药物动力学基本理论.ppt

n本课程学时安排： 理论学时：40学时 实验学时：32学时 n参考书目： n总成绩评定：平时成绩（10 ）实验成绩（30）期末 考试成绩60 第一章药物动力学基本理论 第一节 概述 一、药物动力学的定义 n药物动力学(pharmacokinetics)是 应用动力学原理与数学处理方法定 量描述药物在体内动态变化规律的 科学。 n即用数学方程定量预测药物在体内 吸收、分布、代谢、排泄的过程。 n1注意：与化学反应动力学的区别！ n2 药物动力学研究的关键： 动力学原理速率规律 数学方程式定量研究 n3 药动学研究的中心问题: 血药浓度的变化规律 n4 药动学研究的本质：Ct关系 二 、药物动力学的发展 (一）药物动力学的发展简史 n1913年 最早提出 n1937年 (里程碑） n1972年药物动力学正式确立为一 门独立的学科。 （二）药动学产生发展的原因 1、血药浓度与药效之间有密切的 关系； 2 、治疗窗口窄的药物有必要进行 血药浓度监测； nMTC( mininum toxic concentration) nMEC( mininum effective concentration) 3 、医疗技术的发展，特别是分折 技术的进步； 4 、医疗上对合理用药意识的提高 。 n合理用药的核心:给药方案个体 化 n（三）药动学研究的新进展 n1、生理药物动力学 n2、群体药物动力学 n3、时辰药物动力学 n4、临床药物动力学等等。 三、药物动力学研究的内容 n 1 建立药物动力学数学模型； n 2 求出模型的解； n 3 药物动力学参数的提取； n 4 制定合理的个体化给药方案 ； n 5 药物制剂的生物利用度或生 物等效性研究； n 6 指导与评价药物制剂的设计 与生产； n 7 指导药物化学结构改造，定 向寻找高效低毒的新药。 n1、2为理论研究 n3为实验研究 n4、5、6、7为应用研究 四、药物动力学与相关学科之间的关系 第二节 常用术语 一、吸收（absorption) n1 定义：吸收是指药物从给药部位 进入血液循环的过程。 n2 意义：吸收是发挥药效的重要前 提。 n3 药物吸收的机理 二 、分布（distribution) 1 定义：药物在血液和组织之间进行可 逆转运的现象称为分布。 n注意：分布是一个可逆的过程。 2 意义： n（1）药物主要分布于靶组织，则与药效 之间有密切联系； n（2）如药物分布于非靶组织，则反映药 物在体内的蓄积和毒性。 3 影响药物分布的因素： n（1）组织的血流量及血管膜的 通透性: n（2）药物的理化性质； n（3）组织本身的特性； n（4）药物与血浆蛋白的结合 。 三、代谢（metabolism) 又称为生物转化（biotrasfomation) ） 1 定义：指药物进入机体后，在体液的 一定的环境中，受酶系统或肠道菌丛的 作用发生结构转化的过程。 2 本质： n3 代谢的结果： n药理活性消失、降低、增强、激活 、以及产生毒性代谢物。 n注意：吸收的药物在体内并不一定 都经经过代谢！ n代谢产物具有强烈药理活性的药物： n原型药物 代谢产物 n丙咪嗪 去甲丙咪嗪 n非那西丁 乙酰氨基苯酚 n保泰松 羟基保泰松 n泼尼松 氢化泼尼松 n可的松 氢化可的松 n硝酸异山梨酯 5单硝酸异山梨酯等 4 代谢的意义 影响药物作用的强弱、持续时间、 以及药物治疗的安全性。 5 代谢的过程 （1）第一相反应：各种化学反应 氧化、还原、水解 （2）第二相反应：结合反应 6 代谢的场所：肝脏为主要场所。 7 影响代谢的因素 四、排泄（excretion) 1 定义 ：体内药物以原形或代谢物 的形式通过排泄器官排出体外的过程 ，称为药物的排泄。 排泄过程不可逆。 2 排泄的途径：多途径 包括肾排泄：肾脏是机体最大的排泄器官 。 胆汁排泄 唾液排泄 乳汁排泄 汗液排泄 呼吸道排泄等。 3 排泄的意义： 影响药物在体内的浓度与持续时间。 例如：肾衰病人按正常剂量给药则会 出现中毒现象。 n小结：药物在体内的过程共有吸收、分 布、代谢、排泄四大过程，建成ADME 过程。 nA吸收 nD分布 nM代谢 nE排泄 五、消除（elimination) n定义：药物在体内消失或不复存 在的过程。 n 消除代谢排泄 六、处置（disposition) n定义：又称为配置。指药物在体 内分布和消除的总的情况。 n 处置分布消除 n或 处置分布代谢排泄 体内过程术语小结： n吸收 分布 代谢 排泄 n消除=代谢+排泄 n配置=分布+代谢+排泄 n剂量=吸收部位量+体内量+消除量 n药物在体内变化率=吸收速率-消除速率 药物溶出释放 在体循环中药物 吸收 组织中药物 分布 药理作用 代谢 排泄 七、速度类型 1、一级速度过程（first order process)： n（1）概念：药物在体内的转运速度 与该部位药量（或药物浓度）的一 次方成正比，又称为线性速度过程 。 （2）药动学一级速度过程的表达式： （3）一级动力学特点： 2、零级速度过程（zero order process) （1）概念：药物在体内的转运速度恒定不 变，与浓度无关。 （2）表达式 （3）零级动力学的特点： 3、非线性速度过程（nonlinear process)： n概念： n又称容量限制过程（capacity limited process)。 八 、药物动力学模型 1 定义： 2 常用的药动学模型： 九、隔室和隔室模型 （一）隔室（compartment) 1 定义：药物在机体内不同部位的一系 列转运过程中，从分布速度上可以加以 区分的药物存在状态。 2 隔室的划分依据：药物在各个组织器 官中分布的速度。 3 隔室的特点： n（1）隔室的划分并不具有解剖学和 生理学的实际意义。 n（2）凡在同一隔室内药物均处于动 态平衡，但不意味着浓度相等。 （二）隔室模型 n 1 定义： n 2 隔室模型的建立： 3、 隔室模型的特点： （1）抽象性： n不具有解剖学和生理学的实际意义。 （2）相对性： 思考：为什么同一药物在不同文献中会 出现几种模型的报道？ n（3）客观性 （三） 单室模型（single compartment model) 1、概念 ： 2、注意：“均一”状态？ （四） 二室模型（two compartment model) 1、定义： 2、二室模型的要点： （五） 多室模型(multiple compartment model) n多室模型又叫延迟分布模型 n十、血药浓度时间曲线 小结： 药物动力学的两大要素： n部位： n速度： 第三节 药物动力学模型参数 一、生物半衰期（half life) n1 定义：也称消除半衰期，是指体内药 物浓度(或体内药量)下降一半所需的时 间。用t1/2表示。 n2 意义： n3 单位： n4 特点： 二、消除速度常数（elimination constant) n1 定义：单位时间内消除体内药量的分 数。用 K表示。 2 单位：时间的倒数。h-1 、min-1 、d-1 n注意（1）体内药量表示“剩余量” （2） 消除速度消除速度常数 n3 K的计算: 4 K值的意义： n衡量药物从体内消除的快慢，反映药物 在体内停留时间的长短。 5 消除速度常数的加和性： K表示药物的总消除。 n K=Ke+Kb+Kbi+Klu+ + n 如药物主要经过肝肾进行消除 n K=Ke+Kb n由肾脏排泄消除的分数： n由生物转化消除的分数： n n fe+fb=1 n例：某药物经肝和肾消除，其总消除速 度常数为0.15h-1,其中肾消除速度常数 为0.03h-1,计算肾消除药物的分数和肝 脏消除药物的分数。 n例：某药物的消除速度常数为0.6h-1,有 40%的原型药物经肾脏排泄而消除，其 余的则通过代谢消除。计算生物转化速 度常数和肾消除速度常数。 解：根据题意：K=Ke+Kb 已知 K0.6h-1 fe=0.4 n则 Ke=Kfe=0.60.4=0.24h-1 n Kb=KKe=0.60.24=0.36h-1 n或 fb=1fe=10.4=0.6 n Kb=Kfb=0.60.6=0.36h-1 三、表观分布容积（apparent volume of distribution) （一） 定义：在药物充分分布的假设前提 下，体内全部药物按血浆同样的浓度溶 解所需要的体液总容积。 n对于静脉注射 nX0为剂量，C0为血浆初始药物浓度； n例：将100mg药物溶于水中 n若同样体积的水中加入活性炭，而活性 炭吸附了90mg药物，则溶液中只剩下 10mg药物 （二）表观分布容积的单位： nL、ml n或Lkg、ml/kg。 （三） V值的意义： 1 评价药物在体内分布的程度。 2 评价药物在体内的蓄积程度与毒性。 （四）表观分布容积的特点 1 表观分布容积无解剖学和生理学的实际 意义。 2 表观分布容积还受用药个体生理病理状 态的影响。 四、 清除率（clearance) n1 定义：单位时间内药物在清除器 官中被完全清除所需的血浆容量。 用Cl表示。 n2 Cl的计算式： CL=KV n3 CL的单位：体积/时间 nmlh 、 mlmin 、Lh。 n4 CL具有加和性： n CL=KVKeV十KbV+ KbiV + n CLr=KeV n CLb=KbV n CL=CLr+CLnr 5 CL的特点： n（1）CL为综合参数，非基本参数 ； n（2）CL有明确的生理学意义。 五、血药浓度时间曲线下面积AUC (area under curve) n1 概念： n2 意义：可以反应药物吸收总量的大小 ， n3 AUC的单位： n 浓度乘时间 n 剂量时间/体积 4 AUC的计算 n（1）积分法 n静脉注射： n血管外给药： （2）梯形法(trapezoidal rule) n在参数未知时，采用实验数据可计算出 AUC。 n AUC0= AUC 0tn+ AUC tn n将血药浓度时间图分成几个梯形，计算 每个梯形面积，然后相加得AUC0。 n其一般通式可写成 Ctn 是末端时间的血药浓度。 n