霍奇金淋巴瘤诊治进展 - PowerPoint Presentation.ppt

1 霍奇金淋巴瘤诊治进展霍奇金淋巴瘤诊治进展 云南省肿瘤医院 昆明医学院第三附属医院 肿瘤化疗研究中心 沈丽达 2 内容 一、霍奇金淋巴瘤病理分型 二、临床分期与危险因子 三、霍奇金淋巴瘤的治疗 四、诊断治疗中常忽略的问题 五、2009版hl-nccn指南 六、2009年asco报道 3 4 n1966年，rye分类 n淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 n1994年real分类 n淋巴细胞为主型（lymphocyte predominance ） n经典型：富于淋巴细胞的经典型hd、结节硬化型、混合细胞型、 淋巴细胞消减型 n1997年和2000年的who分类 n将hd正式改称为霍奇金淋巴瘤（hl） n基本沿用了real分类 一. 霍奇金淋巴瘤病理分型 5 从霍奇金氏病（hd）到霍奇金淋巴瘤（hl） n长期以来对里-斯细胞（rs cell）的性质和起源 存在争论，故一直沿用”霍奇金氏病”的名称 n1994年martin-leo hansmann，1995年harald stein分别在霍奇金氏病患者肿瘤组织分离的rs细 胞中检测到：免疫球蛋白重链基因重排和免疫球 蛋白可变区（igv）的高度突变 n证实了霍奇金氏病rs细胞来源于生发中心阶段的 克隆性b淋巴细胞。 6 霍奇金淋巴瘤：who 2000年分类 n结节性淋巴细胞为主型 5% （lymphocyte predominance, nodular ） n经典型（classical hodgkins lymphoma） n富淋巴细胞的经典型hd 5% n结节硬化型 55% n混合细胞型 25% n淋巴细胞消减型 2% n未定型 5% 7 结节性淋巴细胞为主型（nlphl） n结节性淋巴细胞为主型瘤细胞的特征 n来源于生发中心的b淋巴细胞 n淋巴结中呈结节或结节弥漫性浸润 n瘤细胞“l&h cell”核大、折叠、分叶（爆米花样） n核仁不清楚 ncd20+，cd30，cd15 经典型霍奇金淋巴瘤cd30+ ，cd15+ 8 结节性淋巴细胞为主型（nlphl） cd20+，cd30，cd15 9 经典型霍奇金淋巴瘤 nodular sclerosing hlmixed cellularity hl r-s cells cd15+ r-s cells cd30+ 10 二、临床分期与危险因子 n早期:i-a不伴rf （低危组） n中期:i-iia伴rf无x （高危组) n进展期(晚期):-b-x；iii- risk factors （rf） 大病灶x (7.5-10cm；1/3最大胸腔截面) 50岁 结外病变（脾累及，iv期） b症状 esr 50mm/h或 30mm/h伴b症状 3病变部位 11 hl国际预后危险因素评分（ips） 指标危险因素相对危险度预后评分 年龄（岁）451.391 性别男性1.351 ann arbor 分期iv期1.261 血红蛋白（g/l）1051.351 淋巴细胞（109/l）0.6或8%1.381 白细胞（109/l）15.01.411 白蛋白（g/l）401.491 预后好：积分0-3；预后差：积分4 12 如何评估hl预后因素 常规临床预后参数 n早期hl预后分组多按照eortc的定义 n晚期hl的国际预后指数（international prognostic score，ips） n新的预后指标 ncd15,cd20,bcl2,b2mg,可溶性cd30、il-10和 ebv 表达等；尚不成熟 n化疗完成后或化疗2周期（pet-2）的pet 检查 对晚期hl患者的预后有意义。 