天然药物化学(改)-4.ppt

1 第四章 醌类化合物 Quinonoid 2 一、概述 二、 结构类型 三、醌类化合物的理化性质 四、蒽醌类化合物的提取与分离 五、醌类化合物的光谱特征 定义指醌类(具有不饱和环二酮结构)或容易转变为具 有 醌类性质的化合物，以及在生物合成方面与醌类 有 密切联系的化合物。 分布 常见科：蓼科、茜草科、紫葳科、百合科、豆科等 常见中药材：大黄、何首乌、虎杖、决明子、丹参 、芦荟、紫草 一、概 述 4 应用醌类化合物具有多方面的生理活性， 如致泻、抗菌、利尿和止血等，还有一些醌类化 合物具有抗癌、抗病毒、解痉平喘等作用，是一 类很有前途的天然药物。 从结构上讲，醌类化合物可分为苯醌、萘醌 和蒽醌等。其中蒽醌及其衍生物种类较多，生理 活性也较广泛。 5 一、概述 二、 结构类型 三、醌类化合物的理化性质 四、蒽醌类化合物的提取与分离 五、醌类化合物的光谱特征 （一）苯醌类 邻苯醌不安定，故天然界存在的大多为对苯醌。 醌核上多有-OH、-OMe、-Me等基团取代。 二、结构类型 （二）萘醌类 从结构上可分为： 从天然界得到的几乎均为-萘醌类。 常见科：紫草科、柿科、蓝雪科、紫葳科等 分布：20个科的高等植物中，低等植物地衣和藻类中也有。 8 如中药丹参根中所含多种化合物都是菲醌的衍生物 ，包括邻菲醌和对菲醌两种。 邻醌 （三）菲醌类 9 （四） 蒽醌类 蒽醌广泛存在于植物界，是许多中药如大黄、 何首乌、虎杖等的有效成分。目前已经发现的蒽醌 类化合物近200种，这类化合物具有多方面的生理 活性，是醌类化合物中最重要的一类物质。 在植物中的蒽醌衍生物主要分布于根、皮、叶 及心材，也可在茎、种子、果实中。多和糖结合成 苷，或以游离态存在。 10 1、 单蒽核类 依据其还原程度的不同，将其分成以下二类： 蒽醌衍生物和蒽酚衍生物 1,4,5,8位为位 2,3,6,7位为位 9,10位为meso位，又叫中位 （1）蒽醌衍生物 常见取代基：羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、醛基或羧基 根据蒽醌衍生物上的取代基的特点不同又分为大黄素型和茜 素型。 1）大黄素型（-OH分布在羰基的两侧，多呈黄色。） R1R2 COOH 大黄酚 大黄素 大黄酸 大黄素甲醚 芦荟大黄素 H OH CH3 H OCH3 CH3 H CH2OH CH3 2）茜草素型（-OH在分布羰基的一侧，颜色较深， 多呈橙黄色至橙红色。 ） 茜草素 羟基茜草素 伪羟基茜草素 R1 R2 R3 OH OH OH OH HH H OHCOOH （2）蒽酚（或蒽酮）衍生物 依其还原程度的不同而分为蒽酚和蒽酮。 蒽酚或蒽酮衍生物不稳定，易被氧化为相应的蒽醌类衍生物 ，故只存在于新鲜植物中 2008-6-4 14 小知识：芦荟简介 芦荟（Aloe）, 原产于非洲或地中海干燥地区，性寒味苦， 入心、肝、脾径，是一种集医药医疗、美容化妆、保健护 肤、食用和观赏功能为一体的经济作物,百合科芦荟属多年 生常绿多肉质草本植物。 15 芦荟的药理作用及应用 目前，芦荟的应用主要集中在三个方面：化妆品 、保健食品和药品。在芦荟产业发展过程中，发展最 快、最易被消费者接受的是芦荟化妆品。 