论质量源于设计(QbD)在工艺改进过程中的应用-以LP片包衣为例

I 摘 要 研究背景：在 要求下， 量源于设计）已成为制药行业提高药品质量的发展方向。 研究目的：用 法对现有产品 的包衣工艺进行技术改进，解决工艺问题。 同时借鉴国外先进经验，结合国内现状，梳理分析现行政策下 具体做法，并就如何实施提出意见和建议。 研究方法 ： 使用 方法在包衣工艺改进过程中进行 施。通过正交实验设计来找出影响包衣工艺的关键因素以及因素间关系，再用全析因设计对部分参数进行小范围 的优化。国情特点和国内外相关经验，结合本次 施结果，总结归纳 施的难点和可行性。 研究结果和结论：实施 然前期投入成本较高，但是其可以降低生产成本，提高企业的产品质量和市场竞争力。 关键词 ：工艺改进； 施；实验设计；药品质量 目 录 第 1 章引言 . 1 究背景 . 1 究目 的与意义 . 2 关概念确定 . 2 第 2 章 研究设计 . 3 据来源 . 3 究方法 . 3 第 3 章 研究结果 . 4 现有工艺的工艺理解 . 5 艺改进的风险评估 . 8 用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究 . 9 用全析因设计进行片面光洁度的影响因素进行研究 . 20 . 27 艺改进实施结果评估 . 30 第 4 章 对策与建议 . 34 对药品 施的建议 . 34 第 5 章结论 . 36 1 第 1 章 引言 制药业与人们的生活和健康息息相关。药品促进了人类的健康，延长了人类的寿命。由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益，它已成为世界各国广泛重视并大力发展的产业。高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特 点。它的发展与技术水平高低息息相 关。 本文参考 仿制药 施例“ ， 引入质量源于 设计 (理念，尝试从药品技术改进的角度，对于质量、成本、生产时间等因素进行对比分析与探索，讨论如何运用 产品进行技术改进，对实施提供建议。 究背景 传统质量理念则倡导通过在生产过程控制和生产之后的质量检验的方式进行质量管理。 提出“好的质量源于设计”的国际著名质量大师田口玄一博士 认 为， 好 的 质量，首先是研发和设计出来的。可通过事先的“试验设计”实现产品的最优产品组合、最优质量以及最低价格。把质量管理的理念大大提升，从源头上解决问题，正是秉承预 先设计产品质量的理念 1。 质量管理在经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式后， “质量源于设计 ”的药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受，从“药品质量是检测出来的 “ 到“药品质量是 生产出来的”然后到“质量源于设计 ，现代化制药行业的 质量管理理念正在发生着前所未有的深刻变化。“质量源于设计 理念由美国 国食品药品监督管理局）在 2006 年正式推出，并将此理念在制药行业推广，至今已经形成了与之对应的设计模 式， 已陆续展开部分相应的实践性工作并取得了一定的经验 ， 表明 实施将是未来制药工业监管发展的 趋势和方向 2。 近些年来，制药行业出现的一些严重的产品质量问题大多与药品开发过程中的设计缺陷有关。基于此种情况，药政部门的监管越来越严格，要求也越来越高，意味着制药企业在质量的管理、提升方面都将面临着越来越大的压力。由于我国的制药工业发展和行业监管的历史原因，目前一些产品已经生产了很多年没有得到更新。在这么 2 长的时间内，技术的发展已经使今天的制药行业发生了翻天覆地的变化，从设备、辅料以及管理手段方面都出现了更为优异的条件，同时价格竞争也越来越激烈，压力越来越大，在此背景下，如何适应新的时代发展，减少生产过程中的损耗，降低成本，提高产品的质量和市场竞争力，也就成为了各个制药公司所面临的最大问题。 从另外的方面来讲，一直以来，制药行业对于技术创新关注得比较多，对提升 产品质量的关注方面相对比较少，而且很少把二者有机结合在一起。