RAAS抑制剂应用价值.pptx

当代中国高血压人群的新特征 以及RAAS抑制剂的应用价值 目录 当代中国高血压人群特征及其对高血压治 疗的影响和启示 RAAS的悠久历史 RAAS参与高血压的3大途径 RAAS抑制剂的降压疗效 近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点 当代中国高血压人群的特征 1 2 肥胖/代谢异常患者比例高，成为突出的问题 合并靶器官损伤/疾病的患者比例高 19792010 肥胖成为我国日益严重的公共卫生问题 2002年居民营养调查：我国居民 超重率为17.6% 肥胖率为5.6% 两者之和为23.2%，接近总人口的1/4 与1992年相比，全人群超重率上升38.6%，废品率上 升80.6% 2002年中国居民营养与健康状况调查报告 中青年肥胖成为突出的问题 0 10 20 30 40 50 超重或肥胖患病率（%） 17.4 29.7 22.6 39.2 5.7 6.6 7-1745-5918-44 1999年 2000-2001年 66.7% 17.9% 45.2% *中华预防医学杂志.2005;39(5):311 我国高血压患者超重/肥胖比例高 戚文航, 中华心血管病杂志 2007 35(3):457-460 ASCC研究：我国高血压患者超重/肥胖患者比例超过35% BMI: 25-30 kg/m2 BMI: 30 kg/m2 BMI: 25 kg/m2 0 20 40 60 80 100 患者比例（%） 79.7 51.4 24.2 42.7 高血压 + 血脂异常 高血压 + 糖代谢异常 高血压 + 糖尿病 高血压 + 血脂异常+ 糖代谢异常 半数以上高血压患者合并糖脂代谢异常 CONSIDER研究 赵冬，GWICC 2010 我国高血压患者合并靶器官损伤比例高(1) 1.戚文航, 等. 中华心血管病杂志 2007;35(3):457-460. 2.孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志 2007;35(9):810-813. 3.王志华, 等. 高血压杂志 2005;13(8):504-509. 4.詹思延, 等. 中华流行病学杂志 2002;23(3):182-185. 26655例 门诊或住院 高血压患者1 5106例 住院 高血压患者2 2274例 住院 高血压患者3 1686例 社区 高血压患者4 23.6% 21.7% 26.2% 29.2% 合并左室肥厚 患者的比例（%） 20%-30%中国高血压患者合并左室肥厚 我国高血压患者合并靶器官损伤比例高(2) 正常血压 (n361) 正常高值血压 (n1883) 一级血压 (n1900) 二级血压 (n696) 三级血压 (n181) 孙宁玲.我国高血压患者微量蛋白尿检出的分析研究. CSC 2009 患者比例% 高血压患者蛋白尿的总检出率达28.8% 我国高血压患者合并心血管病比例高 戚文航, 中华心血管病杂志 2007 35(3):457-460 脑血管 事件史 冠心病 心力衰 竭史 周围血 管疾病 糖尿病 慢性肾 脏疾病 糖尿病 肾病 患者比例% 26655例原发高血压患者登记调查 ASCC研究:我国20%高血压患者合并冠心病 中国高血压人群的特征对治疗的影响和启示？ (1)肥胖/代谢异常人群：胰岛素抵抗是高血压的发病土壤 ，RAAS激活/交感神经系统活性增加发挥重要作用 超重/肥胖 胰岛素抵抗 血管反应性异常交感神经系统活性增加 钠潴留 高血压 RAAS过度激活 胰岛素抵抗是 肥胖/代谢异 常患者高血压 的重要发病土 壤之一 肥胖/代谢异 常患者RAAS 激活、交感神 经系统活性增 加对高血压的 发生发展有重 要作用 J Nutr. 1995,125:1718S RAAS与胰岛素抵抗之间存在交互作用 between RAS and IR Cross TalkCross Talk uRAAS激活促进胰岛素抵抗 uRAS激活减少骨骼肌血流和葡萄 糖摄取 uRAS激活抑制胰岛素信号系统， 影响葡萄糖代谢 u胰岛素抵抗促进RAAS激活 u高胰岛素水平激活RAS u高血糖增加血管Ang II的合成 Liu ZQ. Current Diabetes Reports 2007, 7:3442 ARB改善胰岛素抵抗的机制：增加骨骼肌血流和葡 萄糖摄取 Erik J. Henriksen , Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 293: R974R980, 2007. 骨骼肌血流和 糖摄取 缓激肽 一氧化氮 ACE抑制剂 ARB ACE抑制剂 血管紧张素 II血管紧张素 I 肾素 血管紧张 素原 缓激肽降解产物 血管紧张 素转换酶 缬沙坦显著改善肥胖高血压患者的胰岛素抵抗 *P0.01，*P0.05，*P=NS vs. 安慰剂；P0.01 vs. 