高血压的治疗策略.ppt

从指南到实践 看ARB 的心血管保护地位,血压与卒中,Prospective Studies Collaboration Lancet 2002;360:1903-13,ACE和ARB研究荟萃：BP下降与危险性下降的关系,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. J Hypertens 2007;25:951958,根据强适应证选用药物 利尿剂， ACEI，ARB，受体 阻滞剂，CCB,有强适应证,血压没有达标 (140/90 mmHg， 糖尿病或慢性肾脏疾病的患者须130/80 mmHg）,初始药物治疗,生活方式改变,2期高血压 (SBP160mmHg或DBP 100 mm Hg ） 大多数患者需两种药物合用，常用利尿剂+ACEI，或ARB，或受体阻滞剂，或CCB,1期高血压 （SBP140-159或DBP90-99mmHg） 多数应用噻嗪类利尿剂，可考虑用ACEI，ARB，受体阻滞剂，CCB，或联合应用,没有强适应证,治疗高血压的关键： 为不同的患者选择最适宜的抗高血压药物和治疗方案,血管紧张素II - 直接与间接的靶器官损伤,血管紧张素II,死亡, 肾小球滤过率下降 蛋白尿/白蛋白尿 肾小球硬化 醛固酮增多,肾衰,左室肥大 纤维化 重塑 凋亡,血管收缩 血管肥大 内皮功能障碍 动脉硬化,卒中,高血压 血栓,心律失常 心衰 心梗,AT1 受体,血管的重塑,ARB 对血管紧张素II 和缓激肽的影响,ARB,转换酶,血管舒张,缓激肽,转换酶,血管紧张素原,血管紧张素 II,灭活缓激肽,NO,无咳嗽 无血管性水肿,血管收缩; 血管舒张,AT1; AT2,血管紧张素 I,肾素,无NO增高,心肌梗死,左心室重构,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 和左心室肥厚,内皮功能障碍 微血管疾病,冠脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微血管疾病 和心脏病,OPTIMAAL VALIANT,RENAAL IDNT IRMA-2 MARVAL ABCD-2V,Elite II Val-HeFT CHARM HEAAL I-PRESERVE,NAVIGATOR,ARB在心血管事件链中的作用,LIFE SCOPE VALUE ONTARGET TRANSCEND,ARB 的共同特点 长效平稳降压作用 耐受性与安慰剂类似 独立于降压外的靶器官保护作用,平稳降压,氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 美卡素 坎地沙坦,最长,最少,Burnier M. Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6 Song, White. Formulary 2001;36:487499 Circulation 2001; 103:904-912， Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15,最大,ARBs药代动力学参数,Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16,ARBs的血浆半衰期, 活性代谢物EXP3174,主要ARB谷峰比值比较,JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:24132446 Stergiou et al. J Hypertens 2003;21:913920 Neutel. Blood Press 2001;10(suppl 4):2732,反映药物降压的平稳性：平滑指数越高,降压越平稳。高SI值药物可以减少血压的变异性使血压更趋于平稳； SI包含每一小时的时间段，故比T/P更全面客观的反映平稳性 可用以评价药物的靶器官保护作用：药物治疗后左室肥厚减轻的程度、颈动脉IMT的变化与SI相关,给药后时间,-15,-10,-5,0,0,4,8,12,16,20,24, BP (mmHg),Parat et al, J Hypertension 1998.,SI= H/SD,平滑指数（SI）,几种主要ARB平滑指数比较,荟萃分析：近1500例患者的平滑指数*,*Parati G, Kempthorne-Rawson J, Zaniboni D, et al. Distribution of blood pressure reduction by treatment over the 24 h: comparative assessment of the effect of different drugs by the smoothness index. J Hypertens 2001;19(Suppl 2):S174,常用降压药物谷峰比值,Zannad F, et al. Am J. Hypertens 1996; 9: 633643, Vaur L et al Cardiovasc Pharmacol 1995,26:127 Fogari R et al Curr Ther Res. 1999 