2型糖尿病的临床用药原则[1]

1 糖尿病的临床用药原则 一、糖尿病的定义 糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷后 /或其生物效应降低（胰岛素抵抗）引起的以高血糖为特征的慢性全身性代谢性病症。慢性高血糖将导致人体多组织，尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害，功能不全和衰竭。 二、糖尿病的新诊断标准 1997 年美国糖尿病协会（ 出修改糖尿病的诊断标准如（现已编入教课书第五版）。 1、空腹血糖过高（ 腹的定义是至少 8 小时没有热量摄入。 空腹血浆葡萄糖 糖尿病（需另一天证实） （查餐后 2 小时血糖或作葡萄糖而量试验） 2、糖耐量减低（ 餐后 2 小时血浆葡萄糖 糖尿病 (需另一天再次证实 ) 3、糖尿病 症状随机血糖 空腹血糖 餐后 2 小时血糖 随机是指一天中的任意时间 2 三、 2 型糖尿病的病因和机制 2 型糖尿 病是一慢性进行性疾病，临床一旦发病，目前尚缺乏有效的措施阻止其进展。 2 型糖尿病基本的主要病因包括两方面：胰岛素抵抗和胰岛 B 细胞功能缺陷，但不同的个体存在异质性，大多数患者以胰岛素抵抗为主伴胰岛 B 细胞功能缺陷，少数患者胰岛 尿病起病后，胰岛素抵抗常进一步加重，胰岛 B 细胞功能多呈进行性降低。 四、胰岛素的使用原则 (一 )基本概念 最理想的胰岛素应用是模拟生理内生胰岛素分泌模式。 1、基础分泌胰岛素：时间：空腹、夜间、三餐餐前 2、餐时分泌胰岛素：（即追加分泌胰岛素） ，是基础分 泌 5 10倍是分泌高峰。 3、生理内生胰岛素基础分泌：每小时分泌 1位，每天 24 48单位。 4、生理内生胰岛素餐时分泌： 5钟开始出现峰值， 302 小时恢复正常。 2 型糖尿病的三大特点： 1、第一时相分泌降低或消失（进餐后 5 2、第二时相分泌高峰延迟 1时（进餐后 30 3、峰值降低 应用胰岛素基本原则： 补充基础分泌胰岛素用中效、长效胰岛素预混胰岛素，主要控制夜 3 间、三餐餐前血糖。 补充餐时分泌胰岛素：用速效胰岛素，主要控制餐后血糖。 (二 )根 据血糖的指标决定降糖方法 1、决定给胰岛素，主要根据空腹血糖情况，餐后血糖只作参考。 2、空腹血糖 16，胰岛停止分泌胰岛素可以用胰岛素替代治疗，用两周后可以撤掉，改用胰岛素增敏剂（休息疗法）。 （三）胰岛素分类 1、作用时间分类（牢记） 速效（短效）特点：作用快，持续时间短。皮下注射后 30分钟起作用，高峰时间 2时，持续作用 6时。 中效：皮下注射开始作用： 2时，高峰 8续 18 长效：皮下注射，开始作用 5时，高峰 14续 30 4 2、来源分类 动物：牛或猪胰腺中提取。 生物合成人胰岛素，它是通过基因重组技术，利用酵母 生产的。 （四）餐时生理内生胰岛素和外源注射胰岛素的不同点 1、作用时间 生理内生胰岛素：餐后 5钟出现峰值， 30即高峰， 2 小时正常。 外源注射胰岛素：注射 30 分钟起作用， 2峰，持续 6时，那么 2时容易造成低血糖。 2、生理内生胰岛素与外源胰岛素，作用部位，有效浓度不同。 内生胰岛素 肝门静脉浓度最高 100% 周围静脉血浓度 20% 外源胰岛素 周围静脉血浓度 100% 肝门静脉血浓度 20% 3、体内胰岛 B 细胞分泌的胰岛素是随体内血糖浓度的波动有较好的调节作用，注射外源性 胰岛素，缺乏这种调节作用，血糖易于波动。 （五）胰岛素治疗的适应证、禁忌证 （六）胰岛素的治疗方法 胰岛素为多肽类，口服后易遭消化酶的破坏。 简便 皮下注射，较少肌肉注射。 紧急 快速胰岛素静脉输注。 正常人每日分泌胰岛素 24 48单位，其中半数为维持基础水平。 注意问题 2 型糖尿病起病时，其胰岛 B 细胞功能平均仅为正常人的 50%左右，以后每 5 年丧 5 失 50%的速度衰竭 (或每年以 2速度衰竭 )，一般 10年后需用胰岛素。 