高尿酸血症【PPT课件】

高尿酸血症 逐年增高趋势 （目前我国约有高尿酸血症者 占总人口的 10%，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病） 男性多于女性 东南 沿海经济发达地区较 国内同期 其他地区患病率高 随着年龄增长发病率增高（ 高发年龄为中老年男性和绝经后女性） 患病人群呈现年轻化的趋势 定义： 高尿酸血症（ 指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于 420，女性高于 360，即称为高尿酸血症。 尿酸盐在血液中的饱和浓度为 420( 不分性别 )，超过此值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。 大量的研究证据显示： 2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素 25, , 012： 679国 2007高血压 2期以上 肥胖 糖尿病 肾结石 心梗 心衰 脑卒中 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 74% 71% 53% 26% 24% 11% 美国痛风患者伴发病情况 14% 10% 沉积于关节 痛风性关节炎 关节变形 沉积于肾脏 痛风性结石 尿酸结石 尿毒症 刺激血管壁 动脉粥样硬化 冠心病 /高血压 /脑卒中 损伤血管内皮细胞 胰岛素抵抗 糖尿病 具体机制： 促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达，导致 血管舒缩功能失调 ； 引起 致 动脉粥样硬化 ； 损害线粒体、溶酶体功能，引起 肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡 等； 激活肾素 醛固酮系统，导致 血管重构、器官受损 ； 促进炎性反应，导致 血小板聚集黏附 。 尿酸的生成 ： 自然界的嘌呤碱（主要为腺嘌呤和鸟嘌呤）的形式存在，含于 们氧化后成次黄嘌呤和黄嘌呤，再进一步氧化成尿酸。 尿酸的来源 ： 尿酸的来源 外源性 (20%)： 食物中的核甘酸的分解。 内源性 (80%)： 内源性嘌呤合成核酸分解产生。 尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在 肝脏 中产生 尿酸代谢示意图 ： 约 20%饮食 来源核苷酸 /核蛋白 约 80%细胞 来源核苷酸 /核蛋白 腺嘌呤、鸟嘌呤 尿酸 约 2/3肾脏 排泄 约 1/3肾外途径（ 肠道、细胞内 ）排泄 尿酸的排泄 ： 肠道： 约 1/3（肠道内细菌分解） 细胞内分解： 少量（ 2%） （白细胞内的过氧化物酶将尿酸降解为尿素氮和二氧化碳） 肾脏： 最主要，约 2/3（经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分从尿液中排出） 尿酸的肾脏排泄 ： 凡引起肾小球滤过率（ 降，近端肾小管分泌减少和 /或重吸收增加，均可发生高尿酸血症 高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类。 原发性 嘌呤代谢酶缺陷或多基因遗传缺陷 高尿酸血症 急慢性肾功能衰竭 继发性 恶性肿瘤 药物 引起血尿酸升高药物 尿酸产生增加 胰岛素 、 茶碱 、胰酶制剂、肌苷、果糖、 6唑嘌呤、硫脲嘌呤 尿酸排泄减少 小剂量水杨酸类药物 、 噻嗪类利尿剂 、 襻利尿剂 、 他克莫司 、 环孢素 A、 细胞毒药物 、 受体阻滞剂 、 缩血管药物（肾上腺素、去甲肾上腺素） 、 磺酰胺类降糖药 、 双胍类降糖药 、 滥用泻药 、 乙醇 、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左旋多巴、烟酸、甲氨蝶呤、咪唑立宾 高尿酸血症多见于 40岁以上的男性，女性多在更年期后发病。常有家族遗传史。 无症状期 急性关节炎期 痛风石及慢性关节炎期 肾脏病变期 无症状期 ： 仅有波动性或持续性高尿酸血症，从尿酸增高至症状出现的时间可长达 数年至数十年 ，有些可终身不出现症状，但随年龄增长痛风的患病率增加，并与高尿酸血症的水平和持续时间有关。 急性关节炎期 ： 多在午夜或清晨突然起病，多呈剧痛，数小时内出现受累关节的 红肿热痛 和 功能障碍 ，第 1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘。 初次发病常呈 自限性 ，数日内自行缓解，此时受累关节出现脱屑和瘙痒，为本病特有的表现。 可伴高尿酸血症，但部分患者发作时血尿酸水平正常。 痛风石期 ： 痛风石 是痛风的特征性临床表现。 常见于 趾跖 、 指间 和 掌指关节 ，常为多关节受累。 且多见于 关节远端 ，表现为关节肿胀、僵硬、畸形及周围组织的纤维化和变性。 严重时患处皮肤发亮、菲薄，破溃则有豆渣样的白色物质排出。 肾脏病变期 ： 慢性尿酸盐肾病 为慢性间质性炎症，由于尿酸盐沉积于肾脏的髓质，锥体等部位，引起肾小管损害所致，肾小球损害较轻。 