恶性肿瘤的药物治疗.ppt

恶性肿瘤的药物治疗 吕雄文 安徽医科大学药学院 1 肿瘤 n机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细 胞异常增生而形成的局部肿块。 n肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型： 良性肿瘤特点 n增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。 恶性肿瘤特点 n增殖快、易转移、难根治、死亡率高。 2 恶性肿瘤： n根据其组织来源不同可分为三类 n1、癌：由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌 。 n2、肉瘤: 由中胚组织引起的恶性肿瘤统称为肉 癌。 n3、母细胞瘤：其他的恶性肿癌则称为母细胞 瘤。 n癌占全部恶性肿瘤中的绝大多数，多发于食道 、胃肠、肝、肺、子宫、乳腺、鼻咽及皮肤等 处。一般所称的癌则泛指 所有的恶性肿瘤。 3 n恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发 病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因， 每年全世界约有700万人死于癌症。 n恶性肿瘤的治疗，是临床医学迫切需要解决的 问题，也是医学研究最活跃的领域之一。 4 n目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍 为手术切除、放射治疗、化学治疗和免疫治疗 等方法相结合的综合治疗。 n手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施， 目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。 n化学药物治疗是主要的系统治疗方法。 5 抗恶性肿瘤药，又称抗癌药。 特点 n使用方便 n全身发挥作用 n防止癌症复发 n延长病人生命 n故在癌症的综合治疗中有其明显的优越性和发 展前途。 6 抗恶性肿瘤药的两大障碍 n选择性不强,毒性大 n耐药性 7 耐药性 n天然耐药性 n获得耐药性 n肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少,灭活降低 ,外排增加等） n受体或靶酶改变 n代谢途径改变 n dna修复增加等 8 抗恶性肿瘤药的三大趋势 n从单一治疗向综合治疗 从单一药物到联合用药 n从姑息治疗向根治治疗 n从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 9 抗癌药的研究及发展简介 n用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌 药物的系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展 起来的。纵观抗癌药的研究、发展过程，不难发 现大多数抗癌药主要是通过三种途径被发现或研 制出来的 偶然发现 （氮芥类） 寻找抗癌药的途径 随机筛选 （亚硝基脲类） n 推理设计 （抗代谢药物） n 10 n 1、偶然发现 在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：氮芥对人体的骨髓 造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂 的作用-皮肤起泡糜烂作用。 利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及（恶 性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。 实验证明，氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著的作 用。 用氮芥治疗癌，被认为是近代肿瘤化疗的开端。 这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但合成 了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制出了一 大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。 11 战争毒剂 氮芥抗癌的药理作用 生物烷化剂抗癌药 n2、随机筛选 随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将 可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试 验，以发现其某种活性。 从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到 特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用 抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。 目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在 此基础上发展起来的。 