药理学第二十章抗帕金森病药.ppt

抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病帕金森病(Parkinsons disease, PD)(Parkinsons disease, PD)又称震颤麻又称震颤麻 痹（痹（paralysis agitantsparalysis agitants）是中枢神经系统锥体）是中枢神经系统锥体 外系变性疾病。发病年龄多在外系变性疾病。发病年龄多在6060岁以上，随着岁以上，随着 社会老龄化，呈上升趋势。社会老龄化，呈上升趋势。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎 、脑动脉硬化、脑动脉硬化、COCO、锰中毒、利血平等所致、锰中毒、利血平等所致 。 主要症状：（三方面）主要症状：（三方面） 静止性震颤静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、 姿势与步态）。姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧 床不起。床不起。 病因学说：病因学说： 多巴胺（多巴胺（DADA）学说（公认）学说（公认） 支持此学说大体三方面支持此学说大体三方面 死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%5-10%（形态学证据）形态学证据） 给给PDPD补充补充DA DA 或采用或采用DA DA 受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治疗学得到肯受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治疗学得到肯 定。定。 采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内的这些药物采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内的这些药物 可以复制出帕金森病的动物病理模型。可以复制出帕金森病的动物病理模型。 因此，因此，DADA学说是一个比较公认的学说。从药物的选择和经典治疗方面如何采学说是一个比较公认的学说。从药物的选择和经典治疗方面如何采 用药物增强多巴胺的功能。用药物增强多巴胺的功能。 兴奋性神经毒性学说（兴奋性神经毒性学说（谷氨酸，天冬氨酸以及它们受体介导下中枢产生疾病谷氨酸，天冬氨酸以及它们受体介导下中枢产生疾病） 氧化应激和自由基学说（氧化应激和自由基学说（抗氧化物抗氧化物GSH , GSH , O O2- 2-， ，OH OH ） 线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说 （线粒体呼吸连复合酶（线粒体呼吸连复合酶 ） 病变部位及发病机制病变部位及发病机制 大脑基底神经节大脑基底神经节 （80%80%多巴胺神经元在此部位）黑质纹状体多巴胺神经元在此部位）黑质纹状体 DADA能神经元变性坏死能神经元变性坏死 DA(5-HT、 GABA) 维持机体正常运动功能 锥体外系 相互调节、动态平衡 DA Ach 锥体外系反应（帕金森病） DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 Ach(包括组胺能神经) （ ） （+ ） 一一. . 增强中枢增强中枢DADA神经功能（拟神经功能（拟DADA类类 药）药） 1.补充 DA递质（L-dopa ） 2.激动多巴胺受体（溴隐葶、培高力特） 3.促进多巴胺释放（金刚烷胺）、多巴胺增效药 （卡比多巴、苄丝肼、司来吉米）等 二二. . 阻断中枢胆碱受体（本海索）阻断中枢胆碱受体（本海索） 1. 1. 总体目标是恢复总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态 2. 2. 除此以外，应用抗组胺药或补充除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT5-HT的前体的前体5-5-羟色羟色 氨酸对本病也有帮助。氨酸对本病也有帮助。 根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PDPD治疗思路治疗思路 经典治疗思路经典治疗思路 一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药 左旋多巴（左旋多巴（L-dopa)L-dopa) L-dopaL-dopa是酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体，是酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体， L-L-多巴多巴 多巴脱羧酶多巴脱羧酶(DD)(DD) 多巴胺多巴胺 进入机体在神经元进入机体在神经元 为什么不直接补充多巴胺呢？为什么不直接补充多巴胺呢？ 体内过程体内过程 L-DOPA DAL-DOPA DA 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。通口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。