制药行业属于技术要求比较高的行业，提升质量不仅仅是制造、管理环节的问题；从整个产业链来看、从长远来看，决定产品质量的关键因素是技术。制造、管理只能解决一时问题，重视技术研发、建立自己的创新研发体系，才是解决质量提升问题的根本之道。 究目的与意义 “质量可控、安全有效”是药品研发过程中首要遵循的原则，不论何种注册分类的药品，也不论属于何种治疗领域以及何种给药途径，都必须在研发中紧密围绕这八个字开展各项工作。在这其中，质量可控又是安全有效的前 提条件，只有使药品质量处于良好的控制之下，才有可能获得高质量的药品并进而为临床应用的安全有效提供保障。 近年来，国内外制药界为有效控制产品质量付出了巨大的努力，质量控制模式也随之不断发生变化。经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式，目前，药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐为业界所接受，形成了与之对应的设计模式，相应的实践性工作已陆续展开并取得了一定的经验和教训， 出台了相关指导文件 及 设计与药品质量之间的关系进行了阐述。本论文希望通过使用 方法 结合 包衣工艺改进的实例，对“质量源于设计”如何在制药企业实施作出探讨，为制药企业提供相关的思路。 目前国内很多已经被批准注册的产品存在处方工艺不稳定，生产周期长，成本高，能耗大，产品质量不稳定的情况，通过 实施，可以有效的降低生产成本，提高产品质量，符合药政部门越来越高的要求。 关概念确定 概念理解 3 一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议 ( 08 条款中。为， 基本组成部分，是科学的、基于风险的、全面的、主动的药物开发方法 ，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性 能之间关系的透彻理解。其定义为 “在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定 义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法 ”。 根据 概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。其目的是使产品不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。 从 实施方向上来看，在 量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量控制状 态， 必须从药物研发以及“质量源于设计 ” （ 、质量风险管理以及药物质量体系三方面入 手， 即 括 、 加合。 据来源 第 2 章 研究设计 本论文中的产品相关数据主要来源于企业在实施工艺改进过程中所产生和积累的工艺数据以及分析结果 ， 用作结果讨论和分析的数据主要通过实验设计软件 实验结果进行统计分析来得到 。 关于药品工业对于 实施现状的数据 主要来源于公开发表的文献、参考资料以及网络信息。 究方法 本文通过参考 2012 年 3 月发布的 例，尝试使用案例中介绍的具来摸索如何在 包衣工艺改进的过程中贯彻 思想，希望能探索出一种适用于工艺改进的 施方式。 通常认为，建立一个良好的 系一般应该包括如下几个部分： 1、确认产品关键质量属 性 （ 2、 列出产品的知识空 间（ 并进行理解 ； 3、 建立产品处方工艺的控制空 间 （ 和设计空 间 （ 使 重现性与适用性符合预期要求 ； 4、 采用风险评 估（ 4 和风险控制（ 方式，掌握物料属性和工艺参数等因素对于 影响、确认和控制来自物料属性和工艺中的变量、对整个过程进行持续监控和修改工艺以保持质量的恒定。根据以上思路，本文中使用的主要的研究方法如下 ： 1、首先根据公司十多年来对 的包衣工艺的认识，确认 包衣工艺的关键质量属性 ， 同时通过实际生产中的常用参数目标值和范围建立 包衣工艺的知识空间，对 有的包衣工艺异常情况进行描述。 