缬沙坦 BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评估胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系 较基线变化率 (%) BMIHOMA-IR （胰岛素抵抗指数） 缬沙坦 80-160 mg/d (n=46) 非洛地平 5-10 mg/d(n=45) -20 -10 0 10 20 30 40 -4.7* 0.1 -20.0* -3.8 Fogari et al. Hypertens Res 2005;28:209-214. 缬沙坦预防新发糖尿病，证据充分 23%23% 33%33%HR: 0.77 95% CI: 0.690.86 P 0.0001 HR: 0.67 95% CI: 0.50.9 P = 0.02817 新发糖尿病风险 HR: 0.86 95% CI:0.800.92 P0.001 14%14% 生活方 式干预 基础上 进一步 降低 Julius et al. Lancet 2004; 363: 2022-2031 Sawada T, et al. Eur Heart J 2009;30(20):2461-9 NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med. 2010 (2)合并靶器官损伤的高危患者： 组织RAAS激活发挥重要作用 降压同 时需要 保护靶 器官 Journal of Human Hypertension (2004) 18, 599606 循环组织血管紧张素 肾小球内压增加 蛋白尿 肾小球硬化 血管重塑 动脉粥样硬化 心脏肥厚 靶器官损伤 RAAS过度激活哦 组织RAAS激活在靶器官损伤中发挥重要作用 小结 肥胖/超重比例飙升、多合并器官损伤是我国现代高血压人群的特征 现代中国高血压治疗应针对新的特征，重新审视降压药物的应用 我国高血压人群特征对降压药物的需求 肥胖/代谢异常患者比 例升高，成为突出问 题 抑制RAAS系统活性、交 感神经系统活性， 改善胰岛素抵抗， 改善代谢异常 合并靶器官损伤的高 危患者比例高 抑制组织RAAS活性， 降压同时保护靶器官 RAAS抑制剂的作用 抑制RAAS系统、抑制交 感神经系统活性； 改善胰岛素抵抗， 改善代谢异常 保护靶器官证据充分 目录 当代中国高血压流行特征及其对高血压治 疗的影响和启示 RAAS的悠久历史 RAAS参与高血压的3大途径 RAAS抑制剂的降压疗效 近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点 我们对RAAS的探索：超过100年的故事 年研究者发现 1898Tiegerstedt和 Bergman证实肾脏提取物中含有升压物质（肾素） 1934Goldblatt等肾动脉夹闭诱发犬高血压 1940Page 和 Helmer Braun- Menendez等 分别证实肾素是合成升压激素（angiotonin/ hypertensin）的肽酶 1952Skeggs等从血液中分离出血管紧张素 1954Skeggs等发现血管紧张素I 和II 1956Skeggs等 Elliott 和 Peart; Skeggs 等.; Schwyzer等 发现ACE 对血管紧张素II进行氨基酸序列分析 合成血管紧张素II 1958Gross发现血管紧张素II引起醛固酮的释放 1971Pals等合成沙拉新（Saralasin），首个血管紧张素II拮抗剂（AIIA） 1972Engel等合成Teprotide，首个肽类ACE抑制剂 1975Schelling等证实血管紧张素刺激 3T3细胞生长 1977Cushman等合成卡托普利，首个非肽类ACE抑制剂 1988Carini 或 Duncia等发现首个非肽类AIIA 1989Chiu 等； Whitebread 等； Chappell 等 发现非肽类 AIIAs；发现血管紧张素 (1-7) 1991Murphy 等； Sasaki 等； Iwai 等 科隆AT1受体 1992Iwai 和 Inagami科隆AT1受体亚型 2000Donoghue等科隆并描述ACE2 1898-1957年： 揭示了一个全新的血压调节系统RAAS Arch. Physiol. 8: 223271, 1898. 