通 过門脉进入肝脏，首关效应，进入中枢量不到过門脉进入肝脏，首关效应，进入中枢量不到1 13%3%， 99%99%在外周经脱羧转化为在外周经脱羧转化为DADA是引起不良反应的主是引起不良反应的主 要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到 增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。 脱羧酶 生成多巴胺的转轨生成多巴胺的转轨 被神经末梢再摄取被神经末梢再摄取 被被MAO MAO 或或COMTCOMT代谢，这些代谢代谢，这些代谢 产物在肾脏代谢产物在肾脏代谢 L-DOPAL-DOPA发挥作用的前提？发挥作用的前提？ 黑质纹状体残存的多巴胺有储存多巴胺的能力黑质纹状体残存的多巴胺有储存多巴胺的能力 多巴胺脱羧酶有活性多巴胺脱羧酶有活性 如果病人神经元遭到严重破坏效果不会太好如果病人神经元遭到严重破坏效果不会太好 左旋酪氨酸（来自血液）左旋酪氨酸（来自血液） MAO和 COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶） 左旋多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 高香草酸 酪氨酸羟化酶 药理作用与机制药理作用与机制 临床上主要用于抗帕金森病。临床上主要用于抗帕金森病。19671967年首先年首先 用于临床，左旋多巴的使用是帕金森病药物治用于临床，左旋多巴的使用是帕金森病药物治 疗的一次重大革命疗的一次重大革命。 左旋多巴可使左旋多巴可使8080的病人症状明显改善，其的病人症状明显改善，其 中中2020的病人可正常运动状态。特别初期用药的病人可正常运动状态。特别初期用药 疗效更为显著，能使帕金森病人延长寿命疗效更为显著，能使帕金森病人延长寿命10-2010-20 年，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改年，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改 善，服药后先改善肌强直和运动迟缓，后改善善，服药后先改善肌强直和运动迟缓，后改善 肌阵颤。由于情绪好转，能关心周围环境，思肌阵颤。由于情绪好转，能关心周围环境，思 维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生 活质量明显提高。活质量明显提高。 机制机制 L-dopaL-dopa属属DADA的前体药，本身无药理的前体药，本身无药理 活性，在脑内转化为活性，在脑内转化为DADA，补充了纹状体中，补充了纹状体中 DADA的不足，提高中枢的不足，提高中枢DADA神经功能，抑制神经功能，抑制 胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用 。 临床应用临床应用 广泛用于各种类型广泛用于各种类型PDPD病人，运动障碍症病人，运动障碍症 状不明显者一般不用。对抗精神病药物状不明显者一般不用。对抗精神病药物 所致锥体外系症状无效（禁忌抗精神病所致锥体外系症状无效（禁忌抗精神病 药解决？）病人长期用药效果有较大个药解决？）病人长期用药效果有较大个 体差异。服药体差异。服药6 6年后，约半数病人失效。年后，约半数病人失效。 特点特点 奏效慢，用药奏效慢，用药2-32-3周后才出现体征的改善，周后才出现体征的改善，1-61-6个个 月后获得最大疗效。月后获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患 者疗效差。者疗效差。 对肌肉僵直及运动困难疗效好（多巴胺能神经功对肌肉僵直及运动困难疗效好（多巴胺能神经功 能减低），对肌肉震颤（胆碱能受体亢进）疗效能减低），对肌肉震颤（胆碱能受体亢进）疗效 差。差。 抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？用另一抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？用另一 种药物苯海索治疗种药物苯海索治疗 原因：氯丙嗪阻断原因：氯丙嗪阻断DADA受体。受体。 2 2肝昏迷辅助治疗肝昏迷辅助治疗 伪递质学说伪递质学说 正常人正常人蛋白质代谢蛋白质代谢苯乙胺、酪胺苯乙胺、酪胺在肝氧在肝氧 化解毒转化掉化解毒转化掉 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、 酪胺升高，通过另外途径酪胺升高，通过另外途径神经细胞内经神经细胞内经-羟羟 化酶化酶苯乙醇胺和章胺（伪递质）代替苯乙醇胺和章胺（伪递质）代替NANA（鹊（鹊 巢鸠占）巢鸠占） 提供提供L-DOPA L-DOPA DADA NA NANA NA恢复恢复 活性活性 苏醒（但不改善肝功功能）苏醒（但不改善肝功功能） 多巴胺羟化酶多巴胺羟化酶 不良反应不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成大多是由于左旋多巴在体内生成DADA所致。所致。 早期 1胃肠道反应 80%80%患者厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于患者厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA DA兴奋延脑催吐化学兴奋延脑催吐化学 感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 2心血管反应 30%30%病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人 可致心律失常（可致心律失常（DADA兴奋心脏兴奋心脏 1 1 受体所致）受体所致） 可用可用 1 1 受体阻断剂普萘洛尔对抗。