发现 发展 12 n3、推理设计（定向筛选） 偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率 低。因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法， 在一定理论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用 。这就是推理设计，或者叫定向筛选。 典型例证: n 5-fu的研究 n分子生物学研究揭 示： 尿嘧啶是rna分子中必备的碱 基之一。 n放射性同位素标记实验证实： 尿嘧啶掺入癌细胞的速 度比掺入正常细胞的快。 n根据上述事实设想：若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗癌细 胞的生长。 13 n设计药物分子： 由于f 原子半径与h 原子的相近，氟代物的体积与未 氟代的母体化合物几乎相等，c-f键又较稳定，在代谢过程 中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展 成一类抗癌药嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等排 原理）又开发出其它抗代谢药。 n抗代谢药 n生物电子等排原理： 在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。 巳期发现新型药物。 嘧啶拮抗剂: 氟尿嘧啶 嘌呤拮抗剂: 巯嘌呤 叶酸拮抗剂: 甲氨蝶呤 14 细胞增殖周期的基本概念 n细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成 止叫细胞的增殖周期。 n根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二 类细胞群。 15 细胞类型 n1、增殖细胞群 这些细胞有增殖力，能不断分 裂增殖，与肿瘤增大有关，对抗癌药敏感。 n2、非增殖细胞群 包括静止期（g0期）细胞和 无增殖力或已分化细胞，g0期细胞有增殖力， 暂时不分裂，对药物不敏感，是肿瘤复发的根 源。 16 细胞增殖动力学 n肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括m期、g1期、 s期、g2期和静止细胞群（g0期）。 ng0期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期 中细胞被药物大量杀灭时，g0期细胞即可进入 增殖期，是肿瘤复发的根源。 n无增殖力的少量细胞 无治疗意义 17 n增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增长的 指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率 （growth fraction，gf） n生长比率 增殖cell群/全部肿瘤cell n增长迅速的肿瘤,其生长比率（gf）较大, 对药物敏感.增长缓慢的肿瘤,其生长比率（gf ）较少,对药物不敏感。 18 增殖周期中的细胞分期 n1、g1期 dna合成前期 n2、s期 dna合成期 n3、g2期 dna 合成后期 n4、m期 有丝分裂期 19 dna synthesis synthesis of components for mitosis mitosis synthesis of components for dna synthesis cells in this phase are not dividing but can reenter the cell cycle the cell cyclethe cell cycle 20 抗恶性肿瘤药的分类 n根据抗恶性肿瘤药对增殖周期各期作用分类 n（1）周期非特异性药物 主要杀灭正在各期细 胞，如烷化剂（环磷酰胺、噻替派、白消安、 氮芥等）和抗恶性肿瘤抗生素。其中有的还杀 灭g0期细胞，如丝裂霉素c。 n（2）周期特异性药物 仅能杀灭某一期增殖细 胞：s期抑制药（甲氨喋呤、巯嘌呤、氟尿 嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲等）；m期抑制药 （长春碱、长春新碱）。 21 细胞增殖周期与药物作用示意图 22 一、干扰核酸代谢的药物 n为细胞周期特异性药物，主要作用于s期 n起效慢 n大多数对白血病有效（5-fu除外） n长期应用可产生抗药性 n选择性不高、不良反应常见 23 常用药：mtx、6-mp、5-fu、 hu 、 arac 等 原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核 苷酸相似 （1）竞争与酶结合 （2）以伪代谢物参与代谢 结果：抑制dna、rna与蛋白质合成 24 （一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶 酸类） 甲氨蝶呤（methotrexate，mtx） n化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶， 阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合 