2、在建立知识空间之后，通过风险评估的方式，结合 目前出现的工艺异常情况，筛选出可能的关键工艺参数、起始物料属性。 3、 对可能影响包衣工艺的的关键工艺参数进行正交实验设计 ， 找出关键因素的影响趋势，同时对因素之间的相互影响进行考察。 4、 使用全析因设计进一步对部分参数进行优化 ， 最终建立新的控制空间和设计空间。 5、通过文献搜集法和总结分析法搜集国内外关于医药研发 相关政策和现状，总结目前制药行业药品质量提升面临的主要问题，归纳出制药工业推行 必要性。 6、对本次 衣工艺改进过程中 实施情况、 可行性和难点进行 评估，结合中国的国情特点和国内外相关经验，对我国医药研发 施这一专题展开讨论并提出对策与建议。 第 3 章 研究结果 是本公司一个已有 10 年以上生产历史的薄膜包衣固体口服制剂，其包衣工序的目标包衣增重为 3%，控制范围为 2%由于产品在年度回顾的时候认为 该产品有较多批次存在包衣增重缓慢，包衣材料损耗率较高、片面磨损的问题，同时部分批次产品外观会出现表面不光滑的情况。经过质量部门召集、研发中心和生产部门参与的评估会议 ， 决定对 的包衣工序进行工艺改进 ， 目标是缩短包衣的时间 ， 并且改善片面外观，减少包衣材料消耗，减低成本。 整个工艺改进过程将参考 布的 施例 ， 采用 的实验设 计（ 进行实验 ， 并使用 为统计工具来对实验结果进行分析 。 其目的是为了在目 前的产品经验的基础上更深刻地理解产品知识 ， 建立关于 薄膜包衣工艺的设计空 5 间，并对关键工艺参数进行控制，提高产品生产的效率以及成功率，同时也是对 念在实际生产中的实施进行摸索，考察其实际效果。 现有工艺的工艺理解 定产品的关键质量属性 (1、列出产品的工艺属性 表 1的工艺属性 指标 关键性 理由 外观 高 产品外观代表药品的疗效和质量是否符合目标患者人群 鉴别 高 对患者的安全性非常重要 硬度 低 药片尺寸较小，是薄膜包衣片 含量 高 高剂量 剂量 含量均匀度 高 含量不均匀意味着安全性或者疗效问题 有关物质 高 有关物质超标会带来安全性问题 溶出度 高 溶出度影响药物的吸收和效果 水分 中 水分可能引起产品质量的变化如稳定性等 脆碎度 低 薄膜包衣片 微生物 低 固体制剂本身水分较少，包衣后有干燥过程并且原辅料 均有质量控制 6 2、寻找可能的关键参数和关键区域 表 2关键参数和关键区域 成品属性 检验 是否关键 控制方式 风险管理办法 鉴别 所有鉴别测试 关键 质量体系 已有知识 外观 物理测试 关键 过程控 制物料控制 已有知识 颜色 已有知识 厚度 处方工艺 完整性 药片完整性、硬 度、厚度测试 关键 工艺过程 已有知识 硬度 已有知识 脆碎度 脆碎度 已有知识 含量和含量均 匀度 片重差异 关键 工艺过程和 原料药 已有知识 含量均匀度 已有知识 纯度 有关物质 关键 原料药 已有知识 溶出度 溶出度 已有知识 崩解时限 崩解时限 处方工艺 微生物限度 微生物总量 关键 原料药 已有知识 控制菌 已有知识 由上表可以 看出，对于包衣工序而言，关键质量属性是外观和有关物质，由于 产品对湿热不敏感，比较稳定，所以确定该产品包衣工序的关键质量属性为外观。 7 进风温度： 60 出风温度： 45 风量： 20003 个 外观 有关物质 识空间（ 起始 压片硬度： 10属性 包衣液浓度： 15% 包衣转速： 6停周期：无 喷液速度： 170g/键工艺参数 关键质量属性 现有工艺异常的描述 图 1薄膜包衣知识空间 根据生产积累的数据统计， 目 标包衣增重为 1包衣的喷液时间平均需要 120 分钟 ， 按照实际包衣增重 2%左右的目标来计算则需要喷入约 6%的包衣材 料 （固含量 ） ， 并且最终包衣完成的产品存在表面不光滑 ， 出现麻点的情况 。 部分批次由于外观检查结果不符合可接受标准范围从而导致不能放行，年度成功率约在 92%。总结其包衣过程中的工艺问题，主要有如下 2 点： 1、 整个包衣过程之中增重缓慢，理论增重与增重之间差异较大，导致包衣时间过久，同时包衣片出现磨损的情况。 