受体阻断剂普萘洛尔对抗。 长期治疗带来问题（长期治疗带来问题（2 2年以上）年以上） 3不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%4080%， 多在多在长期用药后长期用药后出现，主要是由于出现，主要是由于DADA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用补充过度有关，须减量。少数病人在长期用 药后，可出现药后，可出现“ “开关现象开关现象” ”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（ 关），二者交替出现，机制尚无完满解释。关），二者交替出现，机制尚无完满解释。 4精神障碍 其机制与其机制与DADA过度兴奋中脑一边缘系统过度兴奋中脑一边缘系统DADA受体有关。受体有关。 药物的相互作用药物的相互作用 V VB6 B6降低 降低L-dopaL-dopa 疗效，疗效， V VB6 B6是多巴脱羧酶 是多巴脱羧酶 的辅酶，增强的辅酶，增强L-dopaL-dopa的外周不良反应。的外周不良反应。 抗精神病药氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体引抗精神病药氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体引 起帕金森综合症。起帕金森综合症。 增效剂增效剂 卡比多巴（卡比多巴（CarbidopaCarbidopa）（）（8080年代）年代） 苄丝肼（苄丝肼（benserazidebenserazide） 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。 单独应用对单独应用对PDPD无治疗作用，主要与左旋多巴无治疗作用，主要与左旋多巴 按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用 。 信尼麦（信尼麦（sinemet,sinemet,心宁美）心宁美） 左旋多巴：卡比多巴左旋多巴：卡比多巴=10=10：1 1（100mg100mg：10mg10mg ） 复方苄丝肼（美多巴，复方苄丝肼（美多巴，MadoparMadopar） 左旋多巴：苄丝肼左旋多巴：苄丝肼=4=4 1 1（100mg100mg 25mg25mg） 抑制多巴脱羧酶 抑制左旋多巴胺在外周的脱羧 血左旋多巴 脑组织左旋多巴 脑组织DA 外周左旋多巴脱羧酶抑制剂 联合用药主要优点联合用药主要优点 1 1、提高左旋多巴疗效（增效）、提高左旋多巴疗效（增效） 2 2、减少外周副作用、减少外周副作用 3 3、减少左旋多巴用量（、减少左旋多巴用量（7080%7080%） 溴隐亭（溴隐亭（bromocriptinebromocriptine） 机制：多巴胺受体激动剂。机制：多巴胺受体激动剂。 培高利特（培高利特（pergolidepergolide） 机制：多巴胺受体激动剂（机制：多巴胺受体激动剂（D1D1、D2D2受体受体 ），）， 作用比溴隐亭强作用比溴隐亭强1010倍倍 单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制药（抑制药（MAOBIMAOBI） 司来吉兰（司来吉兰（SelegilineSelegiline） 为特异性为特异性MAOBIMAOBI。MAOMAO 1. 1. 抑制抑制MAOBMAOB，减少脑内，减少脑内 DADA的降解增加的降解增加DADA在脑在脑 内的浓度内的浓度 2. 2.阻滞阻滞DADA氧化过程中氧自由基的形成氧化过程中氧自由基的形成 保护黑质保护黑质DADA神经元，延缓帕金森病情的发展。神经元，延缓帕金森病情的发展。 与与L-DOPAL-DOPA合用合用 疗效、疗效、 不良反应、不良反应、 后者用量。后者用量。 评价：司来吉兰的问世成为防治帕金森病的又一次重大革命 。 A型（外周肠道） B型（中枢） 二、中枢抗胆碱药二、中枢抗胆碱药 苯海索（苯海索（benzhexol)benzhexol)，又称安坦，又称安坦ArtaneArtane） 机制：中枢抗胆碱作用机制：中枢抗胆碱作用 特点：抗肌肉震颤效果好，动作迟缓僵直疗效差特点：抗肌肉震颤效果好，动作迟缓僵直疗效差 适应症：适应症： 1. 1.轻度患者或不能用轻度患者或不能用L-DOPAL-DOPA的患者。的患者。 2. 2.苯海索与苯海索与L-DOPAL-DOPA合用是半数患者症状进一步改善。合用是半数患者症状进一步改善。 3. 3.对抗精神病药引起的锥体外系症状帕金森综合症有效对抗精神病药引起的锥体外系症状帕金森综合症有效 。 注意：注意： 传出神经系统中传出神经系统中MM受体阻断药受体阻断药 阿托品阿托品 山莨菪山莨菪 碱能否用于治疗帕金森病？它们对外周平滑肌碱能否用于治疗帕金森病？它们对外周平滑肌 腺体作用强，对中枢腺体作用强，对中枢MM受体作用很弱，选择性受体作用很弱，选择性 差，疗效差，不良反应多。差，疗效差，不良反应多。 东莨菪碱抗晕动病，可治疗帕金森病。因为东东莨菪碱抗晕动病，可治疗帕金森病。因为东 莨菪碱有部分可通过血脑屏障作用于中枢。莨菪碱有部分可通过血脑屏障作用于中枢。 不良反应少不良反应少 口干，散瞳，尿储留，便秘，口干，散