成障碍，dna合成受阻 n主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌; 可作为免疫抑制剂应用 n常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等 n甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用 25 （二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌 呤药） 巯嘌呤（mercaptopurine，6-mp） n阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤 代谢，阻碍dna合成 n主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗 ，大 剂量治疗绒毛上皮癌有效 n与别嘌呤醇协同 26 （三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗 嘧啶药） 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-fu） n细胞内转变为5氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制 脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧 胸苷酸，使dna合成受阻; 也能掺入rna中干扰蛋白质合成 n对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌 疗效较好 27 （四）核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（hydroxycarbamide，hu） n抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞 苷酸，从而抑制dna合成 n用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 可作为免疫抑制剂应用 n主要不良反应为骨髓抑制 28 （五）dna多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，ara-c） n转化成二或三磷酸胞苷, 可抑制dna多聚酶， 阻止dna合成，也可掺入dna中干扰其复制， 使细胞死亡 n对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效 果好 29 二、破坏dna结构和功能的药物 n为细胞周期非特异性药物 （一）烷化剂 具有活泼的烷化基团，能与dna或蛋白质 的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起 脱嘌呤作用，使dna链断裂；还可使核碱配对 错码，造成dna结构和功能的损害 30 氮芥（chlormethine，nitrogen mustard， hn2） n最早 n为烷化剂类抗恶性肿瘤药物，主要用于霍奇金 病、非霍奇金淋巴瘤，尤其适用于纵隔压迫症 状明显的恶性淋巴瘤病人 31 环磷酰胺（cyclophosphamide，ctx） n体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺， 由后者分解出的磷酰胺氮芥与dna发生烷化而 发挥抗肿瘤作用 n对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白血病、神 经母细胞瘤等均有一定疗效 还可作为免疫抑制药 n常见出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消化道 等不良反应 32 白消安（busulsan） n作用机制同烷化剂，用于慢性粒细胞白血病效 果好 33 （二）金属化合物 顺铂（cisplatin） n为破坏dna的铂类配合物 n具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特点 n对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤、 卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效 n主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反 应等。 34 （三）抗生素类 丝裂霉素（mitomycin c） n自力霉素 n为破坏dna的抗生素，具有烷化作用 n主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等 35 博莱霉素（bleomycin，blm） n争光霉素 平阳霉素 n与铜或铁离子络合，使dna单链断裂，阻止 dna复制，干扰细胞繁殖 n主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗 n可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性,骨髓抑 制不明显 36 （四）拓扑异构酶抑制药 喜树碱类 n包括喜树碱（camptothecine，cpt）、羟基喜 树碱（hydroxycamptothecine，10-oh-cpt） 等，通过作用dna拓扑异构酶，破坏dna而 发挥抗癌作用 n主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等有 一定的疗效 37 （五）鬼臼毒素衍生物 依托泊苷（etoposide） 替尼泊苷（teniposide） n通过抑制dna拓扑异构酶活性，干扰dna结 构和功能。 