1898 Robert Tigerstedt 首次发现肾素 Harry Goldblatt 首个高血压 模型的建立 1940 证实肾素是合成升压激素 （angiotonin/hypertensin ）的肽酶 Leonard Skeggs 成功分离 Ang II和ACE 1956 1957 1934 学术界对肾素系统的命 名达成一致 1970年：确定了一个全新的降压治疗的干预靶点AngII John Vane 19272004 英国药理学家 英国药理学家John Vane发现从 巴西毒蛇毒液中提取的物质可阻断 Ang I转化为Ang II，注入志愿者体内 可成功降低血压 巴西毒蛇 1970年,John Vane 证实阻断Ang II的形成可降低血压 确立Ang II的重要地位和ACEI治疗高血压的价值 1960s1990s， 两大类降压药物相继问世ACEI/ARB 血管紧张素 II Ang II的八肽类似物：肌丙抗增压素 S-8307S-8308 EXP-6155 依普罗沙坦1992 氯沙坦1986 缬沙坦1990 EXP-7711 坎地沙坦1990替米沙坦1991 奥美沙坦1995 厄贝沙坦1990 1965年 从Bothrops jararaca 蛇毒中分离出一种肽 1977年卡托普利上市 1984年依那普利上市 1987年赖诺普利上市 1989年培哚普利上市 1984年依那普利、喹那普利、雷米 普利上市 1990年西拉普利、贝那普利上市 1991年福辛普利上市 1993年群多普利上市 From Wikipedia：Discovery and development of angiotensin receptor blockers 小结 RAAS的发现之旅对于高血压领域的重要意义 揭示了一个全新的血压调节系统 确定了一个全新的降压治疗的干预靶点 采用全新的药物合成技术，使两大类降压药物相继问 世（ACEI、ARB） 目录 当代中国高血压流行特征及其对高血压治 疗的影响和启示 RAAS的悠久历史 RAAS参与高血压的3大途径 RAAS抑制剂的降压疗效 近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点 RAAS系统概述：Ang II是最主要的效应物 血管紧张素原 Ang I Ang II ACE AT1受体 肾素肾素原 血管收缩 醛固酮 钠水潴留 细胞增生 氧化应激 Ang IIIAng IV AT2受体 AT3受体AT4受体 血管舒张作用未知调节内皮功 能（PAI-1 释放等） 抗增生 凋亡 ACE2 CP-P Ang-(1-7) Mas-受体 血管舒张 利钠作用 抗增生 RAAS 交感神经系统 钠潴留 血容量 钠 超重应激 血管增生血管收缩 外周阻力 原发性高血压 每搏输出量 前负荷收缩力 RAAS通过多环节参与高血压的发生发展 RAAS 激活导致钠储留的机制 ACTH K+ 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II 抑制 近端小管 重吸收 致密斑 远端 小管 钠水重吸收增加 增加K+排泄 增加血容量 血容量降低或压力降低 交感神经张力增加 刺激 New Human Physiology.Paulev-Zubieta 2nd Edition.chapter 24 肝脏 垂体 肾上腺肾小球 RAAS与交感神经系统的交互作用 Journal of Clinical and Basic Cardiology 2001; 4 (Issue 1), 47-51 药物种类 对中枢神经 系统作用 对外周神经 系统所用 对心脏神经 系统作用 受体阻滞剂 噻嗪类 利尿剂=,= 醛固酮拮抗剂= 受体阻滞剂 短效CCB 长效CCB,=,= ACEI= ARB= =无作用；增加；显著增加；降低；显著降低 American Journal of Hypertension, online publication 22 July 2010 不同降压药物对交感神经系统的影响比较 不同降压药物对交感神经活性的影响 基线122436 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 血浆去甲肾上腺素水平变化（%） 随访时间（月） p0.01 缬沙坦 氨氯地平 n=1021，日本原发性高血压患者，随机予缬沙坦或氨氯地平降压治疗3.4年，主要终点为全 因死亡，心脏、血管和肾脏事件等，次要终点为左室肥厚、心脏交感神经神经活性及肾功 能变化 Hypertension Research (2011) 34, 6269 目录 当代中国高血压流行特征及其对高血压治 疗的影响和启示 RAAS的悠久历史 RAAS参与高血压的3大途径 RAAS抑制剂在亚洲人群中的降压疗效 近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点 亚洲国家大型干预试验研究用药的变迁 研究药物由CCB、利尿剂逐步转化为ACEI、ARB；且对照药物逐渐转为活性药物 19942000200219981996 200420082006 2000年后 试验名称试验药物 CINT硝苯地平vs. 安慰剂 PATS吲达帕胺vs. 安慰剂 STONE硝苯地平vs. 安慰剂 Syst-China尼群地平vs. 安慰剂 NICE EH尼卡地平vs. 三氯噻嗪 试验名称试验药物 JMIC-B硝苯地平 vs. ACEI ESBERI贝那普利 vs. 安慰剂 ROAD贝那普利/氯沙坦常规剂 量、保护剂量 FEVER利尿剂基础上 非洛地平 vs. 安慰剂 JIKEI HEART KYOTO HEART 缬沙坦 vs.