2016倍他乐克缓释片介绍.pptx

受体阻滞剂在临床中的应用 仅供医疗专业人士参考 目 录 1 1：倍他乐克：倍他乐克 缓释片是什么？缓释片是什么？ 2：着眼STEMI适用人群，早期足量使用BB。 3：心率管理在高血压治疗中的重要地位。 倍他 乐克 缓释 片在 欧美 上市 倍他乐克缓释片 倍他 乐克 缓释 片在 中国 上市 倍他乐克缓释片在中国获批的适应症： p 高血压 p 心绞痛 p 伴左室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭 美托洛尔研发成功 倍他乐克平片上市 1969197519882005 1. 李军, 等.中南药学. 2007; 5(6): 571-3. 2. 倍他乐克缓释片说明书. 倍他乐克缓释片较平片的结构变化 采用琥珀酸盐盐替代酒石酸盐盐，有效延缓缓溶解速度 37 为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，缓释片采用了琥珀酸 盐 替代平片的酒石酸盐，使其在37 水中的溶解度(270 mg/ml)显 著低于后者(700 mg/ml)，从而有效延缓了溶解速度 。 溶解度( mg/ml) 1. Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16. 酒石酸分子结结构式 COOH HCOH HOCH COOH 琥珀酸分子结结构式 COOH HCH HCH COOH Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. Sandberg A, et al.J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16. 倍他乐克缓释片较平片的剂型变化 革命性制药工艺 多单位微囊系统 倍他乐克缓释片独一无二的控释缓释技术 前20h恒速释放 药物释放更稳定 CR/ZOKZERO ORDER KINETIC 零级释放动力 学 作用的持续时间长 ：高原平台效 应 在20h内，恒速释放：控释片 在24h内，先恒速后缓慢释放：控释缓释 片 Oosterhuis B, et al. Eur J CIin Pharmacol ,1988;33 (Suppl): S15-S18. 倍他乐乐克缓释缓释 片较较平 片 有什么优势优势 ？ 倍他乐克缓释片药物释放不受胃内环境的影响 1.Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2.酒石酸美托洛尔说明书 3.琥珀酸美托洛尔说明书 餐 时时 空腹 血药浓度 (nmol/L) 20 40 4812 给药后时间（小时 ） 162024 对12名健康志愿者在餐时（标准的早餐）或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片 50mg ，结果显示，两者的血药浓度变化相似。 倍他乐乐克缓释缓释 片药药物释释放不受进进食影 响 100 80 60 注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%2 琥珀酸 美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3 日剂剂量相同时时，倍他乐乐克缓释缓释片血药浓药浓度平稳稳，而平片出现现血药浓药浓度波动动 大 600 500 400 300 200 100 0 0 1 24824 倍他乐克缓释 片100mg qd 倍他乐克平片50mg bid 血药浓度 (nmol/L) 12 时间(小时) 该研究比较了倍他乐克缓释 片100mg与倍他乐克平片100mg qd和50mg bid在12名健康志愿者中的药代动 力 学研究数据，结果显示：在服药后5天达稳态 血药浓 度时，倍他乐克缓释 片的血药浓 度波动明显低于 平片， 具有较低的血药浓 度峰值。 1. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33(Suppl):S9-14. 倍他乐克缓释片较平片的24小时血药浓度更平稳 Cmax=388nmol/L min C=75nmol/L 倍他乐克缓释片较平片的血药浓度波动更小 健康志愿者口服美托洛尔稳态后： 倍他乐克平片50mg,bid，峰浓度约388nMol/L，24h血药浓 度波动性为225% 倍他乐克缓释 片100mg,qd,峰浓度约163nMol/L，24h血药浓 度波动性79% 倍他乐克平片100mg,qd，峰浓度约722nMol/L，24h血药浓 度波动性470% 1.Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33(Suppl):S9-14. 2.Wikstrand J. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2003; 41:151-157. 24h血药浓度波动 性 血药浓药浓 度 (nmol/L) 倍他乐乐克 缓释缓释 片 100mg 倍他乐乐克 平片 100mg 倍他乐乐克 平片 50mg 峰值163722388 谷值672475 倍他乐克缓释片药物释放不受胃内环境的影响 1.Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2.酒石酸美托洛尔说明书 3.琥珀酸美托洛尔说明书 餐 时时 空腹 血药浓度 (nmol/L) 20 40 4812 给药后时间（小时 ） 162024 对12名健康志愿者在餐时（标准的早餐）或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片 50mg ，结果显示，两者的血药浓度变化相似。 