人类白细胞抗原系统与病理性妊娠的相关性

精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 1 / 13 人类白细胞抗原系统与病理性妊娠的相关性 妊娠是一个复杂的生理过程，从免疫学上来看类似于器官移植。带有父方异体抗原成分的胚胎，对母体来说是一个移植物，母体免疫系统对此进行识别，并产生免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同，母体对胎儿产生保护性免疫应答，直至胎儿娩出。可以设想，一旦母胎之间的平衡失调，那么，异体的胚胎抗原将被排斥，并造成临床上的病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产、低体重儿等。目前，病理性妊娠的病因及发病机理还不清楚。 随着免疫学的发展，越来越多的学者致力于探讨病理性妊娠的免疫机 理，并取得了一定进展。其中，从免疫遗传的角度探讨人类白细胞抗原 (疾病的相关性研究特别引人瞩目。 位于人 6 号染色体短臂上一群高度多态性的紧密连锁的基因群，它所编码的主要组织相容性抗原，在特异性免疫中处于中心地位。现已表明， 仅控制着同种排斥反应，而且与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生密切相关。 原可分为 3 类，即： 、 、 类。 类抗原受控于 A、 B、 C、 E、 F、 G 位点。而其中的 A、 B、 类 ( a) 分子， a 等位基因位点显示多态性并广泛分布于有核细胞表面，它将内源性多肽递呈给 性毒性 T 细胞。与之相对，把 E、 F、 G 位点所编码的分子称精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 2 / 13 为非经典 类 ( b) 分子，b 仅显示有限的等位基因，并且分子表达也仅限于少数特定组织，其功能除 G 外尚不清楚。 类抗原受控于点，它们分布于 B 淋巴细胞、巨噬细胞和活化的 T 细胞表面，其功能是将外源性抗原肽递呈给 性 类分子主要为一些补体成分， 1。有关 疾病相关性的研究已有 40 多年历史，并发现许多疾病与 关，如：强直性脊柱炎与 关， 型糖尿病与 关，类风湿性关节炎与关，系统性红斑狼疮与 关。通过疾病相关性的研究，力图找到与疾病相关的易感或抵抗基因。因此，对于疾病病因学研究有重要意义 2。 80 年代，人们在对 妇女的研究中首次发现妊娠与 关。选择 妇女作为研究对象，是因为这个民族 高度近亲婚配，导致夫妇间共有 点增多；并且，由于不控制生育，使家庭人口众多 (平均每户 8个小孩 )。因此， 妇女是进行妊娠与 关性研究的合适对象。现有研究发现，夫妇双方共有 原数与生育间隔期相关，即生育 10 个孩子夫妇共有 原 0个，需用年；夫妇共有抗原 1 个，需用年；夫妇共有抗原 2个以上，需用年。研究还表明，当夫妇共有 原时，平均生育孩子数为个，而那些不共享 夫妇，平均精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 3 / 13 生育孩子数则为个。由上可见， 妊娠相关联 3。 以下介绍近年来， 有关 几种常见的病理性妊娠相关性研究的进展。 一、习惯性流产与 相关性 习惯性流产是指排除生殖器官疾病、内分泌失调、受精卵染色体异常、环境因素所致的原因不明性流产。习惯性流产又可分为原发性习惯性流产，指 3 次以上连续早期流产无活胎；继发性流产，指 1 次活胎后，连续 3 次以上流产；潜在性流产，指 2 次以上连续早期流产无活胎。最早开展 。他们发现，在流产组中，夫妇共有 原比例高于正常对照组 4。 在习惯性流产与 类分子中 的 关的研究中，其结果似乎很不一致，如 4， 5的研究表明，习惯性流产与 关，而与 关；但也有作者研究认为，习惯性流产与 无关 69。 在习惯性流产与 类分子中的 关性研究中显示，原发性习惯性流产与 有相关性，继发性习惯性流产与 相关性。如 10研究显示，连续 4 次以上流产的患者，夫妇共享 原比例显著升高。在 1994精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 4 / 13 年，他进一步的研究表明，连续 4 次以上流产的原发性习惯性流产患者，夫妇共享 501、 501 等位基因比例明显增高 11。随着研究的深入，有人采用前瞻性研究，考察习惯性流产与 相关性。 12对 234 例习惯性流产患者的研究中发现， 4 次以上流产的患者，夫妇共享 r 和 原的比例增高。并且，夫妇共享上述两抗原的患者，其中 62%再次发生流产；而此两抗原均阴性的患者，仅 29%再次发生流产。 13对 57 例原发性习惯性流产患者为期 3 年的跟踪调查发现，再一次发生流产的习惯性流产患者与成功妊娠的习惯性流产患者相比，夫妇共享 例显著升高。 二、原因不明的不孕症与 相关性 约有 10%的育龄妇女患有不孕症，究其原因有输卵管病变、子宫内膜病变、内分泌失调、精子功能异常、环境因素及着床失败等。由于上述原因，造成胚泡在着床期不能着床而流失。此外，仍有部分不孕症者不能用上述原因解释，称为原因不明的不孕症，它有可能是免疫因素造成的。 早期对 原因 不明的不孕症相关性研究中，并未发现两者有相关性。其中样本量太少是一个重要因素。并且，许多研究者未对全部 是只研究了其中的部分抗原。 精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 5 / 13 近年来，对应用辅助生育技术治疗失败的不孕症患者，研究其 原与原因不明的不孕症的关系。 14研究了经体外受精 0 例患者，通过对其病因学调查，发现 3 例是由于输卵管炎症或不通造成不孕， 2 例是由于精子异常造成不孕， 3 例是由于子宫内膜异位症造成不孕， 另外 2 例为原因不明的不孕症。10 例患者中，有 7 例与其丈夫 点共享数达 3 个以上，而 10 例正常对照中，只有 4 例与其丈夫共享位点达 3 个或以上。