一、杀菌作用 二、润湿美容作用 三、抗衰老作用 四、防晒作用 16 五、健胃下泄作用 六、免疫与再生作用 七、防虫、防腐作用 八、防臭作用 17 最重要的二蒽酮类化合物是从番泻叶中得到的番泻苷A,B,C,D. 2、 双蒽核类 （1）二蒽酮衍生物 可看作是两分子的蒽酮脱去一分子氢后相互结合而成。又 分为中位连接(C10-C10)和位(C1-C1或C4-C4)相连。 18 番泻叶中含蒽衍生物约1.5，主要成分为番泻苷AD ，以及大黄酸葡萄糖苷和大黄酚等。 番泻苷A和B互为异构体 19 20 国产大黄中含番泻苷类约0.87， 主要是苷A和B，是大黄泻下作用最 有效的有效成分，泻效最强。 番泻苷C和番泻苷D也是一对同分异构体 21 近来，大黄对肾功能的药理和临床作用受到重视，研究 表明，大黄提取物能有效地延缓慢性肾衰的进展，同时 发现大黄酸治疗糖尿病肾病，大黄素治疗尿毒症均有良 好的疗效。 22 （2）萘骈二蒽酮衍生物： 金丝桃属某些植物如贯叶连翘、小连翘中含有的金丝 桃素(hypericin)、假金丝桃素(pseudohypericin)均 为萘骈二蒽酮衍生物， 23 金丝桃素和假金丝桃素存在于多种金丝桃属植物中， 以贯叶连翘中含量居多。 贯叶连翘很早在欧洲被用于镇静、抗抑郁及其他中枢 神经系统疾病。研究表明，在金丝桃科中普遍存在的一 些xanthone类化合物能抑制A型和B型单胺氧化酶，德国 于1991年6月上市了一个以金丝桃素为标准的新的抗抑郁 药。 24 一、概述 二、 结构类型 三、醌类化合物的理化性质 四、蒽醌类化合物的提取与分离 五、醌类化合物的光谱特征 25 三、醌类化合物的理化性质 （一） 物理性质 1、性状 颜色: 与助色基的多少有关，助色团越多，颜色越深。 形态：多为固体 存在状态：苯醌、萘醌多以游离状态存在； 蒽醌类则往往结合成苷而存在于植物中。 2、升华性 游离醌多具升华性。 小分子的苯醌、萘醌类具有挥发性，能随水蒸气蒸馏， 可据此进行提取、精制工作。 26 3、溶解度 H2O MeOH EtOH Et2O CHCl3 游离醌 - + + + + 成 苷 +（热） + + - - 1、酸性 Ar-OH/-COOH的存在显酸性用于碱提酸沉 分子中Ar-OH/-COOH的数目、位置不同则酸性强弱有差异 -OH：插烯酸结构 -OH： 与羰基形成分子内氢键 （二）化学性质与呈色反应 以游离蒽醌类衍生物为例，酸性强弱将按下列顺序排列： 含-COOH 2个以上-OH 1个-OH 2个-OH 1个-OH 5%NaHCO3 5%Na2CO3 1%NaOH 5%NaOH 可用于提取分离 溶于5%NaHCO3 溶于5%Na2CO3 溶于5%NaOH 29 2、颜色反应： （1） Feigl reaction:各种醌类（+） 醌类 碱性 加热 HCHO 邻二硝基苯 紫色紫色化合物化合物 30 + 2HCHO + OH- + 2HCOO- + + 紫色 OH- 31 （2）无色亚甲兰显色试验： 无色亚甲蓝是检出苯醌及萘醌的专用显色剂。 醌类衍生物层析展开后，喷以无色亚甲兰溶液， 若出现兰色斑点 可能含苯醌或萘醌 不显色 可能含蒽醌 32 药粉 酸水热提 酸水液 乙醚 萃取 萃取液 加5%NaOH 碱水液（显红色） 醚层（变为无色） （3）碱性条件下显色反应Borntragers reaction ( 保恩特莱格反应) : 羟基蒽醌类遇碱显红紫红色。 这是羟基蒽醌及具有游离酚羟基蒽醌苷类一个很 重要的鉴别反应。 