慢性尿酸盐肾病 发病机制是持续 活局部肾素 醛固酮系统，损伤内皮细胞，引起肾小球高压力、慢性炎症反应、间质纤维化等病理改变。 尿酸升高水平与肾功能损伤程度可不匹配 。 夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿等，提示存在慢性尿酸盐肾病。 肾脏病变期： 急性尿酸性肾病 急性尿酸性肾病 是严重的 急性肾损伤若合并血尿酸显著升高 (900 L)应考虑急性尿酸性肾病，确诊常需肾活检，排除小管间质性肾炎等。 急性尿酸性肾病通常可逆，重在预防。 高风险患者积极静脉补液。水化治疗：在没有禁忌情况下，每日液体摄入量应达到 3000 持尿量达到 80 100 ml/m2h 。首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇、非布司他）。 肾脏病变期： 尿酸性肾石症 约 10%痛风患者肾有尿酸结石，成泥沙样，常无症状；结石较大者常表现为腰痛和血尿； 急性梗阻时可引起急性肾损伤，表现为发热、少尿、无尿、肾积水、血肌酐升高等； 慢性梗阻可引起肾积水和肾实质萎缩，甚至发展为终末期肾病。 尿酸排泄 kgh ) 尿酸清除率 ml/型诊断 分型比例 酸排泄不良型 90% 酸生成过多型 5 合型 5% 正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测： 男：血尿酸 420(7女：血尿酸 360(6（ 绝经后的女性与男性血尿酸水平相当 ） (注：尿酸清除率 尿酸 *每分钟尿量 / 多基因遗传变异，以肾小管排泄尿酸减少为主 （ 肾小管尿酸分泌功能障碍 ） 急慢性肾病 （ 肾小管尿酸分泌减少 ） 药物 ：小剂量阿司匹林，利尿剂，环孢素 （抑制排泄） 代谢性疾病 ：糖尿病酮症，乳酸中毒 （竞争性抑制肾小管尿酸分泌） 遗传性嘌呤代谢酶缺陷 高嘌呤饮食 骨髓和淋巴增殖性疾病：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的化疗放疗 （核酸分解代谢异常增强） 排泄减少（ 90%） 产生过多（ 10%） 高尿酸形成原因： 混合性机制 ：葡萄糖 糖 酒、休克。 控制目标： 血尿酸 420 （男性） 血尿酸 360 （女性） 防治目的： 生活方式指导 适当 碱化尿液 治疗与血尿酸升高相关 的疾病 降尿酸药物治疗 生活指导： 生活指导 生活方式改变：健康饮食 （低嘌呤食物为主） 、限制烟酒、坚持运动和控制体重等 改变生活方式同时也利于对伴发症（例如 冠心病 、肥胖、 代谢综合征 、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。 分析显示： 即使经过严格的饮食控制也只能降低 10%18%的 使 090 鼓励食用 ： 蔬菜；低脂、脱脂奶及其制品；鸡蛋 限制食用 ： 牛肉、羊肉、猪肉、富含嘌呤的海鲜；调味糖、甜点、调味盐 (酱油和调味汁 )；红酒、果酒 避免食用 ： 果糖饮料；动物内脏；黄酒、啤酒、白酒 适当碱化尿液： 适当 碱化尿液 当尿 碱化尿液。尿 尿 此碱化尿液过程中要检测尿 常用药物： 碳酸氢钠 或 枸橼酸氢钾钠 。 口服碳酸氢钠（小苏打）： 1g， 枸橼酸氢钾钠颗粒：该药不能用于急性或慢性肾衰竭患者，或当绝对禁用氯化钠时不能使用。枸橼酸氢钾钠也禁用于严重的酸碱平衡失调(碱代谢 )或慢性泌尿道尿素分解菌感染。 治疗 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素，积极控制肥胖、 2型糖尿病、高血压、高脂血症、 冠心病 或卒中、慢性肾病等。 达格列净、卡格列净、 阿托伐他汀 、 非诺贝特 、氯沙坦 、 氨氯地平 在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议可按患者病情适当选用。 降尿酸药物治疗 ： 抑制尿酸合成的药物 （ 黄嘌呤氧化酶抑制剂 ） 别嘌呤醇 非布司他 托匹司他 增加尿酸排泄的药物 苯溴马隆 联合治疗 降尿酸药应持续使用 别嘌呤醇 ： 结构和嘌呤类似（非选择性抑制酶活性） 影响其他嘌呤及嘧啶代谢 导致 不良反应较多，毒副作用比较大 （可能出现发热、皮疹、脱发、肾损害以及致命的过敏性肝坏死。 约有 2%的病人不良反应严重，这其中的 20%甚至死亡 ） 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶 ( 需重复大剂量给药 维持较高的药物水平 导致药物蓄积 , 从而产生药物毒性。 别嘌呤醇 ： 规格（ 100 起始剂量 100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d 每周可递增 50 100日最大量 600 该药可导致剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、重症多行红斑性药疹、药物超敏综合征，严重可导致死亡，建议一旦出现皮疹立即停用 别嘌呤醇： 非布司他 ： 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 对黄嘌呤氧化酶 (度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶 ( 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全 对 轻中度肾功能不全者安全有效 ， 无需调整剂量 ，且耐受性良好， 重度肾功能不全患者需减量 并密切监测肾功能 最常见的不良反应为 肝功能异常 ，严重皮疹及关节疼痛 非布司他： 推荐起始剂量 20 40 mg/d，如果 2 4周后血尿酸没有达标，剂量递增 20 mg/d，最大剂量 80 mg/d。 