非ARB HIJ- CREATE坎地沙坦 vs. 非ARB CASE-J坎地沙坦 vs. 氨氯地平 2000年前 ARB在亚洲人群中证据丰富 试验名称试验人群试验药物样本量 JIKEI HEART 2007 日本高血压、冠心病、心 衰患者 缬沙坦 vs.非ARB3081例 CASE-J 2008 日本高危高血压患者坎地沙坦 vs. 氨氯地平4768例 HIJ-CREATE 2008 日本高血压伴冠心病患者坎地沙坦 vs. 非ARB5005例 KYOTO HEART 2009 日本高危高血压患者缬沙坦 vs.非ARB3042例 VART 2011 日本原发性高血压患者缬沙坦 vs. 氨氯地平1021例 亚洲高血压患者中， 以缬沙坦为基础的降压方案有效降压达标，与氨氯地平相当 平均收缩压 平均舒张压 15819/15818 13513/13514 9313/9413 8010/8010 Hypertension Research (2011) 34, 6269 随访时间（月） 多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究，纳入1021名日本高血压患者，比较缬沙坦与 氨氯地平对心血管事件的影响，平均随访3.4年。 0122436 mmHg 60 80 100 120 140 160 180 61830 缬沙坦 氨氯地平 VALUE亚组分析： 亚洲人群对ARB的治疗反应更好、获益更多 Int J Clin Pract.2006, 60 (Suppl. 150),1416 VALUE研究共入选441例亚洲患者，其中33例中国高血压患者，随访6年 舒张压 收缩压 缬沙坦总体人群 亚洲人群 1425 VALUE研究亚洲人群分 析：与整体人群相比， 亚洲人群从缬沙坦的获 益更多，尤其是降压、 减少心衰和心血管死亡 等方面 年 目录 当代中国高血压流行特征及其对高血压治 疗的影响和启示 RAAS的悠久历史 RAAS参与高血压的3大途径 RAAS抑制剂的降压疗效 近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点 Q1：选择降压药物的依据? 各国高血压指南选择降压药物的出发点： 根据合并的心血管疾病/靶器官损伤 JNC 7 1. 是否存在强制性适应症 2. 高血压分期 ESH/ESC 2007 强调一线降压治疗选择的观念已 经过时 根据血压水平、危险因素、伴随 疾病、靶器官损伤选择药物 澳大利亚2008 是否有相关疾病，根据不同的伴 随疾病选择药物 加拿大(CHEP) 2009 是否有并发症，根据不同的并发 症选择药物 日本2009 1. 五大类降压药均可为一线选择 2. 恰当的选择应当考虑适应症、并发症 中国2005 1. 五大类降压药均可为一线选择 2. 强调一线降压治疗选择的观念已经过时 3. 药物选择应当考虑其他心血管病危险因 素和靶器官损害 西方人群指南亚洲人群指南 ISH黑人高血压治疗共识的启示： 降压药物的选择根据合并症选择更合适的药物 降压治疗需考虑是否存在 合并症，因为特定类型降 压药更适于某些合并症 Hypertension 2010;56;780-800 循证医学的时代临床证据才是硬道理 试验名称试验药物入组例数RAAS抑制剂的降压疗效 JIKEI HEART 2007 缬沙坦 vs.非ARB3081例139/81131/77 CASE-J 2008 坎地沙坦 vs. 氨氯地平4768例 162.5/91.6 136.1/77.3 HIJ-CREATE 2008 坎地沙坦 vs. 非ARB5005例 135.5/75.8 135.0/75.6 KYOTO HEART 2009 缬沙坦 vs.非ARB3042例157/88133/76 VART 2011 缬沙坦 vs. 氨氯地平1021例158/93135/80 Q2：高钠饮食人群的组织RAAS处于激活状态 人体存在循环和组织两套RAAS系统 RAAS系统是一种在循环系统中发 挥作用的神经内分泌系统 机体多处组织、细胞内存在自分 泌、旁分泌RAAS系统 高钠饮食并未能完全抑制高血压患者的RAAS活性 Am J Hypertens 1999;12:348 肾素活性（PRA，ng/ml/hr） 健康人群 n=23 非糖尿病高血压 n=104 糖尿病高血压 n=36 0 1 2 p0.01 即使是在高盐饮食情况下， 糖尿病合并高血压患者肾素活性仍显著高于健康人群 高盐饮食下，组织RAAS活性升高 n=28，血压正常志愿者，分为AB两组，A组测量ANG I，B组测量ANG II，AB组各将组内受试 者分为低盐饮食或高盐饮食两部分 Hypertension.1998;31:836-842. 12.5 10 7.5 5 2.5 0 12.5 10 7.5 5 2.5 4 3 2 1 0 5 5 2.5 0 7.5 Ang formed by PRA(pmol/L) Ang formed by tissue (pmol/L) Ang by