2、包衣片片面外观不够光洁 8 艺改进的风险评估 确定关键工艺参数、 起始物料属性与 间的关系； 对于包衣增重缓慢和包衣外观缺陷的影响因素如下： 表 3包衣工序影响因素 起始物料属性 风险 评估理由 现有控制策略 素片硬度 高 素片硬度不够时会导致片面缺陷 压片硬度 10衣液浓度 高 包衣液浓度不恰当会影响成膜质量 固定为 20% 关键工艺参数 风险 评估理由 现有控制策略 包衣转速 高 直接影响片的磨损程度 6热转 /停周期 高 影响素片磨损程度 无 喷液速度 高 影响成膜质量 140g/风温度 低 配合喷液速度和出 风速度 60 出风温度 高 影响片的干燥速度和成膜质量 45 进风风量 高 影响成膜质量 2000雾压力 高 压力不恰当影响片面外观 面压力 高 压力不恰当影响片面外观 枪数量 低 数量无法变化 3 对现有工艺异常的分析 综合分析多个批次的生产参数，认为片面外观不好的主要原因在于： 1、没有设置预热转 /停周期，导致在预热初期素片磨损较为严重，后期虽然包衣完 成但是效果不好。 2、没有做多个包衣液浓度包衣的研究，由于 包衣增重速度缓慢，可能跟目前的包衣液浓度不合适有关系。 3、喷液流量的大小、出风温度和进风风量会明显影响成膜效果。通过对包衣工艺的评估，认为在该产品包衣工艺中影响包衣效率的关键因素为喷 液流量、进风温度、包衣液浓度、进风风量。 9 实验设计 整个实验分为两个部分，第一部分采取 4 因素 3 水平的正交设计对喷液流量、出风温度、包衣液浓度、进风风量等四个因素进行考察。其考察指标为包衣耗时，包衣外观，优选最佳参数组合，解决包衣过程中包衣增重缓慢导致包衣时间过久的问题。 第二部分采取全析因设计的方法考察喷液 流量、喷雾压力、扇面压力之间的变化关系， 由于在整个包衣的过程之中，在不同阶段需要采用不同的包衣液流量，所以仍然以外观的片面光洁程度为指标考察参数范围，确定整个包衣过程的设计空间。 实验设备采用车间的商业化生产设备。由于是对薄膜包衣过程进行考察，所以采用空白片实验进行考察以节约成本。 使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究 考察影响包衣增重的因素 正交试验设计是研究多因素、多水平的一种设计方法，它是根据正交性从全面试 验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备 了 “均匀分散，整齐可比 ”的特点。正交试验是一种高效率、快速、经济的实验设计方法，旨在用少量的实验 获得较多的信息，该方法针对无交互作用因素水平和有交互作用因素水平均有效果，可以显著减少工作量，在很多领域的研究中已经得到应用。 将正交实验应用于包衣参数的研究有助于更科学地得到工艺参数以解决包衣增重速度太慢的问题。包衣增重速度太慢通常的影响指标为喷液流量、包衣液浓度、出风温度和进风风量。其中喷液流量过大时会使片面形成粘连或者溶蚀片面，喷液流量过小又会使片面无法在片剂表面完全形成衣膜，造成片面缺损。包衣液浓度会影响 到包衣时液滴在片面的延展性，浓度过低不容易被干燥，干燥时间长并且容易被磨损；浓度过高时会使液滴在片面不容易铺开，液滴干燥后会形粗糙的外观。出风温度主要影响干燥的效率，温度过高会使液滴在尚未碰到片面表面的时候就被干燥，从而不能粘附在片面形成衣膜，温度过低会使液滴不容易被干燥，造成橘皮等现象。包衣耗时的评价指标为总喷液时间，单位为分钟。外观评价方式为每批取 100 片，按照薄膜衣片 外观标准判断合格率 ， 合格率 =80、 85、 90、 95、 98， 则依次记 为 “ 2、 4、 6、 8、 10”。根据实验的结果优 选出最佳的参数组合。 使用件进行实验设计如下： 10 对基于喷液时间和片面外观合格率指标的正交试验以及因素选取一般来说，药片包衣的主要过程是一定浓度的包衣液在气压的作用下形成微小的 雾滴，然后雾滴被均匀喷射到片剂的表面，在未被干燥之前延展开来，然后热风带走片剂表面的水分，使得延展开的雾滴中的固体物粘附在片剂表面，最终形成一层均匀的薄膜。包衣工序的决定性因素为包衣的片床温度、包衣液的流量、包衣液的浓度和包衣风量。包衣的片床温度决定了微小的雾滴在片剂表面是否能够很好的延展开并被干燥。 