倍他乐乐克缓释缓释 片药药物释释放不受进进食影 响 100 80 60 注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%2 琥珀酸 美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3 倍他乐克缓释片较平片的疗效更平稳持久 一天一次 全天候呵护 在这项交叉试验中共纳入12名健康男性受试者，评估美托洛尔缓释片50mg qd、 美 托洛尔平片50mg qd以及安慰剂的药代动力学和药效学。 1. Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28-S32 倍他乐克缓释片药物释放不受胃内环境的影响 1.Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2.酒石酸美托洛尔说明书 3.琥珀酸美托洛尔说明书 餐 时时 空腹 血药浓度 (nmol/L) 20 40 4812 给药后时间（小时 ） 162024 对12名健康志愿者在餐时（标准的早餐）或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片 50mg ，结果显示，两者的血药浓度变化相似。 倍他乐乐克缓释缓释片药药物释释放不受进进食影 响 100 80 60 注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%2 琥珀酸 美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3 指南推荐应使用24h长效药物，心脑血管疾病风险更小 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南(2010). 中华高血压杂志. 2011;19(8):701- 43 2010年中国高血压压防治指南 明确指出 ： 尽可能使用1次/d给药给药 而有持续续24h降压压作用的长长效药药物 ， 以有效控制夜间间血压压与晨峰血压压，更有效预预防心脑脑血 管并 发发症发生。 1受体阻滞作用很小或没有 倍他乐克平片100mg 倍 他乐克缓释 片200mg 过度的1受体阻滞，阻滞2受体 有效的1受体阻滞， 不干扰2受体 倍他乐克缓释片200mg的Cmax仍在治疗窗内 较平片更安全有效 1. Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000; 95; Suppl(1):I/46 I/5. 3. Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317. 2. Wikstrand J. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2003; 41:151-157. 4. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol (1988) 33 Suppl: S9-S14. 受体阻滞剂的 1选择 性是相对的，当血药浓 度过低时， 1阻滞作用很小或没有 ； 但当血药浓 度过高时, 1阻滞作用过高而选择 性降低，并同时出现 2阻滞作用1 美托洛尔缓释 片200mg/d的血药浓 度分布在适宜的“治疗窗”内(45300nmol/L)2- 3 美托洛尔平片100mg的血药浓 度部分超出“治疗窗”范围，阻滞2受体4 倍他乐克缓释片具有高度1选择性， 减少由于峰浓度过高所导致的2阻滞作用 美托洛尔缓释片100mg与200mg对气道影响小于阿替洛尔100mg，美托洛尔缓释片选择性高 于 平片，减少由于峰浓度过高所带来的 2受体阻滞作用 Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000; 95; Suppl(1):I/46 I/5. 倍他乐克缓释片具有高度1选择性， 减少由于峰浓度过高所导致的2阻滞作用 倍他乐克缓释片减少由于峰浓度过高所带来的对2受体的过度阻滞作用，对糖、 脂 代谢无明显影响 本研究共计纳入28名合并高血压的糖尿病患者，分为2组，1组给予常规治疗，另外1组在常规治疗 基础上添加倍他乐克缓释片（起始剂量为50mg/d，最大剂量为200mg/天）。 Falkner B, et al. J Clin Hypertens(Greenwich). 2008;10(1):51-57. 倍他乐克缓释片 如何使用？如何使用？ 倍他乐克缓释片与平片的血药浓度峰值比较 平片 Cmax (nmol/L) 缓释缓释 片 Cmax (nmol/L) 100mg7221200mg2632 50mg2852100mg1173 25mg106450mg711 1.Sandberg A, et al.J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16. 2.Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317. 3.Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol (1988) 33 Suppl: S9-S14. 4.Collste P , et al. Clin. Pharmacal. Ther. 1980; 441-9. 倍他乐克缓释片200mg qd与平片50mg q6h比较 1.Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317. 2.Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:7382. 比较较几何平均数比值值95%CI AUC0.920.47-1.83 Cmax0.670.37-1.24 Cmin1.020.37-1.24 缓释缓释片200mg qd的AUC与平片50mg q6h相似2 平片50mg 血药浓度Cmax和缓释片200mg类似，此时对心率抑制作用都是最强且等效的； 平片因为存在波峰和波谷，对心率抑制作用不稳定，随着服药次数增加，AUC与缓释片200mg qd 越 接近，对1受体的阻滞效力越相同 AUC：药时曲线下面积,代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物 利用度高，反之则低。 因此，为获得相同的1受体阻滞效应和心率控制强度， 我们们推荐临临床使用倍他乐乐克缓释缓释 片与平片转转化的方法为为 ： 50mg q6h 200mg qd 25mg q6h 100mg qd 注：从分子质量上：琥珀酸美托洛尔 47.5mg （相当于酒石酸美托洛尔50mg） 琥珀酸美托洛尔95mg （相当于酒石酸美托洛尔100mg） 日剂剂量酒石酸美托洛尔q6h与琥珀酸美托洛尔qd 1:1 适应应症推荐初始剂剂量剂剂量调调整 高血压47.5-95mg 一天一次需要时可与其他抗高血压药联 用 心绞痛95-190mg 一天一次需要时可合用硝酸酯类药 物或增加剂量 心功能II级 23.75mg 一天一次 23.75mg47.5mg95mg 一天一次一天一次一天一次 第0周2周后4周后 至长期治疗目 标剂 量190mg 11.875mg23.75mg47.5mg95mg 一天一次 一天一 次一天一次一天一次一天一次 第0周2周后4周后6周后 慢性心衰 心功能III-IV级 11.875mg 一天一次 1. 倍他乐克缓释片说明书 . 倍他乐克缓释 片一天一次口服，最好在早晨服用 若需小剂量服用时，可沿片剂中央的刻痕掰开服用，但不能咀嚼或压碎 。 倍他乐克缓释片的用法用量 小 结结 革命性的剂型优势 采用琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，有效延缓溶解速度 独立的恒速释放的多微囊控释单 元，持续24小时平稳释 放 与平片相比，优势优势 更多 独立于胃肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收等生理过程 相比平片更为平稳的血药浓 度和疗效 集中阻滞1受体，安全性更好 与平片q6h日总剂总剂 量1:1转换转换 目 录 1 1：倍他乐克缓释片是什么？：倍他乐克缓释片是什么？ 2 2：着眼着眼STEMISTEMI适用人群，早期足量使用适用人群，早期足量使用BBBB。 3：心率管理在高血压治疗中的重要地位。 China PEACE-回顾性AMI研究揭示 我国AMI药物治疗乱象丛生 AMI治疗药物不规范 证实可降低死亡率的药物(如-受体阻滞剂)使用不足，仅维持在60% 左右，2001-2011十年间并未明显提高 疗效不确切(中药制剂)甚至有害的药物(硫酸镁)仍被广泛使用 受体阻滞剂使用人群不规范 在理想患者入院24h内使用不足，仅63.2% 在心源性休克高风险AMI患者入院24h内使用率较高，达54.5% 受体阻滞剂使用剂量严重不足 73.6%的患者在入院24h内，使用美托洛尔的累积剂量不超过25mg， 低于指南推荐的50-200mg/d Zhang HB, et al.Am Heart J.2015;170(3):506-515.e1. 早期获益：早期静注联合口服美托洛尔 可减少急性心梗患者1周内的梗死面积达20% *P=0.012 vs. 对照组 Ibanez B, et al. Circulation. 2013 Oct 1;128(14):1495-503. METOCARD-CNIC为多中心、随机研究，初始共纳入270例STEMI患者，再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛 尔组(3-5mg)和对照组；有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗，包括24小时内口服美托洛尔(针对无禁忌患者)。主 要终点为观察梗死面积 结果显示，对于Killip级前壁心梗且急诊行直接PCI患者，再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积，不 良事件发生率低 20% 长期获益：早期美托洛尔可降低心梗后6个月的 严重心功能不足(LEVF35%)发生率高达58% Pizarro G, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 10;63(22):2356-62. P=0.006 LVEF患者比例 (%) 58% METOCARD-CNIC为多中心、随机研究，初始共纳入270例STEMI患者，再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛 尔组(3-5mg)和对照组；有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗，包括24小时内口服美托洛尔(针对无禁忌患者)。主 要观察梗死面积、心梗6个月后LVEF和不良事件发生情况 结果显示，对于Killip级前壁心梗且急诊行直接PCI患者，再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积， 改善长期LVEF，并且减少严重左心功能不全、ICD植入以及心衰住院 长期获益：早期静注联合口服美托洛尔 可降低因心衰再入院患者比例达68% Ibanez B, et al. Circulation. 