2、 2 型糖尿病使用胰岛素的目的 休息疗法：解除胰岛素的抑制，保护胰岛 B 细 胞。 补充疗法：饮食、运动口服药降糖不理想，白天用口服药，睡前用胰岛素。 替代疗法： 2 型糖尿病后期胰岛 B 细胞功能衰竭，口服降糖药继发性失效，只有用胰岛素替代。 3、 1 型糖尿病对胰岛素敏感，应从小剂量开始，很少用到 50 单位 /日 ； 2 型糖尿病存在胰岛素抵抗伴分泌不足，用量较大，比 1 型糖尿病大。 4、目前出现分子胰岛素，诺和悦，模拟餐时生理分泌状态，注射 51 小时后达高峰。 鱼精胰岛素 (长效 )：模拟生理基础分泌， 24 小时即可一次注射，平稳维持血糖。 5、具体方法 R（速效） N（中效） 30R（ 速效 30%,中效 70%） 50R（速效 50%,中效 50%） 一天四次疗法：早 R 中 R 晚 R+睡前 N（中效） 一天三次疗法：早 R 中 R 晚 300R 早 50R 中 R 晚 30R 一天两次疗法：早 50R 午口服药 晚 30R 2/3量 1/3 量 一天一次疗法：白天用口服降糖药 睡前用 N 6 注意：一般早用 50R，晚用 30R，睡前用 N,30R、 50R 一般不用于睡前 早饭前用 50R 控制上午血 糖 晚饭前用 30R 控制夜间血糖 6、初使剂量几种方法 开始剂量 8 按尿糖加号给药，每（ +） 4 个单位（原始） 公式 （测量血糖量（毫克 100） 10公斤体重 =体内高出于正常的血糖量 (毫克折成克数 ) 1)将现测的血糖数折合成毫克数 (毫摩尔 18) 2)100为正常血糖数值。 3) 10是为换算成每一升体液内高出正常的数量。 4) 0%。 5)2葡萄糖加入 1 个单位胰岛素 例： （ 300毫克 100 ） 10 60=72 克 每日需用胰岛素 18位。以后根据血糖检测空腹血糖量调整胰岛素剂量，每次增减 2位。 7、每日胰岛素剂量根据次数配备 一日两次 早 2/3 晚 1/3 一日三次 早 45% 午 25% 晚 35% 一日四次 早 35% 午 20% 晚 25% 睡前 20% 7 8、调整剂量 早餐前、夜间空腹血糖高，调整中效胰岛素剂量。餐后血糖高，调整速效胰岛素剂量。使用中效胰岛素 1 型糖尿病每天必须 2 次 , 2 型糖尿病可以 1 9、血糖的监测 (常规 ) 每天两次 早空腹 餐后 2 小时 每天四次 早、午、晚餐前 +睡前 每天七次 早、午、晚、餐前、餐后 2 小时 +睡前 糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者例外，要根据血糖和病情随时监测。 必要时查凌晨 1 时血糖 （七）胰岛素治疗的不良反应 五、口服抗高血糖和降糖 （一）磺酰脲类降糖药 格列本脲（优降糖） 第二代长效，磺酰脲类降糖药 1、降糖比甲苯磺丁脲（ 470倍。 2、几乎完全肝脏代谢， 50%尿排泄， 50%粪便排出，肝肾不全慎用。 3、是非选择性磺酰脲类降糖药，即作用于胰岛 B 细胞磺酰脲类受体，也作用于心脑血管的磺酰脲类受体，对胰岛素产生抵抗。 4、是长效、强效胰岛 B 细胞促分泌剂，长期使用加速 B 细胞衰竭，易诱发心律不齐，心衰急性的脑血管病。 5、可发生严重的致死性低血糖。 8 格列齐特（达美康）： 是第二代口服磺酰脲降糖药 1、除降糖外，还是一种非常有效的自由基清除剂，在其他磺酰脲类降糖药物中尚未发现有类似作用，这种抗氧化作用对 2 型糖尿病临床治疗上有重要意义。许多研究表明，本品伴有血总胆固醇和甘油三酯水平降低。 2、本品可通过增加 而显示对糖尿病血管并发症的特殊治疗作用。 3、主 要应用于肥胖型、老年性糖尿病及伴有的血管并发症的糖尿病患者。 