13 hl国际预后危险因素与疗效 14 三、霍奇金淋巴瘤的治疗 hl治疗学上的发展可分为三个阶段 n1960年1985年 主要研究目标是提高总体生存率 n1985年1995年 以无病生存期、复发和拯救治疗为 重要研究内容 n1995年至今 以摸索最低治疗剂量和提高患者生 活质量为主要研究内容 15 16 霍奇金淋巴瘤（hl）是一种相对少见但 治愈率较高的恶性肿瘤。2008年，美国新确 诊hl约8220例，死亡1350例。40年来，尚没 有任何一种肿瘤的5年生存率能够超过hl， 80%的hl患者可获得治愈。 17 （一） 疗效取决于病理类型和疾病分期 n结节性淋巴细胞为主型(nlphl)是一种发展很慢 的惰性疾病 n经典型中： n富淋巴细胞型预后最佳 n结节硬化型大多良好 n混合细胞型次之 n淋巴细胞减少型预后最差 n临床分期目前仍采用ann arbor 分期法 niii期 早期霍奇金淋巴瘤 niiiiv期 进展期霍奇金淋巴瘤 18 多在a期 多侵及外周淋巴结 预后多良好 a期无rf可单纯淋巴结切除 等待观察 或ifrt 20-30gy 期以上同早期霍奇金淋巴瘤(chl)治疗 复发也可暂避免强烈治疗 可选用美罗华 （二）结节性淋巴细胞为主型 (nlphd)临床特点及治疗原则 19 20 （三）早期霍奇金淋巴瘤（chl）的治疗 治疗趋势 n注意在早期hl给以适量全身化疗的重要性，过去 的单纯放疗普遍被整合入适当的化疗 n放疗的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗的 总剂量，缩小照射野的范围 n化疗从标准的mopp、mopp/abvd方案己逐渐发展 到单纯采用abvd方案 21 早期霍奇金淋巴瘤的治疗 n预后好因素组 4 abvd + 受累野放疗 30-40gy n预后差因素组 6 abvd + 受累野放疗 30-40gy nabvd方案 n a：阿霉素 25mg/m2/日， d1、d15 n b：博莱霉素 10 u/m2/日， d1、d15 n v：长春花碱 6mg/m2/日， d1、d15 n d：氮烯咪胺 375mg/m2/日，d1、d15 22 （四）进展期霍奇金淋巴瘤的治疗 nmopp（1960s） 5年 os 66% nabvd（1970s） 5年 os 73% n是目前进展期hl的标准治疗方案 nmopp/abvd杂交方案疗效与abvd方案相同 nbeacopp（1990s），3年 os 91%，强化组 92% nstanford v（1990s）6年 efs 89%，os 96% n中等强度的化疗方案，需要联合放疗进行巩固 23 24 25 26 hd的标准治疗原则 分组 分期 治疗建议 预后极好早期hd 结节性淋巴细胞为主型hd，单纯放疗 ia期，无预后不良因素 预后好早期hd 临床i-ii期， 2-4周期化疗a + 受累野照射(20-36 gy) 无预后不良因素 或放疗(化疗不能耐受时) 预后不良早期hd 临床i-ii期， 4-6周期化疗b + 受累野照射(20-40 gy) 有预后不良因素 晚期hd 临床iii-iv期 6-8周期化疗c 放疗 (大肿块或残存肿瘤时做放疗) abvd是临床各期hd的标准化疗方案，不同治疗分组的化疗方案可选择如下： a abvd, ebvp或vbm；b abvd, stanford v或mopp/abv； c abvd, mopp/abv, chlvpp/eva或beacopp加强方案。 27 （五）复发的霍奇金淋巴瘤的治疗 n挽救治疗 28 自体造血干细胞移植 29 霍奇金淋巴瘤新治疗方法 n单抗： n抗cd20单抗：结节性淋巴细胞为主型(nlphl) n抗cd30单抗: sgn-35 n疫苗 lmp1多肽疫苗诱导lmp1特性的ctl n细胞治疗 - ebv特异性细胞毒t细胞治疗（ebv-ctl） n异基因细胞输注 30 新药sgn-35单周方案可行 sgn-35是一种新型以cd30为靶 点，引起细胞周期停滞和凋亡的抗体- 药物共轨连接剂（adc），可选择性 诱导hl和间变性大细胞淋巴瘤（alcl ）细胞的凋亡。 