据 15报道， 76 例原因不明的不孕症患者中，经辅助生育技术治疗后， 34 例妊娠， 6 例妊娠后又流产， 36 例未能受孕。研究显示， %妇女经辅助生育技术治疗失败者及 %的成功者与其丈夫共享 3 个以上的 原。辅助生育技术成功者与正常对照相比，无显著性差异；而失败者与正常对照相比，则有显著性差异。失败者的 原中，夫妇共享 比例非常高。研究显示， 原因不明的不孕症的关联没有显著性意义。 16在 123 例习惯性流产患者及经体外受精治疗的原因不明的不孕症患者中进行 究，发现夫妇共享习惯性流产相关，而共享 原因不明的不孕症相关。 三、妊高征与 相关性 精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 6 / 13 妊高征是孕妇特有的疾病，是产科四大死亡疾病之一，而其发病机理仍不清楚，大量研究表明，免疫因素在妊高征发病中起重要作用。 1978 年， 17首先在英国妇女中发现， 合型 与妊高征病情加重有关。进入 80 年代以后，这方面的研究更为广泛。 18的研究表明，妊高征与夫妇共享 关，并提出 能是妊高征的易感基因。 最近，吴乾渝等 19采用聚合酶链反应合并序列特异的寡核苷酸探针杂交方法，对上海地区汉族妊高征妇女与关性进行的研究发现，妊高征与 关，而与 关，尤其发现 405 等位基因频率显著升高。因此认为，此基因可能是妊高征的易感基因。但是，实验中也发现 ，部分妊高征患者，甚至是中、重度患者也未能检出 点。这说明， 因本身可能并不致病，真正致病的基因与 锁作用而导致妊高征。因此，对 位点的研究也是很有必要的。 在母胎界面上，母体与胚胎细胞之间存在相互识别。母体识别胚胎的抗原，并产生封闭抗体。一方面，封闭抗体与母体的细胞毒性淋巴细胞结合，封闭其细胞毒作用，阻止它对胎儿的杀伤；另一方面，封闭抗体与胚胎细胞上的抗原结合，从而阻断了母体的淋巴细胞到胚胎细胞的通路。现代免精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 7 / 13 疫学认为，在器官移植中， 供受双方的 容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎 容性越大，那么，母体就不能识别胚胎抗原，就不能产生封闭抗体，胚胎得不到封闭抗体的保护而遭排斥，即产生病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产等。 20在对数百例习惯性流产患者的研究中证实，夫妇共享 比例显著增高，而其抗胚胎抗原的封闭抗体显著下降。 一种新发现的非经典 类抗原，它在母胎界面上的独特分布引人瞩目。它位于 端 300 内，并且与 a 类抗原有 较高的同源性。 1987 年被克隆 21， 1990 年发现它在绒毛远端的细胞滋养层特异表达 22。它属于非经典的 b 分子。与经典的 (1)单态性， 1995 年 织的 名大会报道， 有 G*01011、 G*01012、 G*0102、G*0103 4 个等位基因 1。 (2)子结构上，分子胞内段很短，并且，由于其 选择性剪切，产生不同的分子异构体为 (3)择性地在胎盘表达 ，而 a 及 分子不在胎盘表达 23。因此，有人认为， 表达可以保护胚胎免受母体淋巴细胞的攻击。体外混合淋巴细胞培养表明，胚胎滋养层细胞不能刺激母体蜕膜 胞的增殖。有假说认为， 与精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 8 / 13 母体蜕膜 胞的抑制性受体结合，并传入抑制性信号，从而抑制了母体蜕膜 胞的活性，造成母体对 胚胎抗原的免疫耐受；而胎盘 达的下降会造成病理性妊娠。 24的实验证实，在子痫前期患者中，胎儿终期胎盘 达降低。 目前，有关 病理性妊娠相关性的研究还刚开始，值得探讨的问题还有许多，那些与习惯性流产、原因不明的不孕症，妊高征相关联的 倍体中，是否带有特异的 位基因，单态性的 达的偏离以及母胎相容性是否会影响着床 (导致不孕症及妊高征 )或者胚胎的生长 (导致早产及低体重儿出生 )，可见，就 病理性妊娠相关性的研究还应继 续深入下去，这将对探讨病理性妊娠的病因及预防提供理论依据。 参考文献 1G, G, D, et of LA 1995. 1995, 46:12C, . to e , , mo 精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 9 / 13 3. 1995, 16:5694, , , et LA in h 1977, 7:3305N, J, P, et of i n y 1990, 163:1786R, S, R, et in h 1 983,39:7937B, B, O M. 198 精品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 10 / 13 7,14:548N, , I, et 1988, 18:289, , , et of LA of 1992, 37:21110B, , G, et No in 1992, 4:16011B, L, , et to in 1994, 44:22512B, , , et LA to in 品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 11 / 13 1 996, 35:23913, , , et of in on 1996, 35:8514N, , P, et n to a 1991, 22:10315, , , et in vi 1993, 59:45616, N, P, et 品文档 2016 全新精品资料 文 独家原创 12 / 13 1995, 56:145617F, G, et in 1978, 2:39718C, A, , et t