格列吡嗪（美吡达）： 第二代短效磺酰脲类 B 细胞促分泌剂 在促分泌同时还可增加胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，从而降低血糖。主要从肝代谢，从尿中排出。 格列吡嗪拉释片（瑞怡宁） 1、可增加胰岛素敏感性并降低肝糖生物。 2、长期给药空腹胰岛素水平无显著增加，不易造成低血糖。 格列奎酮（糖适平） 是一种新的 B 细胞促分泌剂，最大特点，几乎全部在肝脏代谢、由粪便排出，不从肾脏排出，适用于肾功能不全的老年糖尿病。 瑞格列奈片（诺和龙） 新型的短效口服促胰岛素分泌 降糖药，瑞格列奈刺激胰腺释放胰岛素，使血糖水平快速降低。 1、属非磺酰脲类促胰岛素分泌降糖药。 9 2、此作用依赖于胰岛素中有功能的 B 细胞。 B 细胞衰竭不能用。3、瑞格列奈片与二甲双胍，二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同作用。 4、本品不是餐前 30分钟服，而是在主餐前服用（即餐前服用）。5、尽管由胆汁排出，但肾功能不全慎用。 临床如何选择磺酰脲类药物： 1、磺酰脲药物对 1 型糖尿病患者无效。 2、格列美脲（迪北）作用时间与格列本脲（优降糖）相当，但极少产生低血糖，还能提高周围组织对胰岛素的敏感性，对其 他磺酰脲失效者，用此药可能有效。 3、第二代磺酰脲类药物虽然很多，降糖强度不同，但经调整各种药物的剂量后，每片药的降糖效果基本相当，降糖的净效相似。 4、由于作用时间的差异，长效制剂如格列本脲（优降糖）对降低空腹血糖效果较短效的好，而格列比嗪等短效药使餐后胰岛释放增加，餐后血糖下降较明显。 5、使用方法从小剂量开始，于餐前半小时服用。 6、超过最大推荐剂量也不会取得进一步的降糖效果，应该改用其他方法。 7、一般不应将两种磺酰脲类药物同时应用。 8、年令大，肝肾受损，易有低血糖倾向，避免选用长效磺酰脲类降糖药 ，美吡达，糖适平较合适，低血糖危险性小。 9、有轻、中度肾功能损害的用格列喹酮（糖适平）较安全，因其主要从肝胆排泄。 10 （二）双胍类降糖药 目前临床应用该类药物主要是二甲双胍（ 1、主要通过抑制的糖异生，降低肝糖输出，促进骨骼肌，脂肪等组织摄取利用葡萄糖，促进胰岛素与其受体结合，并能改善胰岛素的敏感性。 2、双胍类药物最主要的副作用是乳酸中毒和肾毒性，对于老年人和肾功能不全的患者应慎用。 3、一般有恶心、食欲不振、腹胀、腹泄等胃肠道反应。 4、初用本药从小剂量开始，餐中或餐后服药，可减轻胃肠道反应。 （三）阿卡波糖（拜糖平） 1、本品是 抑制消化道中的 缓碳水化合物日消化和吸收，因此能降低进食后血中葡萄糖浓度。 2、本品单用或与其他降糖药，磺脲类或双胍类联合用能有效控制餐后与空腹血糖，降低糖化血红蛋白，从而大大增加全面控制糖尿病的可能性。 3、因阿卡波糖的作用影响了糖类在小肠内分解及吸收。停留时间延长，肠道细菌酵解产气较多，引起肠道多气，腹胀、腹痛、腹泄等，个别患者出现低血糖。 （四）胰岛素增敏剂 1、罗格列酮片（文迪雅） 本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高靶组织对胰岛素的 11 敏感性而有效地控制血糖，保护 B 细胞。本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。 本品仅在胰岛素存在的条件下，才可发挥作用，故不宜用于 1型糖尿病或糖尿病酮症的中毒者。 与磺脲类药物合用时，本品起始用量为 4 毫克 /日，每日一次，每次一片，如患者出现低血糖，需减少磺脲类药物用量。 与二甲双胍合用时，本品起始用量为 4 毫克 /日，每日一次，每次一片，在合并用药期间不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。 肾损害者单用本品勿需调整剂量，可禁用二甲双 胍或不与二甲双胍合用。 