2013 Oct 1;128(14):1495-503. HR 0.32 (95%CI 0.015-0.95) P=0.046 68% 0612182430 随访时间(月) 美托洛尔i.v.组 对照组 METOCARD-CNIC为多中心、随机研究，初始共纳入270例STEMI患者，再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛 尔组(3-5mg)和对照组；有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗，包括24小时内口服美托洛尔(针对无禁忌患者)。主 要观察梗死面积、心梗6个月后LVEF和不良事件发生情况 结果显示，对于Killip级前壁心梗且急诊行直接PCI患者，再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积， 改善长期LVEF，并且减少严重左心功能不全、ICD植入以及心衰住院 1周 6个月6个月 2年 2年 METOCARD-CNIC研究，早期(6h)静注联口服 美托洛尔可改善STEMI患者短期及长期预后 Ibanez B, et al. Circulation. 2013 Oct 1;128(14):1495-503. Pizarro G, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 10;63(22):2356-62. METOCARD-CNIC 研究 减小梗死面积达20% 改善STEMI患者心功能 LVEF：48.7 vs. 45.0 （P=0.025） 降低因心衰再入院患者 的比例达68% 减少严重心功能不足 发生率高达58% 减少ICD植入率65% MACE发生率 10.8% vs. 18.3% (P=0.065) 美托洛尔i.v.组 vs. 对照组 ICD：植入式心脏复律除颤器 2013年，头对头研究显示：STEMI患者 立即受体阻滞剂治疗可降低全因死亡风险达44% *P=0.0022 vs. 延迟治疗组 #P=0.0002 vs. 延迟治疗组 Hirschl MM, et al. Crit Care Med 2013; 41:13961404 一项非随机、前瞻性观察列队研究，共纳入664例STEMI患者；分为立即使用(第一次心电图确诊30分钟内)受体阻 滞剂治疗组(n=343)，延迟使用(发病24小时后)受体阻滞剂治疗组(n=321)；随访时间为8-44个月 结果显示，立即使用受体阻滞剂治疗与STEMI患者的低死亡率和低心脏性死亡相关，且临床获益优于延迟治疗 44% 61% 2015ACC发布的ISAS-TC研究再证：受体阻滞剂早期 治疗的院内死亡率及严重LVD发生率显著低于延迟治疗 ACC 2015, abstract No. 1210-085 该研究回顾分析了2011年1月-2014年6月来自58家医院的5259例ACS患者，发病后第一天幸存并口 服受体阻滞剂治疗；为避免产生偏倚，以服药6小时作为生存间隔，主要终点为住院死亡率 结果显示，ACS患者24小时内尽早口服受体阻滞剂治疗，有明确的获益 P=0.12 P11000患者的相关数据，评估心率与死亡率在高血 压患者中的相关性。基线HR为患者首次就医时测量的HR；最终HR为患者就医3次后的HR 单纯性收缩压增高的老年患者 心率79bpm，其全因死亡风险增加至1.89倍 Palatini P, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2313-2321. 一项研究在8年时间内共入组4682例单纯收缩压增高的老年患者，收缩压160219mmHg、舒张压79 bpm 心率79 bpm 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 心率更高患者的死亡风险更大心率更低患者的死亡风险更大 研究(患者人群)心率测量 ECG(80 vs 80bmp) Thomas (64,912名 年龄80bmp) 脉搏(79 vs 79bmp) ECG(84 vs 84bmp) 1.481.22-1.78 1.321.11-1.56 1.600.99-2.29 1.551.16-2.05 1.941.33-2.84 LIFE (9190名 男性和女性患者) 脉搏(79 vs 79bmp) ECG(84 vs 84bmp) Palatini (2293名 男性和女性患者) 1.791.46-2.21 心 血 管 死 亡 风 险 全 因 死 亡 风 险 Courand PY, et al. Archives of Cardiovascular Disease. 2014;107:48-57. 一项综述分析指出， 心率80 bpm与死亡风险显著相关 多项大型研究证实，心率80 bpm，全因死亡风险和心血管死亡风险显著增加 该综述指出，尽管很难明确界定静息心率升高的阈值 ，但当静息HR 80-85 bpm应该予以临床重视 心率80 bpm 是高血压患者预后的独立预测因子 一项大型回顾性队列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危险因素的高血压患者，评估各种危 险因素与高血压患者远期预后的相关性 Thomas F, et al. Hypertension. 2001; 37: 1256-1261. BMI25kg/mBMI25kg/m 2 2 吸烟吸烟糖尿病糖尿病 总胆固醇总胆固醇 2.5g/L2.5g/L 高血压患者高血压患者高血压患者高血压患者 心血管死亡的心血管死亡的心血管死亡的心血管死亡的 独立预测因子独立预测因子独立预测