n对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果 38 三、嵌入dna干扰rna转录的药物 n为细胞周期非特异性药 放线菌素d（dactinomycin） n更生霉素 n为干扰转录过程和阻止rna合成的药物，通过 嵌入dna双链，阻碍rna多聚酶，抑制mrna 的合成，妨碍蛋白质合成 n抗瘤谱窄，用于恶性葡萄胎、肾母细胞瘤、神 经母细胞瘤等 39 多柔比星（adriamycin，adm） n阿霉素 n阻止rna转录和dna合成及复制 ns期对其更明显 n抗瘤谱广，疗效高。主要用于对常用抗恶性肿 瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞 白血病，以及恶性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌 症等 n最严重的不良反应为心脏毒性和骨髓抑制。 40 四、干扰蛋白质合成和功能的药物 （一）微管蛋白活性抑制药 长春碱类 n长春碱（vinblastine，vlb）和长春新碱（ vincristine，vcr） n通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞 有丝分裂。主要作用于m期，属细胞周期特异 性药物。 n前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛 膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗 效好。 n毒性反应有神经毒性和骨髓抑制（vcr少）等 。 41 （二）紫杉醇类 紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔（taxotere） n它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失 去正常功能，细胞有丝分裂停止。 n对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管 癌、大肠癌等也有效。 42 （三）干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类 n三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖杉酯碱 （homoharringtonine） n通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作 用。 n对s期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药 物。对急性粒细胞白血病疗效较好。 43 （四）影响氨基酸供应的药物 l-门冬酰胺酶（l-asparaginase） n通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏 这一重要氨基酸的供应而阻止其生长 n主要用于急性淋巴细胞白血病 n常见不良反应为胃肠道反应 ,骨髓抑制不明显 44 五、激素类 n对激素依赖性肿瘤有效 n无骨髓抑制 45 （一）糖皮质激素类 泼尼松（prednisone） 泼尼松龙（prednisolone） n对淋巴细胞有溶解作用，主要用于治疗急性淋巴 细胞白血病及恶性淋巴瘤。 n合用其他抗肿瘤药和抗生素。 46 （二）雌激素类 n常用药物为己烯雌酚。 n通过减少雄激素分泌和直接对抗雄激素产生抗 恶性肿瘤作用。 n临床用于前列腺癌、绝经期乳腺癌的治疗。 47 （三）雄激素类 二甲基睾丸酮（methyltestosterone）、丙 酸睾丸酮（testosterone propionate）和氟 羟甲酮（fluoxymesterone） n减少雌激素的分泌和对抗雌激素发挥抗癌作用 n主要用于晚期乳腺癌,尤其是骨转移者疗效较佳 48 （四）他莫昔芬（tamoxifen） n抗雌激素药物，主要用于乳腺癌，对雌激素受 体阳性患者效果较好 49 抗恶性肿瘤药的作用部位示意图 50 抗肿瘤药物的应用原则 1、从细胞增殖动力学考虑 ：采用细胞周期非特 异性药物和细胞周期特异性药物序贯法，通过 药物产生的招募作用和同步化作用，促使更多 g0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入 下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。 2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿 瘤药物合用，以期从多个环节杀灭肿瘤细胞， 提高疗效。 