副作用： 有肝损害慎用 水钠潴留会增加心脏负责，对于心功能不全的患者慎用。 2、双胍类（二甲双胍、格华止） 3、血管紧张素转换酶抑制剂 有降血糖、改善糖耐量和胰岛素酶感性作用，在伴有高血压的糖尿病患者中，观察到卡托普利能降低糖尿病患者餐后血糖和糖化血红蛋白。增加胰岛素的敏感性。机制可能是通过扩张管，增加骨骼肌的血流量，从而提高肌肉对葡萄糖的摄取和利用，由于对胰岛素的增敏作用较弱，目前仍主要作用于血管病变、肾脏病变和糖尿病微量蛋白尿。 4、降脂药 12 近年 来人们发现，一些降脂药具有胰岛素增敏作用，如烟酸。烟酸肌醇脂及非诺贝特等。其作用机理可能是通过影响胆固醇和甘油三酯代谢实现的，降脂药能拮抗糖原异生。胰岛素抵抗，改善糖尿病患者糖代谢。 临床将降脂药与降糖药合用，尤其适用于有高血脂的糖尿病患者。能防止微血管及大血管并发症，增强胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，提高降糖药的疗效。 5、口服降糖药的具体服法 磺酰脲类降糖药餐前 30分钟服。 阿卡波糖（拜糖平），瑞格列奈（诺和龙），罗格列酮（文迪雅），主餐前服用（第一口饭） 双胍类降糖药，餐中或餐后服用，一定牢记 。 六、需要明确的问题 1、怎样做葡萄糖耐量试验 标准：空腹血糖 （有的标准为 ） 餐后 2 小时血糖 方法：必须抽静脉血至少 8 小时没有热量摄入 抽空腹血糖服 75克葡萄粉溶水，从第一口计算时间（ 5 分钟内喝完）， 30 60 120 180分别抽静脉血，检测血糖。 2、空腹高血糖 ，一定要查餐后 2 小时血糖，甚至应该做葡萄糖耐量试验，以便及时发现葡萄糖耐量减低（ 目前主 张空腹血糖 就做糖耐量，因为 正常糖代谢发展到糖尿病的过渡阶段，如果这个时期及时，有效干预， 13 有可能预防或逆转发展为糖尿病，否则将有 1/3 左右不可避免的进入 2 型糖尿病阶段。 3、注射混和胰岛素时（速效 +中效或速效 +长效），必须先抽短效，后抽长效，然后中轻轻混匀。 4、预混胰岛素 30R、 50下射前必须轻轻摇匀，但不要用力，以免产生气泡。 5、预混胰岛素，每日只能用一次或两次，不能用三次。 6、中效、长效、预混胰岛素，只能皮下、肌肉注射，不能静脉输注。 7、抗凝剂华法林 （苄丙酮香豆素），口服易吸收，血浆蛋白结合率 与磺脲类降糖药同用（由于磺脲类降糖药同血浆蛋白结合中率较高，可置换已与血浆蛋白结合的双香豆素）。从而使抗血作用增强，另外双香豆素，有抑制药物代谢作用，从而加强磺脲类的降糖作用，故避免同时使用或减少剂量。 8、磺脲类药物可增加乙醇的毒性，治疗期间宜戒酒。 9、口服降糖药和胰岛素应用，餐前、餐时、餐后都要明确和患者具体交待清楚，否则用错后果不是无效，就是造成低血糖。 10、一般不应将两种磺脲类降糖药物同时应用。 11、早晨空腹血糖高有三种情况需要鉴别 夜间胰岛素作用不足，查凌晨 1 点血糖高。 “ 黎明现象 ” 夜间血糖控制良好，也无低血糖，仅黎明一段短时间出现高血糖，凌晨一点血糖正常。 “ 苏木现象 ” 在黎明前曾有低血糖，但症状轻，时间短，继 14 而发生低血糖后反应性高血糖。 鉴别方法，用血糖仪检测 0、 2、 4、 6、 8 血糖，主要零点血糖 (高：胰岛素用量不足；正常：黎明现象；低：苏木现象 )。 12、低血糖处理方法 症状：心慌、出冷汗，面色苍白，饥饿，行为异常，甚至昏迷。 清醒者 服糖水，含糖吃水果、饼干等 昏迷者 静注 50%葡萄糖 特别注意， 用长效胰岛素或长效磺脲类药物引起低血糖延迟效应，可需长时间葡萄糖治疗，清醒后需监测血糖 24 13、胰岛素保存环境应在 4 10，开瓶后一个月内用完。 14、什么叫葡萄糖毒性： 由于 B 细胞功能下降等因素，导致高血糖反过来作用于 B 细胞，导致 B 细胞功能进一步下降，如此产生恶性循环，使患者的血糖持续升高，这就是所谓的葡萄毒性。 