33 （4）与活性次甲基试剂的反应 （Kesting-Craven reaction） 对于醌环尚未完全取代的苯醌或萘醌，可在 氨的碱性环境中与活性次甲基试剂（乙酰醋 酸酯、丙二酸酯、丙二腈等）的溶液反应， 生成兰绿或兰紫色。 苯醌、萘醌（无2，3位取代）区别于蒽醌 （4）与活性次甲基试剂反应 （Kesting-Craven法） 35 与活性次甲级试剂的反应机理 （1） （2） |蒽醌类无此反应。 |萘醌苯环上有羟基取代时，此反应受抑制。 36 （5）与金属离子的反应 醋酸镁反应(Magnesium acetate reaction) v定性检查羟基蒽醌 v羟基蒽醌和0.5%醋酸镁的甲醇或乙醇液生成稳定 的橙红色或紫色络合物。 v生成的颜色随分子中羟基的位置而有所不同。 37 羟基蒽醌乙醇液 点于滤纸上 干燥 喷0.5%醋酸镁甲醇液 90 加热5min 显色 38 若母核只有a-OH或一 个b-OH或两个OH不在 同一环 显橙黄-橙色 若一个a-OH，邻-OH 显兰、兰紫色 间-OH 橙红、红色 对-OH 紫红、紫色 39 一、概述 二、 结构类型 三、醌类化合物的理化性质 四、蒽醌类化合物的提取与分离 五、醌类化合物的光谱特征 40 （一）醌类成分的提取 1、有机溶剂提取法： A .将药粉用有机溶剂提取，取液浓缩，可能析出结晶， 再重结晶。 B. 游离形式蒽醌成分可用不同极性溶剂依次提取，溶剂 极性由小到大，在提取过程中可得到初步分离。 提取液浓缩 结晶 氯仿、苯等溶剂 浓缩液 有机溶剂提取药材 41 2、碱提酸沉法：适于具酚羟基或羧基的醌类成分。它们可溶 于碱性水液中，加酸后又沉淀析出。 3、水蒸气蒸馏法：适于分子量较小的苯醌及萘醌类。它们具 挥发性，可随水蒸气蒸馏出来，同时可与不具挥发性的醌类分 离 4、其他方法 |超临界提取法（supercritical fluid extraction SFE） |超声提取法 42 （二）醌类成分的分离 1、游离蒽醌衍生物的分离： 1) 采用梯度pH萃取法(经典方法) 由于蒽醌羟基位置、数目及羧基的有无，其酸度大小是有区 别的，可分别溶于不同碱性的水液。 5%NaHCO3液 含-COOH及两个以上-酚OH 5%Na2CO3液 含一个-酚OH蒽醌类 1%NaOH液 含两个a-酚OH蒽醌类 5% NaOH液 含一个a-酚OH蒽醌类 43 萱草根乙醇提取浓缩液 乙醚 不溶物乙醚溶液 5NaHCO3 NaHCO3液 乙醚液 酸化 黄色沉淀 重结晶 淡黄色结晶1 5NaCO3 NaCO3液 乙醚液 酸化 黄色沉淀 重结晶 橙黄色结晶2 NaOH液乙醚液 1NaOH 酸化 黄色沉淀 重结晶 金黄色结晶3 浓缩 结晶 重结晶 橙黄色结晶4 乙醚液 决明蒽醌 大黄酚 大黄酸 决明蒽醌甲醚 例： 44 2）色谱法 pH梯度萃取法对蒽衍生物进行初步分离，精细分 离还需进一步借助层析法。（最有效手段） 吸附剂硅胶、聚酰胺 *不易用氧化铝，尤其不易用碱性氧化铝，因为酸 性的羟基蒽醌易与碱性氧化铝产生化学吸附而难以洗 脱。 45 2、游离蒽衍生物与蒽苷类的分离： 根据它们的溶解性不同分离。 苷元 极性小，难溶于水，易溶于乙醚、氯仿等有机 溶剂。 苷极性大，溶于水，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂 。 