31 sgn-35 i期临床试验 nsgn-35 每三周一次给药 n最大耐受剂量（mtd）：1.8mg/kg n多中心研究：纳入34例复发或难治性 hl。设置6个剂量组（0.4、0.6、0.8 、1.0、1.2、1.4mg/kg），第1、8 、15天给药，治疗周期为28天，共2个 周期。 32 结果 1、患者对于sgn-35 每周给药方案总体耐受； 2、最大耐受剂量（mtd）可达1.4mg/kg； 3、剂量限制性毒性（dlt）为高血糖和腹泻； 4、sgn-35的缓解率为48%，81%的患者肿瘤缩小 。 33 四、诊断治疗中常忽略的问题 n组织取材不当(细针穿刺不可取) n免疫标记不全 n临床分期不准 n预后因素既危险因子不分析 n治疗手段不规范 n对心理，发育，生育和内分泌等关 注不够 n治疗费用过高 n对生活质量不重视 34 pet-2疗效预测价值 ngallamini报道一组丹麦和意大利的前瞻性研究 n260例a期伴危险因素和b期无年龄限制的（ iv 期仅占17）hl 患者入组 npet-2阳性 50例 19 nips 02 分组 13% nips 3-7 分组 38 n预期2年ffs pet-2阴性组95%；阳性组28 p 0.01 n多因素分析显示pet-2、iv期、45岁具有预测作用 35 目前pet/ct存在的问题 n准确性即可重复性问题？ n关于最小残余摄取的概念尚未得到共识 n最小残余摄取值即等于或略高于纵隔 血池 n或suv 2.02.5 判断为阴性 n价格昂贵,难于普及 36 如何提高hl的疗效 n依靠病理进步 n细化ipi,分子预后,pet2等新指标,量化风险 指标 n依据风险评估调整治疗,探索分层治疗模式 n遵循规范化个体化治疗原则 -david sackett 2000 37 五、2009版hl-nccn指南修改 目前对于hl的临床治疗： n一方面人们仍致力于提高晚期和复发难治患者的治愈率； n另一方面则尽量减少治疗强度和远期并发症的发生，尤其 对早中期患者。 n最新版hl-nccn指南主要在pet-ct应用、临床分期、预后 因素、治疗后的远期毒副作用以及复发患者诊疗选择四个 方面进行了修订。 38 pet-ct应用 指南认为 pet-ct对hl的分期更精确；若与临 床 实际不符，应重视对临床和病理的评价。 hutchings等报道，pet和pet-ct扫描分别提 高 了19%和17%hl患者的分期，但也有5%患者的分期因 此而降低，最终约9%和7%的患者因疾病分期受到影 响而改变了治疗方案。 对于淋巴结病灶，pet和pet-ct的敏感性为92% ， 而ct为83%；对于结外病灶，pet和pet-ct的敏感性 分别为86%和73%，而ct为37%。 39 pet-ct应用 近期回顾性研究发现，晚期和结外hl患者经24周期标准剂量的 abvd 方案化疗后再行pet-ct扫描，对于决定下一步治疗及判断预后越来越显示 出一定价值； 标危和高危hl患者经2周期beacopp方案化疗后行pet-ct扫描，阳性 患者的进展复发率为27%，而阴性患者仅为2.3%。 因此，新指南推荐，在经典霍奇金淋巴瘤（chl）治疗的中期进行pet - ct检查，有助于判断下一步治疗，包括局部放疗等。鉴于大多数结节性淋 巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（lphl）都可能因pet阳性而分期过度，指南 不推荐pet-ct用于lphl的再分期检查。 