15、什么叫脂毒性： 所谓脂毒性即脂肪异常沉积于非脂肪组织内，造成所沉积的组织功能障碍。 16、什么叫 “ 早时相 ” ： 现在有个新的理念叫 “ 早时相 ” 胰岛素促分泌剂的应用，早时相也 叫 “ 第一时相 ” ，快 “ 分泌时相 ” ，是进餐后的 5 “ 第二时相 ” 也叫 “ 慢分泌时相 ” ，是进餐后 30 17、静滴胰岛素改为皮下注射前应注意问题： 速效胰岛素静注，多应用在酮症酸中毒或高渗性昏迷，在停用 15 静滴胰岛素改用皮下注射前，必须先皮下注射一次胰岛素。 七、 2 型糖尿病的治疗新理念 (一 )2型糖尿病的合理治疗 胰岛素抵抗是大多数 2 型糖病患者的病因，目前对原发性胰岛素抵抗尚缺乏有效措施，但可针对上述继发性胰岛素抵抗原因进行干预：合理饮食计划和运动控制体重，是减轻胰岛素抵抗 的基础；理想控制血糖；合理使用抗高血糖药物或降血糖药；纠正脂代谢紊乱；合理选择降脂及降血压药物等。 2 改善或保护胰岛 B 细胞功能 2 型糖尿病是一进行性疾病，目前常规治疗难以防止 B 细胞的功能衰退，但临床在处理 2 型糖尿病的过程中 可采取以下措施尽力延缓或避免胰岛 B 细胞功能的过快过早衰竭 ： 长期理想控制血糖；避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂，尤其是强效刺激剂如优降糖，重新定义 “ 口服降血糖药物继发失效：合理应用改善胰岛素抵抗和减轻 “ 脂毒性 ” 的药物如噻唑烷二酮衍生物（ 如罗格列酮即文迪雅）： 强调：早期时相胰岛 素促分泌剂的应用；早期联合应用口服降血糖药物；早期联合或换用胰岛素治疗。 (二 ) 2 型糖尿病理性化治疗措施 1 目前临床从其临床应用的角度考虑可简单地分为： 抗高血糖药物：主要包括 胍类和糖苷酶抑制剂，其 16 特点是可降低高血糖，单独一般使用不导致低血糖，对血糖正常者无明显降血糖作用，首选用于轻中度肥胖或超重的 2 型糖尿病，也可与降血糖药物联合治疗 1 型或 2 型糖尿病。 降血糖药物：主要包括胰岛素分泌剂（磺酰脲类、苯甲酸衍生物 诺和龙和氨基酸衍生物 迪北）和胰岛素，其特 点是降低高血糖，但也可导致低血糖，对血糖正常者也有降低作用，首选用于轻中度肥胖 2 型糖尿病，也可与抗高血糖药物联合治疗 2 型糖尿病。 中药：许多中药有一定的降血糖作用，一般单纯中药制剂不会导致低血糖，可作为轻型糖尿病和一些糖尿病的辅助治疗，但一些中成药制剂（如消渴丸）中伍用了西药降血糖药物如优降糖，也可导致低糖，应注意。 目前口服抗糖尿病药物种类较多，但尚无一种药物完全符合理想口服抗糖尿病药物的标准：减轻胰岛素抵抗：改善 B 细胞功能；持久良好的血糖控制；减少微血管和大血管并发症；可灵活用于单一治疗或联 合治疗；延缓或逆转疾病的进程；良好的安全性和依从；价格适中。中短期临床研究显示：相对而言， 迪雅）比较符合上述要求，但尚需长期大样本的临床研究予以评价。 2. 避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂 尤其是强效刺激剂如优降糖，以减少药物对细胞的过度刺激。对既往应用口服磺酰脲类药物剂量达最大剂量的 1/2或 2/3以上（如优降糖达 4#/d，此时其降血糖作用已达最大剂量的 75% 80%） ,持续时间 1腹血糖 8,餐后血糖 10,%,同时排除干扰因素如运动不足、饮食 控制不良、应激和药物等情况 17 时，应及早联合其他作用机制不同的药物如噻唑烷二酮类、双胍类或糖苷酶抑制剂或胰岛素。有学者建议，在选用磺酰脲类药物治疗 2型糠现过程，应提倡早期联合其他类作用机制不同的口服抗糖尿病药物，以发挥不同药物之间的协同作用，减少因各自药物剂量达大可能导致的副作用。（目前提倡小剂量联合应用） 3 早时相胰岛素分泌对体内葡萄糖代谢十分必需，它有利于肝脏的正常胰岛素化