虎杖浸膏的水溶液 氯仿回流 氯仿液 （含大黄素等游离 蒽醌脂溶成分） 水液 EtOAc萃取 EtOAc液（含大黄素苷 等蒽醌苷极性成分） 溶剂法： 46 3、蒽醌苷类的分离 这类成分水溶性强，分离及精制工作都较为困难 ，先用铅盐法或溶剂法处理，得较纯总苷后再用层析 法进一步分离。 溶剂法是用中等极性的有机溶剂如乙酸乙酯、 正丁醇等，从除去游离蒽醌衍生物的水溶液中 ，将蒽醌苷萃取出来，再作进一步分离。 47 铅盐法： 中药粉 90%乙醇加热提取 提取液 浓缩 浓缩液 氯仿（或乙醚、苯）萃取 氯仿液 （游离蒽醌） 加Pb(OAc)2液,过滤 沉淀（Pb2S） 水层 滤液 水洗,悬浮于水中,通H2S脱铅过滤 沉淀 滤液 蒽醌苷 48 色谱法：Sephadex LH-20柱色谱 49 一、概述 二、 结构类型 三、醌类化合物的理化性质 四、蒽醌类化合物的提取与分离 五、醌类化合物的光谱特征 2008-6-4 50 主要有三个吸收峰：240nm 强 285nm 中强 400nm 弱 主要有四个吸收峰：257nm 由醌样结构引起 245nm 251nm 335nm 由苯样结构引起 （一）UV: 1.苯醌和萘醌： 51 苯甲酰基结构（苯样结构）252nm 325nm 醌样结构 272nm 405nm .蒽醌： 52 对于蒽醌类母核上多具羟基取代，对于羟基蒽 醌类主要有五个吸收峰： .230nm左右 与OH有关对推断母核上酚 羟基的数目很有意义一般来说，酚OH越多 ，吸收峰红移越多，吸收峰波长越长 .240nm260nm 由苯酰基结构引起 3.羟基蒽醌： 53 具有-酚OH 不具有-酚OH 262nm-295nm 由醌样结构引起 与-酚OH有关 主要标志是吸收强度的增加 -酚OH可通过蒽醌母核向羰基供电，形成一 系列共振结构，电子跃迁很大，吸收强度与跃 进距的平方成正比 lg4.1 lg4.1 54 . 305nm-389nm 由苯酰基结构引起 与苯环上供电基取代有关 位-CH3, -OCH3, -OH 取代，峰位红移 ，强度降低 位 -CH3, -OCH3, -OH 取代，强度增 加 55 .400nm-由醌样结构中的羰基引起与a -酚OH 有关 因为a-酚OH 与羰基形成分子内氢键，分散 了羰基上的电子，从而使羰基具有更大的 吸电子能力，故引起峰位变化 a-酚OH 越多，最大位移值红移越多 56 分子中由一个a-OH和羰基形成一个 缔合羰基，还存在一个正常羰基。因 此有两个羰基峰。 正常者：1675-1647cm-1 缔合者：1637-1621cm-1 ： 24-38cm-1 （二）IR: 具a-酚OH羟基蒽醌中羰基的吸收频率： a-酚OH 可与羰基缔合，从而使羰基的吸收波 数降低，分以下几种情况加以说明： 57 1,8-二OH 有两个a-OH和同一个羰基形成一个缔合羰基， 使得此羰基更向低波数移动，为1626-1616cm-1， 另一正常峰在1678-1661cm-1 ：40-57 cm-1 58 1,4-二OH 1,5- 二OH 两个羰基都分别和一个-OH成缔合状态， 故只有一个单一的缔合峰，1645-1608cmcm-1 -1 . . 59 1,4,5-三OH 两个羰基都成缔合状态，但其中一个与两个- OH缔合，波数更低，1616-1592cm-1. 另一个 与一个a-OH缔合，羰基的伸缩振动频率在 1645-1608 cm-1。 60 1,4,5,8-四OH 两个羰基分别与两个a-OH缔合，出现单一的 低波数峰