3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性 的重叠和降低毒性程度。 4、从药物的抗癌谱考虑： 51 抗肿瘤药物的常见不良反应 n骨髓抑制 n胃肠道反应 n脱发 n心脏毒性 n肝肾损害 n呼吸系统毒性 n神经毒性 n其他 n远期毒性: 第二原发肿瘤, 不育,畸胎 52 肺癌化疗进展 53 n发病率在大多数国家明显 ，发达国家男性恶 性肿瘤首位，女性为第2、3位。 n我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大城市和 工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、 女性16.16%，均居首位。 nnsclc 80%，腺/鳞癌比例 ，iii/iv期 65% n占恶性肿瘤死亡人数1/3 n死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和 还多 54 小细胞肺癌（sclc） nsclc约占肺癌20-25%，通常与吸烟有关。 n生物学特性：恶性程度高，确诊时大多为iii/iv 期，临床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早 期患者可手术治疗。 n局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性 的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性 放疗。 55 n最大的特点是早期远处广泛转移，确诊时70- 90%病人已有临床或亚临床淋巴m或血行m。 n不治疗mst仅为6-8w，在诊断时尚未转移的 小部分病人不治疗mst为12-15w。 n对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低， 90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发。 56 小细胞肺癌的治疗结果 n局限期 rr 65%90% ( cr45%75% ) mst 1016m 5年生存率 18% n广泛期 rr 70%85% ( cr20%30% ) mst 612m 5年生存率 1%2% 57 小细胞肺癌的治疗：局限期 n联合化疗 ( 适当增大剂量 ) ep 依托泊苷+顺铂 cde 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 46个周朝,增加疗程无明显临床意义 n放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效 58 小细胞肺癌的治疗：广泛期 n联合化疗 ( 46 ) 周期 ep/ec：依托泊苷+顺铂或卡铂 cao： 环磷酰氨+阿霉素+长春新碱 n放疗 减少局部复发率 未提高生存率 59 sclc有效的化疗方案 ncome ctx 800mg-1200mg iv d1、8 vcr 1-2mg iv d1、8 mtx 10-20mg iv or im d3、5、10、12 vp-16 100mg iv d37 3周为1周期，23周期为一疗程 ncao ctx 1000mg/m2 iv d1 adm 45mg/m2 iv d1 vcr 2mg iv d1 3周为1周期，23周期为一疗程 60 nep vp-16 100mg/m2 iv d13 ddp 25mg/m2 iv d13 3周为1周期，23周期为一疗程 nce cbp 300mg/m2 iv d1 vp-16 100mg/m2 iv d37 4周为1周期，23周期为一疗程 61 ncode ddp 25mg/m2/w iv w19 vcr 1mg/w iv w1、2、4、6、8 adm 40mg/m2/w iv d1 w1、3、5、7、9 vp-16 80mg/m2/w iv w1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 w1、3、5、7、9 9周为一疗程 62 sclc的治疗现状 nddp+vp-16或ctx+adm+vcr的缓解率可高 达90% n80%90%病人在完成治疗的数月后复发 n急需二线治疗 n由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差 63 肺癌tnm分期 t：原发肿瘤 t0：无原发肿瘤证据 tx：仅痰癌细胞 t1：3cm，未累及主支气管 t2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 t3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突1cm的纵隔淋巴结，建议行 经颈纵隔镜检查。 69 n核磁共振（mri）在肺癌的胸内分期上，与 ct的差异没有统计意义。 n以纵隔淋巴结大小判断淋巴结转移与否，仍然 是目前ct诊断的主要方法。 n在有条件的医院，建议对局部晚期nsclc患 者行pet全身检查。 n对远处转移发生率高的局部晚期nsclc，特 别是临床a期nsclc，pet检查可能会改变 治疗策略的制定。 70 可切除的局部晚期nsclc治疗的共识 n可切除的n2局部晚期nsclc，目前建议的治 疗模式为新辅助化疗+手术切除，标准术式为 肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术。 