从性 缓释剂的药代动力学易受 胃肠道环境的影响 影响缓释剂药代动力学的 可能因素 参考文献：chien yw.1989;arnold rjg,kaniecki dj.1993;robinson dh,mauger jw.1991 用法用量用法用量 门诊：便于调节剂量门诊：便于调节剂量 病房：需要鼻饲的患者不影响疗效病房：需要鼻饲的患者不影响疗效 问题关键问题关键: : 络活喜分子长效能真正保证络活喜分子长效能真正保证100%100%的患者的患者2424小时以上的降压作用小时以上的降压作用 缓释、控释技术，受到食物、胃肠道的环境的影响不能真正保缓释、控释技术，受到食物、胃肠道的环境的影响不能真正保 证所有患者达到证所有患者达到2424小时的降压效果小时的降压效果 ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 内容内容活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 适适症症 高血高血，慢性，慢性 定性心定性心痛痛 及及血管血管 性性 心心痛（痛（ prinzmetalprinzmetal s s 或或 异性心异性心痛痛 ） 冠脉造影冠脉造影 的冠心病的冠心病 高血高血，冠心病慢性，冠心病慢性定型心定型心 痛（痛（累性心累性心痛）痛） 高血高血、心、心痛痛 用法用量用法用量 （技（技） 5-10mg5-10mg（可（可 开）开） 30-60mg30-60mg（不能咀嚼或（不能咀嚼或断后服断后服 用）用） 2.5-10mg2.5-10mg（片不能片不能、或嚼碎或嚼碎 ） 禁忌症禁忌症成份成份敏敏 禁用于已知禁用于已知硝苯地平硝苯地平敏者。敏者。 硝苯地平硝苯地平禁用于心源性休克禁用于心源性休克。不。不 得与得与利福平利福平合用。合用。 硝苯地平硝苯地平禁用于禁用于孕孕2020周内和哺周内和哺 乳期乳期女。女。 非洛地平及本品中任一成份非洛地平及本品中任一成份敏敏 者，者，失代失代性心衰、急性心肌梗死、性心衰、急性心肌梗死、 非非定性型心定性型心痛患者及痛患者及妊娠妊娠女女 ccbccb说明书的比较说明书的比较 内容内容活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 生物利用度生物利用度64-80%64-80% 45-56%45-56% （首（首），），68-86%68-86% （ ），），食食服服 微微 影响影响物的早期吸收率物的早期吸收率 20%20%，食物食物会影响会影响物的生物的生 物利用度。物利用度。 达峰达峰 h h6 6- -1212h h6 6- -1212h h2.5-52.5-5h h 表表分布容分布容2121 l/kgl/kgnana1010 l/kgl/kg 半衰期半衰期h h35-5035-50h h 常常 型型1.7-3.4h1.7-3.4h（中国（中国明明 ）7h7h（美国（美国明明）* * 1111- -1616h h 脂脂水性水性* *水，水，脂脂脂脂脂脂 心率的影响心率的影响 成人成人nana， 儿童（儿童（6-176-17 ）：）：心率无心率无 影响。影响。 硝苯地平治硝苯地平治初期可能出初期可能出 短短的的反射性心率加快反射性心率加快而而 致心致心出量增加。出量增加。 期期 心率可能心率可能增加增加510510 次次/ /分分，受体阻滞受体阻滞可可 抗此作用。抗此作用。 血血蛋白蛋白合率合率97.50%97.50% 95%95% （、肝功能不全患者，会、肝功能不全患者，会 影响蛋白影响蛋白合率合率* *） 99%99% morning peak phenomena of hbpmorning peak phenomena of hbp 高血压高血压 “ “晨峰现象晨峰现象” ” time of day blood pressure (mm hg) 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 time of awakening sleep 180 160 140 120 100 80 millar-craig et al, 1978; mancia et al, 1983 morning peak crisis of bp 14:291s-295s 清晨! 不同长效钙拮抗剂 对早晨血压升高速率的影响(mmhg/h) 硝苯地平 控释片 氨氯地平 非洛地平 缓释片 维拉帕米 缓释片 收缩压 治疗前 治疗后 8.013.6 7.772.1 9.014.5 4.502.1 7.132.8 5.802.2+ 8.594.1 4.803.5 舒张压 治疗前 治疗后 7.013.5 5.07 2.2 9.05 3.1 5.10 2.8 7.60 2.1 3.83 1.5+ 7.23 2.9 6.20 3.9 + 相对于基线 p 0.05 c. macchiarulo et al. cur ther res clin exp. 2001;62:236-253 漏服对氨氯地平和硝苯地平控释片血药浓度的影响 ueda s, et al. br j clin pharmacol. 1993 dec;36(6):561-6 n=9 络活喜5mg硝苯地平控释片60mg 氨氯地平血药浓度 (ng/ml) (ng/ml) 硝苯地平血药浓度 服药后的时间(小时) 半衰期半衰期 络活喜分子长效能真正保证络活喜分子长效能真正保证100%100%的患者的患者2424小时以小时以 上的降压作用，更好的控制清晨血压减少心脑上的降压作用，更好的控制清晨血压减少心脑 血管事件血管事件 ccbccb说明书的比较说明书的比较 内容内容活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 生物利用度生物利用度64-80%64-80% 45-56%45-56% （首（首），），68-86%68-86% （ ），），食食服服 微微 影响影响物的早期吸收率物的早期吸收率 20%20%，食物食物会影响会影响物的生物的生 物利用度。物利用度。 