40 pet-ct应用 新指南推荐hl患者在全部治疗结 束后进行pet-ct扫描，以评价有无残 留病灶，对阳性病灶可再取活检。但 不推荐pet-ct用作hl的随访检查手段 。 41 临床分期及预后因素 n 临床分期推荐： hl分为早期预后良好、早期预后不 良及晚期三组。 hl仍然采用ann arbor分期，但是新指南推荐应进一步分为 ： （1）早期预后良好组：即-期，无b症状或纵隔大肿块； （2）早期预后不良组：即-期伴纵隔大肿块，或伴b症 状，或有多个病灶，或血沉显著升高； （3）晚期：即-期。 42 预后因素推荐1 n早期预后良好患者应用abvd方案作为标准化疗方案。 n hl的不良预后因素不断被修订，除了纵隔大肿块、b症状 ，大多数临床试验所定义的-期hl的不良预后因素主 要有： nesr50； n3个病灶； n2个结外病灶； n混合细胞型或淋巴细胞消减型； n年龄40或50岁等。 推荐abvd方案作为早期预后良好患者的标准化疗方案 stanford v方案用于伴纵隔大肿块或b症状的患者。伴 有 纵隔大肿块的患者，其局部复发率高达40%-50%，因此建议 此 类患者在获得完全缓解后行局部放疗。 43 预后因素推荐2 nips4分或晚期病例采用剂量增强的beacopp方案 -期hl的不良预后因素包括： n年龄45岁 n男性 n期 n白蛋白40g/l n血红蛋白105g/l n白细胞计数增高（15.0109/l） n淋巴细胞计数减少（绝对值0.6109/l或者比值白细 胞总数的8%）。 每符合一项增加1分（国际预后评分，ips），对于 ips4分或者晚期病例推荐采用剂量增强的beacopp方案 。 44 关注抗肿瘤治疗后的远期毒副作用 随着hl治愈率的进一步提高，抗肿瘤治 疗后的远期毒副作用在长期生存的hl患者 中愈发凸显，因此新指南建议患者到肿瘤 专科医院进行随访。 45 指南建议1 hl患者在治疗结束10年后，继发第二肿瘤的发病率明显高 于普通人群，其中肺癌和乳腺癌是最常见的继发肿瘤，因此建 议患者每年应进行胸片或ct筛检。 接受非烷化剂化疗、未行放疗、无其他高危因素的患者， 在 治疗结束5年后是否还需每年进行胸部影像学检查可据具体情 况 而定。 女性患者应每月自检乳腺，每年进行乳腺健康查体。接受 胸 部或腋窝放疗的患者，在治疗结束后8-10年或40岁后应每年进 行乳腺核磁共振成像（mri）筛检。 46 指南建议2 纵隔放疗和蒽环类药物化疗是诱发hl患者 心 血管疾病的高危因素，放疗导致的心脏毒性 常 在治疗结束后5-10年显现。然而，该患者群 出现心血管症状的年龄明显提前 因此在每年体检中应提高其对心血管并发 症的警惕意识，注意监测血压、心脏b超、心 电图。 47 指南建议3 据报道，约50%长期生存的hl患者可合并 甲状腺功能减低，曾接受颈部和上纵隔放疗 的 患者，其发生率更高，因此建议hl患者每年 体 检时增加对甲状腺功能的检测。 48 指南建议4 持续骨髓抑制、免疫功能低下、生殖 问 题、心理疾病等也是常见的肿瘤治疗后远 期并发症，对这些患者的随访和筛检措施 目前尚未获得共识，各医学机构可根据实 际情况而定。 49 复发患者建议重取病理活检 新指南还特别强调，由于hl存在病理学转 化的可能，因此，对于hl复发患者，建议重 新 取病理活检，并在其二线治疗方案中增加c- mopp环磷酰胺（ctx）、氮芥、长春新碱 （vcr）、甲基苄肼（pcb）、泼尼松 （pdn）和chivpp（苯丁酸氮芥、长春碱、 甲基苄肼、泼尼松）方案。 50 六、2009年asco报道 （一）、针对早期预后不良的霍奇金淋巴瘤，ghsg hd14临 床试验比较： 4个周期abvd方案 2个周期beacopp强化方案（be）序贯2个周期abvd方案 结果：中期分析疗效 1、强化方案似乎可以带来更多的获益； 2