如果片床温度过低，那么雾滴会使片剂表面变得潮湿，包衣机中的片剂会彼此粘连，形成不好的外观。如果片床温度过高，那么雾滴在刚刚接触片剂表面时就会被干燥，不能充分的延展并很好地形成薄膜。包衣液的流量决定了同等时间内接触到片剂的液体总量，如果流量过大，会使片剂表面过于潮湿而造成彼此粘连。如果流量过小，则片剂在包衣机的翻滚碰撞过程中会将表面上粘附的包衣材料磨损，造成不良外观或者不能形成包衣膜。包衣液的浓度决定了包衣液的粘稠程度，浓度过高会使液滴的延展性能不好，浓度过低则会使液滴不容易被干燥，同时水分含量过高也会腐蚀到素片表面形成凹凸的外观。包衣风量的大小影响到雾滴水分的挥发速度，风量过大会使雾滴在尚未到达片剂表面时就会被干燥，形成粉尘被带走而不能粘附于片剂表面。风量过小则会让片剂表面上的水分不能被及时带走，形成潮湿片剂的粘连，影响片剂外观。鉴于以上的分析，选择喷液流量、出风温度、包衣液浓度和进风风量为设计因子，每个因子设置三水平，采用 件中的田口设计来设计试验。最终选用*4)的正交阵列，试验次数为 9 次，试验设计如下： 素水平的选定： 在目前车间生产过程中，喷液流量的目标值为 120g/了考察在不同喷液流量下的情况，将喷液流量范围设定为 120g/过咨询包衣粉生产厂家，该包衣粉的通常使用浓度范围在 15%到 30%，所以选用 15%为实验参数摸索范围。结合包衣设备的生产能力，出风温度的实验参数范围设定为 35 进风风量的实验参数范围设定为 1500采用平均分布的方式 ， 在上述范围内选取各因素的 3 个水平，影响包衣效果的因素和水平如表 4 11 表 5 正交表 34） 试验号 1 2 3 4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1 表 4 影响包衣效果的因素及水平 水平 喷液流量 g/风温度 包衣 液浓度 进风风量 120 35 15% 1500 2 150 40 20% 1700 3 180 50 25% 2000 由上表可以看出，这个是一个四因素三水平的实验设计。按照田口设计的方法，采用 34）表（见表 5）可安排四个因素 9 次试验。进行试验时每个因素有三个水平。 计正交试验设计参数表表头 如表 6 所示： 表 6 正交试验设计参数表表头 因素 喷液流量 g/风温度 包衣液浓度 % 进风风量 号 1 2 3 4 12 计正交试验设计参数表根据正交表确定实验方案以及实验结果 ， 同时根据表头设计 ， 将表 5 中的 1、 2、 3、 4 列换成表 4 相应的水平，即得到实验方案（表 7） ，同时填入试验结果。 表 7 正交实验设计参数表 实验号 喷液流量 g/风温度 包衣液浓度 % 进风风量 衣耗时 衣外观 1 120 35 15 1500 112 6 2 120 40 20 1700 120 6 3 120 55 25 2000 105 4 4 150 35 20 2000 97 4 5 150 40 25 1500 102 8 6 150 55 15 1700 94 8 7 180 35 25 1700 70 8 8 180 40 15 2000 78 10 9 180 55 20 1500 82 6 下面将从极差分析与方差分析两方面来对实验数据进行科学分析 实验结果分析 差分析极差分析极差分析是在目前工业试验中比较常见的一种分析方 法。 计算表格如表 8 所示，表中 、 2、 3的实验目标值之和， 算术平均值。 R 是 应的各列的极差。 13 表 8 包衣耗时实验结果分析 试验号 1 2 3 4 包衣耗时 1 1 1 1 112 2 1 2 2 2 120 3 1 3 3 3 105 4 2 1 2 3 97 5 2 2 3 1 102 6 2 3 1 2 94 7 3 1 3 2 70 8 3 2 1 3 78 9 3 3 2 1 82 37 279 173 296 93 300 299 284 30 281 277 280 据 R 越大则对应因素影响越主要的原则，判断因素对实验结果影响的主次关系。由表 8 可知，影响包衣耗时的四个因素中，影响显著性由大到小的顺序为 C 包衣液浓度 A 喷液流量 B 出风温度 D 进风风量。 