达峰达峰 h h6 6- -1212h h6 6- -1212h h2.5-52.5-5h h 表表分布容分布容2121 l/kgl/kgnana1010 l/kgl/kg 半衰期半衰期h h35-5035-50h h 常常 型型1.7-3.4h1.7-3.4h（中国（中国明明 ）7h7h（美国（美国明明）* * 1111- -1616h h 脂脂水性水性* *水，水，脂脂脂脂脂脂 心率的影响心率的影响 成人成人nana， 儿童（儿童（6-176-17 ）：）：心率无心率无 影响。影响。 硝苯地平治硝苯地平治初期可能出初期可能出 短短的的反射性心率加快反射性心率加快而而 致心致心出量增加。出量增加。 期期 心率可能心率可能增加增加510510 次次/ /分分，受体阻滞受体阻滞可可 抗此作用。抗此作用。 血血蛋白蛋白合率合率97.50%97.50% 95%95% （、肝功能不全患者，会、肝功能不全患者，会 影响蛋白影响蛋白合率合率* *） 99%99% 关于心率关于心率 “high resting hr, above 60 beats/min, is an independent predictor for all cause and cv disease mortality”1 fox k. et al. j am coll cardiol. 2007;50:823-830. 静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素 静息心率每增加5bpm显著增加心血管死亡、心梗、心衰 等心血管事件发生率 lancet. 2008 sep 6;372(9641):817-21 心血管事件风险增幅(%) 8% 16% 7% 心血管死亡心衰入院心梗入院冠脉成形术 8% p=0.0005 p0.0001p=0.052 p=0.034 beautiful:beautiful:增加增加5bpm5bpm心血管事件显著增加心血管事件显著增加 硝苯地平控释片降压显著增加心率硝苯地平控释片降压显著增加心率 poole-wilson pa et al. lancet 2004; 364: 849-57 0 123456 follow-up (years) nifedipine placebo 140 64 65 66 67 mmhg 80 78 76 74 135 130 125 b/min heart rate sbp p 0.0001 p 0.0001 p 0.0001 dbp actionaction 氨氯地平起效和缓，不增加心率氨氯地平起效和缓，不增加心率 大型临床研大型临床研 究究 研究研究 年份年份 人数人数 研究研究 周期周期 与基线或对照组相比与基线或对照组相比 心心 率变化率变化 氨氨 氯氯 地地 平平 praisepraise199219921,1531,1533636月月 未增加未增加 (vs(vs安慰剂安慰剂) ) capecape199419943153151010周周 未增加未增加 (vs(vs基线基线) ) ascotascot2005200519,25719,2575.55.5年年 未增加未增加 (69.3 vs(69.3 vs基线基线71.2 bpm)71.2 bpm) 硝硝 苯苯 地地 平平 控控 释释 片片 actionaction200420047,6657,6654.94.9年年 增加增加 (p0.0001 vs(p0.0001 vs安慰剂安慰剂) ) 络活喜：络活喜： 平稳降压，不增加心率，明确减少心平稳降压，不增加心率，明确减少心 脑事件！脑事件！ ccbccb说明书的比较说明书的比较 内容内容活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 物相互物相互 作用作用 受体阻受体阻 滞滞 合用安全合用安全 与与受体阻断受体阻断同同使用使用 ，因，因完全可能会出完全可能会出重重 的低血的低血，必，必 患者患者格格 ，已知个，已知个病例有病例有心衰心衰 化化的情况。的情况。 可以与可以与受体阻滞受体阻滞合用合用 p450p450 3a43a4酶酶系系 的的物物 无有无有床床 意意的的 物相互作用物相互作用 硝苯地平通硝苯地平通位于位于粘膜和粘膜和 肝肝的的胞色素胞色素p4503a4p4503a4系系 代代，已知，已知此此酶酶有抑制或有抑制或 促促作用的作用的物会物会硝苯地硝苯地 平的首平的首效效（口服后）或（口服后）或 清除造成影响。苯妥英、清除造成影响。苯妥英、地高地高 辛辛、奎尼丁、奎双普汀、奎尼丁、奎双普汀/ /达福达福 普汀、普汀、葡萄柚汁、葡萄柚汁、利福平利福平、地地 尔尔硫卓、硫卓、霉素等霉素等物都有物都有 相互的不良影响。相互的不良影响。阿卡波糖、阿卡波糖、 二甲双胍二甲双胍等降糖等降糖* * 同同服用服用cyp3a4cyp3a4 可可烈烈 降低非洛地平血降低非洛地平血水平，有水平，有 致非洛地平作用缺失的危致非洛地平作用缺失的危。 同同服用可能抑制服用可能抑制cyp3a4cyp3a4的的 物可物可致非洛地平学要水平明致非洛地平学要水平明 升高。肝升高。肝酶酶抑制抑制（如（如西西 咪替丁、咪替丁、霉素、伊曲康霉素、伊曲康、 康康和某些存在于和某些存在于葡萄柚汁葡萄柚汁 中的黄桐中的黄桐化合物）可引起非化合物）可引起非 洛地平的血洛地平的血 度升高。肝度升高。肝 酶酶 （如苯妥英、（如苯妥英、卡卡西西 平平、利福平利福平、巴比妥酸、巴比妥酸）可）可 引起非洛地平的血引起非洛地平的血 度降低度降低 ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 内容内容活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 特特 殊殊 人人 群群 用用 孕孕及及 哺乳期哺乳期 女用女用 必要必要可用于可用于孕孕禁用禁用禁止禁止 儿童用儿童用 6 6至至1717儿童高血儿童高血患者患者 用本品的推荐用本品的推荐量量2.5mg2.5mg至至 5mg5mg，每日一次。，每日一次。6 6以下以下 儿童患者的血儿童患者的血影响无影响无料料 。 nana 儿童使用本品的儿童使用本品的 有限有限 老年用老年用 老年患者可用正常老年患者可用正常量。量。开开 始宜用始宜用小小量，再量，再增量增量 妥妥 由于老年患者的肝、由于老