不影响嘌呤和嘧啶的正常代谢； 49%通过肾脏排泄，45%通过粪便排泄，属于双通道排泄药物，因此轻中度肾功能减退患者无需调整剂量。 对轻、中度肾功能减退者的疗效优于别嘌呤醇，重度肾功能减退患者非布司他需减量并密切监测肾功能 苯溴马隆 ： 由于 90%以上的 尿酸排泄药适用于更广泛的人群 长期使用对肾脏无影响，可用于 0ml/ 20ml/ 成人 50日一次，早餐后服用，约 90%患者在 1周内降到 360 ，个别未达标者在此后 2周内可增加剂量至 75 苯溴马隆 ： 通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸的水平。在使用这类药物时要注意多饮水和碱化尿液。 治疗期间需增加饮水量 (2 000 ml/，以增加尿量和促进尿酸排泄；可同时使用碱化尿液药物，使尿 尿酸排泄率不宜超过 4 200 d/(。 肾结石和急性尿酸性肾病禁用。 尿液 尿酸浓度过高，都会引起尿酸盐结晶析出和沉淀，造成肾间质损害和尿酸结石形成。 降尿酸药物对比 ： 药物名称 用法用量 不良发应 药物相互作用 注意事项 苯溴马隆 50， 1次 日 可能有胃肠不适、腹泻，罕见肝损，国外报道发生率为 1/17000 作用可因水杨酸盐而减弱 与降压、降脂和降糖药合用无相互影响 多饮水，碱化尿液 ；重度肾功能不全者需减量 别嘌呤醇 常用剂量200 ，3次 日 包括胃肠道、 皮疹、肝损、骨髓抑制 等。偶有严重“ 别嘌呤醇超敏反应综合征 ” 与增加尿酸的药物合用会减弱药效，与硫唑嘌呤合用有影响 多饮水，碱化尿液；肾功能不全者需减量 非布司他 40 80 1次 日 最常见的为 肝功能异常 ，严重皮疹及关节疼痛 禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用 不推荐无症状 前需检查肝功能，潜在的心血管风险，应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征 联合持续用药 ： 如果单药治疗不能使 可以考虑联合治疗。即 同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如 阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平 。 研究证实，持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作，共识建议在 续使用 ，定期监测。 有痛风症状/体征？ 20(男 ) 60(女 ) 40 420（男） 360(女 ) 420 （男性）或 360 （女性） 然起病，夜剧昼轻，局限于下肢远端） 8小时有效 以上有两项符合即可诊断 痛风的治疗路径 ： 痛风确诊 痛风急性期治疗 ： 24小时内，服用非甾体类药物（ 性期立即或症状缓解（ 2周）后开始降尿酸治疗。 痛风急性发作的预防 ： 小剂量秋水仙碱或 /和 续使用 6个月；无效或不能耐受或有禁忌症改用小剂量强的松或强的松龙，连用 6个月；同时，持续降尿酸治疗。 尿酸排泄不良型：苯溴马隆，丙磺舒 尿酸合成过多型：别嘌呤醇，非布司他 混合型：以上单用或联合使用 增加剂量或调整药物直至痛风的长期治疗：当有持续性痛风症状和 /或体征（体检发现 1个痛风石）时，继续预防痛风发作治疗，定期复查 三月一次）；检测降尿酸药物副作用 降尿酸药物治疗的指征：痛风急性期过后（对于已经服用降尿酸药物，而出现急性发作者，不需要停药）； 2期以上 既往尿路结石病史 急性期治疗 降尿酸治疗 否 是 360 ； 300 更有利于控制痛风的症状和体征 痛风急性期机制： 血尿酸 尿酸盐结晶在关节腔内的沉积 白细胞吞噬尿酸盐结晶，细胞内的溶酶体等破坏 释放蛋白水解酶，激肽组胺和趋化因子，炎症细胞释放 部血管扩张，渗透性增高，白细胞聚集 急性关节炎 痛风急性期用药： 24小时内，服用非甾体类药物（ 秋水仙碱或糖皮质激素 既往已在服用降尿酸药物者可不需停药，尚未服降尿酸药物者需等待痛风缓解后（ 2周）再给予降尿酸药物治疗。（ 痛风急性期血尿酸突然降低会引起沉积的尿酸盐活动，加重痛风和引起转移性痛风 ） 秋水仙碱：通过抑制白细胞趋化、吞噬作用及减轻炎性反应发挥止痛作用。推荐在痛风发作 12 过 36 没有降低血尿酸的作用 。秋水仙碱 不能通过透析清除 ，对于血液透析和腹膜透析患者，推荐剂量为肾功能正常患者的 50%。 能增加 于其肾毒性作用，不推荐首选 0 ml患者尽量避免使用 秋水仙碱：推荐服药方式为 0.5 ， 3次 /d；或首剂 1.0 1 .5 12 次 /d， 0.5