通过 喷液流量越大则包衣耗时越少 ， 以 180g/最好，但是可以进一步摸索更好的条件 。 出风温度以 35为最好 ， 包衣液浓度以 15%为最好，进风风量以 2000最好。综合以上所有分析，针对包衣耗时的最优组合是 14 表 9 包衣外观实验结果分析 试验号 1 2 3 4 包衣外观 1 1 1 1 1 6 2 1 2 2 2 6 3 1 3 3 3 4 4 2 1 2 3 4 5 2 2 3 1 8 6 2 3 1 2 8 7 3 1 3 2 8 8 3 2 1 3 10 9 3 3 2 1 6 6 18 19 20 0 24 16 22 4 18 20 18 R 根据 R 值越大，对应因素影响越主要的原则，判断因素对实验结果影响的主次关系。由表 8 可知，影响包衣外观的四个因素中，影响显著性由大到小的顺序为 A 喷液流量 B 出风 温度 C 包衣液浓度 =D 进风风量。 通过 喷液流量越大则包衣外观越好 ， 以 180g/最好。出风温度以 40为最好，包衣液浓度以 15%为最好，进风风量以 2000最好。综 合以上所有分析，针对包衣外观的最优组合是 方差分析通过前述极差分析，得到了影响因素之间的主次关系，却无法定量说明因素对指 标作用的显著性，无法判断因素对指标的影响程度。所以，进一步使用 件对实验结果进行方差分析 。 以根据响应值计算出相应的信噪 比响应表和均值响 15 信噪比的均值应表，同时基于 分配秩，其原理是将给最大的 分配秩 1，给第二大的分配秩 2，依次类推。从均值响应表中的水平平均值我们可以优选可以提供最佳的结果的每个因子的水平数。 使用 响应数据选择为包衣耗时，信噪比公式选择为望大，计算得到如下 结果： 表 10 信噪比响应表（望大） 水平 喷液流量 g/风温度 包衣液浓度 % 进风风量 秩 1 3 2 4 表 11 均值响应表 水平 喷液流量 g/风温度 包衣液浓度 % 进风风量 秩 1 3 2 4 以上数据表明，喷液流量对包衣耗时的信噪比和均 值的影响最大，其次是包衣液的浓度，然后是出风温度和进风风量。由于我们的目标是尽量减少包衣耗时，所以需要能产生最小均值的因子水平 。 响应表中的水平平均值表明 ， 当喷液流量为 180g/风温度为 35，包衣液浓度为 25%，进风风量为 2000包衣耗时最小。以下的 主效应图确认了这一水平组合的结果。 信 噪比 主 效 应 图 数据 均 值 喷 液流 量 41 40 39 38 出 风温 度 120 150 180 35 40 55 包衣 液浓度 进 风风量 41 40 39 38 15 信噪 :望大 20 25 1500 1700 2000 图 2 信噪比主效应图 16 均值的均值110 100 90 80 喷液流量 均值 主效应图 数据均值 出风温度 120 150 180 35 40 55 110 100 90 80 包衣液浓度 进风风量 15 20 25 1500 1700 2000 图 3 均值主效应图 使用 包衣外观选择为包衣耗时 ， 信噪比公式选择为望大 ， 计算得到如下结果： 表 12 信噪比响应表（望大） 水平 喷液流量 g/风温度 包衣液浓度 % 进风风量 秩 1 3 2 4 表 13 均值响应表 水平 喷液流量 g/风温度 包衣液浓度 % 进风风量 秩 以上数据表明，喷液流量对包衣外观的信噪比的影响最大，包衣液浓度的影响次之，然后是出风温度和进风风量。对于均值，喷液流量和包衣液浓度的影响均等，其次是出风温度，最后是进风风量。由于我们的目标是尽量增加包衣外观的分值，所以需要能产生最大均值的因子水平。由于在田口设计中，应使信噪比最大化，所以响应表中的水平平均值表明 ， 当喷液流量 为 180g/出风温度为 40 ， 包衣液浓度为 15%，进风风量为 1500包衣外观最佳。以下的主效应图确认了这一水平组合的结果。 