n完全性切除术后的局部晚期nsclc，推荐含 铂方案的术后辅助化疗。 n术后辅助化疗建议4个周期为宜。 n不完全性切除术后的局部晚期nsclc，推荐 术后放疗和含铂方案的化疗。 71 nnsclc的不完全性切除指的是术后仍有肉眼 肿瘤或淋巴结残留，或镜下切缘阳性、或最高 纵隔淋巴结阳性等3种情况。 n因医学原因或患者意愿而不能接受手术的，可 切除的局部晚期nsclc，按不可切除的局部 晚期nsclc处理。 n目前标准的治疗模式为含铂方案化疗与放射治 疗的联合。 72 不可切除的局部晚期nsclc的治疗共识 n目前标准的治疗模式为含铂方案化疗与放射治 疗的联合。 n同时化放疗模式优于序贯化放疗模式。 n如采用诱导化疗23个周期出现分期下调，病 变转化为技术上可切除的nsclc建议手术治 疗。 nps2的、不可切除的局部晚期nsclc，建议 行单独的姑息性放疗或化疗以减轻症状，延长 生存期。 73 局部晚期nsclc化疗方案选择的共识 n局部晚期nsclc可供选择的第二代含铂化疗 方案有et、mvp和mip等。 n局部晚期nsclc可供选择的第3代含铂化疗方 案有gp、dp和np等。 74 非小细胞肺癌辅助化疗的疗效 手术vs手术+化疗 含铂方案 死亡危险减少13% 生存率 n2年增加3% n5年增加5% 结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著 75 需要术后放疗的高危人群 具有以下高危高危因素者 不正确的纵隔淋巴结清扫 淋巴结包膜外侵犯 多个纵隔淋巴结阳性 肿瘤靠近切缘 不完全性切除的病例 76 乳腺癌化疗进展 77 n美国癌症协会估计，2004年美国新诊断乳腺癌 患者病例约217440例，有近40580患者将死于 该病。在美国乳腺癌是最常见的妇女恶性肿瘤 ，在癌症死因中仅次于肺癌，居第二位。 n过去几十年里，美国乳腺癌的发生率稳步增长 ，但其死亡率却逐步下降。这得益于对乳癌的 早期发现和更有效的治疗。 78 n绝大多数乳腺癌的病因尚不清楚，许多风险因 素已经确定。这些风险因素包括：女性、年龄 增长、有年轻乳腺癌患者的家族史、初潮早、 绝经迟、高龄产第一胎、长期激素替代治疗、 以前有过放射治疗史、乳腺良性增生病、 brca1及brca2基因突变。 n然而，除性别为女性的年龄增长外，这些因素 仅与少数乳腺癌有关。 79 n乳腺癌是我国妇女最常见的恶性肿瘤之一,在部 分城市已占妇女恶性肿瘤的首位。随着人们生 活水平的不断提高,月经初潮的提前,生育、哺 乳的减少,其发病率仍会继续增长。在我国乳腺 癌的发病高峰年龄在4049 岁。 n内科的化疗及内分泌治疗在乳腺癌的治疗中,已 占居了极其重要的地位。 80 乳腺癌的化疗 n全身化疗是乳腺癌得到根治的主要手段之一, 几乎各期患者都会在一定时期需要进行内科化 疗。 81 乳腺癌术后的辅助化疗 n对于区域淋巴结转移阳性的乳腺癌患者，术后 都应该接受辅助性化疗； n对于区域淋巴结转移阴性的浸润性乳腺癌患者 ，应分为转移和复发低危和中、高危两组，低 危组患者不需要术后辅助化疗，而中、高危组 患者术后应予以辅助性化疗。 82 n低危组患者必须同时符合以下四个条件： n激素受体（er和/或pr）阳性； n肿瘤直径小于2cm； n组织学分级为i级； n年龄大于35岁。 不能满足以上任何一个条件的患者均 属于中、高危患者。 83 n高危人群包括： n雌激素受体（er）阴性； n哺乳期或妊娠时所患乳腺癌； n有明显的家族倾向者； n病理报告中有腺管或导管内有癌栓形成或神经 受累及/或30岁以内的患者。 84 乳腺癌术后的辅助化疗 n辅助化疗是乳腺癌治疗的重要组成部分,无论 是绝经前还是绝经后的妇女,通过辅助化疗均 能提高长期生存率、降低复发率和死亡率。 n乳腺癌联合化疗优于单药化疗。 ncmf 方案环磷酰胺(ctx) + 氨甲蝶呤(mtx) + 氟尿嘧啶(5fu) 与单纯外科手术相比,15 年 的无病生存率能提高10 %15 %。 85 n含蒽环类药物的方案优于cmf 方案。 n含蒽环类 ctx + 阿霉素(adm) + 5fu , ctx + adm 的方案与cmf方案治疗绝经前淋巴结 阳性乳腺癌, 5 年无病生存率和总生存率分别为 63 % 比53 % 和77 % 比70 % 。 86 n紫杉类药物(紫杉醇、泰索帝) 的问世是乳腺癌 化疗中的一个重要突破。 n对于高危乳腺癌,特别是雌激素受体(er -) ,且 有淋巴结转移的病人,可以考虑联合应用含紫杉 类的联合方案。 87 n目前认为术后辅助化疗的时间应为36 个月, 一般给予46 周期化疗,给予更多周期化疗并 不能提高疗效。 n对乳腺肿物大于1cm(淋巴结阴性或阳性) 的原 发乳腺癌需进行化疗。 n对于淋巴结阴性且直径小于1cm 患者,是否需化 疗应行个体化分析,如病人年龄在35 岁以下或 cerbb2 过度表达等,还需考虑化疗。 88 n对于70岁以上的老年妇女,辅助化疗虽然能提高 病人的生存率,同时需要考虑这部分病人对化疗 药物毒性的耐受,应综合考虑各种因素,决定是 否化疗。如需化疗,哪种治疗方案更加适合病人 应用尤为重要。 89 新辅助化疗 n对局部晚期的乳腺癌、炎性乳腺癌、腋下淋巴 结有融合的病人应进行术前化疗。术前化疗有 以下优点: n消灭微小转移灶; n有可能防止耐药细胞株的形成; n缩小肿物便于手术; n化疗后临床和病理上的反应判断预后,并为 进一步选择合适的治疗方案提供依据; n降低肿瘤细胞的活力,减少远处播散的机会 。 90 n但新辅助化疗如无效则可能延误患者的手术治 疗时间。 n新辅助化疗一般是在手术前给予24 周期以后 再手术或放疗。常用的方案为caf或含紫杉类 方案,有效率可达90 % 。 91 晚期乳腺癌的化疗 n从60 年代非蒽环类单药化疗联合化疗蒽环 类单药治疗含蒽环类的联合化疗90年代的 紫杉醇、长春花碱类的联合化疗,新药的不断开 发以及治疗水平的不断提高,达到有效率的提高 和缓解期的延长,为晚期乳腺癌的治疗开拓了良 好的前景。 92 n如有以下情况之一者应首先考虑化疗: n 病变发展迅速; n 内脏转移如肝、肺广泛转移或皮肤受侵伴淋 巴管转移; n无病生存少于2 年; n 既往内分泌治疗无效; ner 和pr 阴性。 93 n对于年龄 35 岁辅助治疗后无病生存期 2 年 、出现骨和软组织转移,同时er 和pr 阳性,应 考虑内分泌治疗。 n对乳腺癌最有效的药物是蒽环类(如,adm) 、 紫杉类、长春碱类(如,nvb) 等。可根据病人的 具体情况选用不同的药物。 94 常用方案 ncmf nctx100mg/ m2 po 第114 天或ctx500mg/ m2 iv 第1 ,8 天，mtx40mg/ m2 iv 第1 ,8 天， 5fu500mg/m2 iv 第1 ,8 天，2128 天为一周 期,3 周期为一疗程。 ncaf 或cap nctx500mg/m2 iv 第1 ,8 天，adm4050mg/ m2iv 第1 天，5fu500mg/ m2 iv 第1 ,8 天或顺铂 (pdd) 80mg/ m2 第2 天或分3 天静脉点滴，21 天为一周期,3 周期为一疗程。 95 nta nadm40mg/ m2 iv 第1 天，紫杉醇170mg/ m2 iv 第2 天或泰索帝75mg/ m2 iv 第2 天，21 天为一 周期,3周期为一疗程。 n紫杉醇每周方案：紫杉醇6090mg/ m2 iv 第1 ,8 ,15 天或泰索帝40mg/ m2 iv 第1 ,8 ,15天，卡 铂350mg/ m2 iv 第1 天，21 天为一周期,3 周期 为一疗程。 96 nnp n去甲长春花碱(nvb) 25mg/ m2 iv 第1 ,8 天， pdd80mg/ m2 iv 第2 天或分3 天静脉点滴，21 天为一周期,3 周期为一疗程。 97 乳腺癌的内分泌治疗 n内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现以 后,使得乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择, 并可预测疗效。凡是er阳性的病人,不论年龄 大小、月经状态、腋淋巴结状态和肿瘤大小,都 应采用辅助的内分泌治疗。 n内分泌治疗的基本目的是降低或清除体内雌激 素水平,抑制乳腺癌细胞生长繁殖。内分泌治疗 的最大优点是毒性反应小,有利于巩固治疗和难 以接受化疗的er(+) 的病人。 n目前临床常用的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素 类、孕激素类、芳香化酶抑制剂和lhrh 类似 物。 98 抗雌激素类 n他莫昔芬(三苯氧胺) n为最常用的非甾体抗雌激素,主要作用机制是和 身体的雌激素竞争癌细胞的雌激素受体(er) 和 肿瘤细胞内的er 竞争er蛋白,起到抑制肿瘤细 胞生长的作用。 n三苯氧胺的适应证主要为er 阳性的患者, 绝经 前患者有效率30 %40 % , 绝经后患者有效率 在35 %60 % 。三苯氧胺的用法一般为10mg 每日2 次或20mg 每日1 次。 n三苯氧胺的不良反应有面部潮红、恶心、阴道 出血、分泌物增多、外阴瘙痒、月经失调和子 宫内膜增生。 99 芳香化酶抑制剂 n主要用于已绝经后的晚期乳腺癌。绝经后乳腺 癌患者的雌激素主要来自肾上腺、脂肪、肌肉 、肝脏等组织,由雄烯二酮及睾丸酮芳香化而成 为雌激素。这些药物主要通过抑制肾上腺皮质 合成甾体激素,并能阻止雄激素转变为雌激素从 而发挥治疗作用。 n氨基导眠能(ag) 是最早开发的芳香化酶抑制 剂,此药的特异性不强,并能导致肾上腺功能的 全面抑制,不良反应大,如疲倦、嗜睡、眩晕、 恶心、呕吐等,临床应用受到限制。目前临床已 选用高效、低毒、高选择的新一代芳香化酶抑 制剂如:兰他隆,来曲唑,瑞宁得等。 100 lhrh 类似物 n这类药物适用于绝经前或围绝经期的晚期患者, 目的与去势手术相同。主要是竞争垂体前叶的 lhrh 受体, 减少lh 和fsh分泌,从而使雌激 素水平降低,这类药物有:诺雷德,抑那通。 n这类药物主要的不良反应是卵巢功能低下导致 的各种症状如:多汗、头痛、性欲低下等。 101 孕激素类 n主要是甲孕酮和甲地孕酮,此类药物通过抑制垂 体前叶分泌lh 、fsh 影响雌激素,并可抑制er 在细胞核内的积聚从而发挥抗癌作用。 n这类药物对绝经前后患者均有效, er( +) 、pr( +) 患者效果更好。但其不良反应大,包括肥胖、 食欲增加、血压升高等。很少用于乳腺癌的辅助 治疗。对于卵巢切除,目前则很少应用。 102 n综上所述,乳腺癌对辅助化疗有效, 虽然化疗是 绝经前高危病人的标准治疗,但对er( +) 病人 使其闭经可能会增加疗效,对er( + ) 病人加用 内分泌治疗会增加疗效。对具有中、低度复发 危险、er( +) 的病人单用内分泌治疗或加适度 化疗可能为最佳的治疗方案。 