17 均值的均值信噪比的均值信噪比 主效应图 数据均值 喷液流量 18 17 16 15 出风温度 14 120 150 180 35 40 55 包衣液浓度 进风风量 18 17 16 15 14 15 20 信噪 :望大 25 1500 1700 2000 图 4 信噪比主效应图 喷液流量 8 7 6 均值 主效应图 数据均值 出风温度 5 120 150 180 35 40 55 包衣液浓度 进风风量 8 7 6 5 15 20 25 1500 1700 2000 选最佳的水平组合 图 5 信噪比主效应图 从极差分析和方差分析的计算结果得到了不同的优化后的水平组合，列表如下：表 14 不同的优选水平组合 喷液速度 出风温度 包衣液浓度 进风风量 包衣耗时 极差分析 3 1 1 3 方差分析 3 1 3 3 包衣外观 极差分析 3 2 1 3 方差分析 3 2 1 1 使用 的预测田口结果功能，选择列表中的不同水平组合， 以针对不同的因子设置来预测信噪比和均值。预测得到的结果如下： 18 出风温度出风温度表 15测值 序号 水平组合 包衣耗时 外观 喷液速度 出风温度 包衣液浓度 进风风量 信噪比 均值 信噪比 均值 1 3 1 1 3 1 2 3 1 3 3 3 2 1 3 8 0 4 3 2 1 1 于产品质量相比起包衣耗时来说更加重要，同时我们希望包衣耗时最短，所以我们优选组合 3，即喷液流量为 180g/风温度为 40，包衣液浓度为 15%，进风风量为 2000参数组合。 以下的等值图确认了选择的最优结果。 包衣耗 时与 出风温度 ,包衣液浓 度 的等值线 图 55 包 衣耗时 45 40 80 90 100 110 120 120 35 衣 液 浓度 6 包衣耗时与出风温度、包衣液浓度的等值线图 包 衣外 观与出 风温 度 ,包 衣 液 浓度 的等 值 线 图 55 包衣外观 10 40 35 衣 液浓度 7 包衣外观与出风温度、包衣液浓 度的等值线图 19 出风温度出风温度包衣耗时 与 出风温度 ,进风风量 的等值线图 55 包衣耗时 45 40 80 90 100 110 120 120 35 1500 1600 1700 1800 1900 2000 进 风风量 图 8 包衣耗时与出风温度、进风风量的等值线图 包衣外观 与 出风温度 ,进风风量 的等值线图 55 包衣外观 10 40 35 1500 1600 1700 1800 1900 2000 进风风量 图 9 包衣外观与出风温度、进风风量的等值线图结论：得到最优的参数为喷液流量 180g/风温度 40，包衣液浓度 15%， 进风风量 2000下来以优化的因子设置来运行实验，检验模型的正确性。 表 16 优选的水平组合 喷液速度 出风温度 包衣液浓度 进风风量 水平数 3 2 1 3 参数 180g/0 15% 2000证模型的正确性使用优化后的参数进行了一批包衣生产，证实了参数的有效性，该批次包衣耗时 82 分钟，片面缺陷合格率为 97%，与优化之前的产品生产情况相比，包衣达到目标增 20 重的时间有了较大幅度的缩短，很好地实现了效率和质量提升。经过优化后，仍然存在的一些缺陷主要是片面不是很光滑，稍有粗糙。 使用全析因设计进行片面光洁度的影响因素进行研究 察喷雾压力、扇面压力和流量之间的关系 在确定了喷液流量、包衣液浓度、出风温度和进风风量之后，根据风险评估的结果，认为主要的关键因素是喷液流量的变化与喷雾压力以及扇面压力不匹配所导致。喷雾压力主要会影响片面表面的光滑程度。当喷雾压力过大时，液体会分散成非常小的雾滴，在喷液的过程中很容易被干燥，不能很好地在片面上成膜。当喷雾压力过小时，形成的雾滴会比较大，在片面不能充分地被延展从而形成不平滑的表面。扇面压力的主要作用是将喷头喷雾的液滴范围控制在一定的椭圆形扇面内。如果扇面过于偏圆形，则在片通过时容易出现在喷液区域停留时间过长，表面潮湿从而形成粘连的情况。如果扇面过于扁平则片在通过喷液区域时停留时间过短，表面没有很好地 接触包衣液，从而影响包衣效率或者被磨损。喷液流量在前述的实验设计中已经被证明对片面外观有关键影响，同时喷液流量也与喷雾压力和扇面压力有相互作用关系。当铺喷液流量较大的时候，相应的喷雾压力应该较大以形成较细小的雾滴避免出现波纹状成膜，同时扇面压力也应该较大以形成较扁平的区域使得片接触液滴时间较短，使片表面可以迅速被干燥 。反之，则应该配合较小的喷雾压力和较小的扇面压力。