103 n一般而言，乳腺癌（除了小叶原位癌lcis的 治疗，包括局部手术治疗、放射治疗（rt） 或二者联合应用以及细胞毒类的化学治疗或激 素治疗的全身治疗。根据一些预后和预兆的因 子选择局部或全身治疗。这些因子包括肿瘤的 组织学特征、原发癌的临床及病理特征、腋窝 淋巴结状况、肿瘤激素受体水平、her2/neu 表达水平、有无可检查到的转移病变、有无合 病症以及患者的年龄和是否已绝经等。男性亦 可以发生乳腺癌，其治疗与绝经后的女性相似 。 104 n根据治疗方法，乳腺癌可分为： n1）单纯非浸润性癌，包括导管原位癌（dcis ）和小叶原位癌（lcis）（0期）； n2）可手术治疗的局部浸润性癌（临床i、ii期 和部分iiia期肿瘤）； n3）不能手术治疗的局部浸润性癌（临床iiib、 iiic期和部分iiia期肿瘤）； n4）转移性或复发性肿瘤（iv期）。 105 n单纯非浸润性癌（0期） n小叶原位癌（lcis）和导管原位癌（dcis） 与不典型增生或早期浸润性癌往往难以鉴别。 因此，必须对所有病例进行病理检查，亦可进 行诊断性双侧乳房x线摄影以明确有无多发性 原发肿瘤存在并估计浸润性肿瘤的病变范围。 治疗原位癌的目的是防止出现浸润性病变，或 肿瘤局限于乳房时，对浸润成分做出诊断。在 病理检查、肿瘤再切除术或乳房切除术时发现 有浸润性病变者，应根据浸润性乳腺癌相应分 期指南进行治疗。 106 n小叶原位癌（lcis） nlcis发展为浸润性癌的危险性较低（超过15年 发生率约为21%）因此单纯观察仍是确诊为 lcis妇女的首选。这种浸润性癌的预后较好， 极少有患者在接受适当的观察时死于这一浸润 性癌。在特殊情况下，可考虑行双侧乳房切除 术和乳房重建术。 n接受观察治疗的lcis妇女服用三苯氧胺是降低 风险的一种对策。 nlcis病人的随访包括5年内每6到12月进行一次 体格检查，以后每年一次。没有行双侧乳房切 除术的接受观察治疗的病人，建议每年行乳房 x线摄影术检查。 107 n导管原位癌（dcis） n乳房x线摄影术或其它影像方法、体格检查或 组织学活检证实病变广泛（即病变范围2个象 限）的dcis病人，需行全乳房切除术，但不 需要淋巴结清扫。对绝大多数病变较局限的患 者来说早期切除或再切除均可达到手术边缘阴 性，因此，可选择保乳术或全乳房切除术。 n建议对肿瘤直径0.5cm的dcis病人在行肿瘤 切除术后进行辅助放疗。 ndcis妇女的随访包括5年内每6到12月一次体 格检查，以后每年一次。同时每年行乳房x线 摄影术检查。 108 ni，iia，iib或t3n1mo期浸润性乳腺癌 n所推荐的浸润性乳腺癌分期和检查员方法包括 下列内容：体格检查、全血细胞计数、血小板 计数、肝功能检验、胸部x光片、双侧乳房x 线摄影术，如有必要行乳房超声波检查、肿瘤 雌激素和孕激素受体测定、her2/neu表达水 平和病理检查。如有条件，对选择保乳术的妇 女行核磁共振（mri）检查。 109 n局部治疗 n许多随机试验资料表明乳房切除术加腋窝淋巴 结清扫（1类）或保留乳房的肿瘤切除术加腋 窝淋巴结清扫和乳房照射术（保乳术）是大多 数i、ii期乳腺癌妇女的主要治疗选择，这两种 治疗方法疗效相近。 110 n如果有辅助化疗的指征，在化疗完成后应给予 放疗（rt）。 n保留乳房的放疗可以与cmf（环磷酰胺、甲氨 蝶呤、5-氟尿嘧啶）化疗同时进行，但在放疗 期间禁用甲氨蝶呤或小于2个剂量。 111 n在一些患者中，术前给予化疗有效，使得保乳 术成为可能。由于化疗的完全或近完全临床缓 冲较常见，因此，在乳房x线摄影术或超声波 引导下经皮将夹子植入乳房内或用其它方法局 限化疗前肿瘤体积有助于化疗后对原肿瘤部位 的切除，且效果令人鼓舞。 n然而，在ii期肿瘤患者中，术前化疗与术后辅 助化疗相比无显著生存益处。 112 n如果术前化疗几个周期后，肿瘤对化疗无效、 轻微有效或出现疾病进展，则必须行乳房切除 术加腋窝清扫，予以乳房重建。这些患者的术 后治疗包括：个体化的化疗、肿瘤雌激素受体 阳性时予以三苯氧胺治疗、胸壁和锁骨上淋巴 结放疗rt。 113 n全身辅助治疗 n局部手术治疗后，应考虑全身辅助治疗。最近 出版的早期乳腺癌试验合作组的新资料，对有 关辅助性多药物化疗和三苯氧胺治疗进行综合 分析，结果显示：所有70岁以下的年龄组患者 的复发率和死亡率出现了明显的下降。因此， 该指南推荐对年龄70岁以下患者，不必考虑年 龄大小，一律予以辅助治疗。 114 n对那些激素受体阳性的乳腺癌患者予以激素辅 助治疗，而不必考虑是否绝经、年龄和 her2/neu水平。 n但下列情况除外：淋巴结阴性且肿瘤直径小于 或等于0.5cm或肿瘤直径为0.6-1.0之间且有预后 好的特征。 n对绝经前和绝经后的妇女来说，三苯氧胺是非 常肯定的辅助激素治疗。 115 niii期浸润性乳腺癌 niiia期患者分成：临床t3、n1、mo病变。局 部晚期乳腺癌能够手术的通常是临床t3、n1 、m0病变患者, n不能手术的局部进展期乳腺癌(临床iiia、iiib 、iiic期，t3n1m0除外)。 n目前，不能手术的局部进展期乳腺癌，标准治 疗方案是以蒽环类为主的术前化疗。 116 n不宜手术的iii期肿瘤患者，如在术前化疗期间 病情进展，则应考虑姑息剂量的照射治疗，以 加强局部控制。 n在所有该亚群患者中，局部治疗后进一步全身 辅助治疗认为是标准的方法，对激素受体阳性 或激素受体情况不明的患者应加用三苯氧胺治 疗。 niii期肿瘤妇女治疗后的随访与早期浸润性乳腺 癌