60:165, Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K，K.U. Kirchgssler Clin Drug Invest 15(3):217-227, 19 98. H.G.Pouleur AJH 1997;10:318S-324S,ARB 氯沙坦 50mg 61-72 ARB 缬沙坦 80mg 60-70 ARB 厄贝沙坦 150mg 70 ARB 替米沙坦 80mg 100%,类别 降压药物 剂量 平均DBP谷峰比值,ARB长效指标 T/P比值,每天一次,有效控制24小时血压,Longer half-life (1115 hours)12 than candesartan (9 hours), losartan (2 hours; active metabolite 6-9 hours), valsartan (6 hours)13,每天一次,有效平稳控制24小时血压,强效降压,美卡素80mg vs 雷米普利10mg,主要终点：给药末6小时的血压降低,Williams et al. Hypertension 2004;44;576.,*p0.0001，美卡素80mg相比雷米普利10mg,*,*,与雷米普利10 mg相比的DBP降低,给药后时间（小时）,Lacourcire et al. Hypertension 2004;44:576.,对于24小时、清晨、日间和夜间平均血压， 美卡素 80 mg相比雷米普利 10 mg，p0.0001,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,自基线的变化（,mmHg,）,美卡素,80 mg,雷米普利,10 mg,美卡素80mg+HCTZ12.5mg vs 氨氯地平10mg+HCTZ12.5mg,在显著收缩期高血压的老年患者中， 美卡素联合HCTZ和氨氯地平联合HCTZ的研究 （A comparison of Telmisartan plus HCTZ with amlodipine plus HCTZ in Older patients with predominantly Systolic hypertension）,主要和次要终点,美卡素80mg vs 缬沙坦160mg,美卡素与缬沙坦比较：最后6小时,White et al. Am J Hypertens 2004;17:347353,*,*,* P=0.02，与缬沙坦相比 * P=0.01 ，与缬沙坦相比,MICADO II 研究,良好的耐受性,高血压治疗中改变方案的原因,病人服药的顺应性,Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681,* P0.05，与安慰剂相比,*,Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH,美卡素的耐受性与安慰剂相似,独立于降压以外的靶器官保护作用,LIFE研究,LIFE研究入组9000余名高血压和并左室肥厚患者，随访5年。结果显示：两治疗组降压疗效相似的情况下，氯沙坦组较阿替洛尔组显著减少心血管事件（主要终点）达13%，减少卒中达25%，但心肌梗死的发病率无显著区别。,SCOPE研究,SCOPE临床研究证实，在老年高血压患者中，坎地沙坦组的降压效果较安慰剂+常规治疗组略强，且显著降低非致命性卒中（虽然非主要终点）的发生率。,MOSES研究,在MOSES研究中，入组1500余名高血压合并脑血管病史患者，分别进行依普沙坦或尼群地平治疗，随访2.5年。两治疗组降压疗效相似，但依普沙坦组心血管事件的发生率较低，且卒中再发率显著低于尼群地平组。,JIKEI HEART TRIAL,在JIKEI HEART研究中，入组了3000余名高血压和并冠心病、心衰、糖尿病或其它高危因素的患者，随访3年。在常规治疗基础上加用缬沙坦使血压从139/81mmHg降低到132/78mmHg，且卒中的发生率较非ARB常规治疗组显著减低40%。,VALUE研究,VALUE研究入组15000余名高血压高危患者，随机接受缬沙坦或氨氯地平治疗，随访5年。氨氯地平组的降压效果比缬沙坦组略强，但两组的心血管事件和死亡率（主要终点）无显著差异。缬沙坦组心衰的发病率较低。,对合并有临床情况的高血压患者的治疗选择2003年指南,ARB在2003年指南中的适用范围（5种临床情况）： 2型糖尿病肾病 糖尿病性蛋白尿 蛋白尿 左室肥大 ACEI导致的咳嗽,2007 ESH/ESC 高血压指南- ARB的适用范围增加至8种,ARB适用范围增加至8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽,Salim Yusuf et. N Engl J Med 358;15,对于心血管疾病或高危糖尿病不伴有心衰的病人，AECI已经证实了可以减少发病率和死亡率，但ARBs 对这部分病人的作用不知道。,ONTARGET研究,ONTARGET试验计划,ONTARGET基于HOPE的阳性结果，HOPE研究第一次证实了了ACEI雷米普利对心血管高危患者的心血管保护作用，雷米普利也因此被认为是心血管保护的金标准。 ONTARGET试验计划的设计希望回答以下两个基本问题： 美卡素是否可以提供与雷米普利相当的预防心血管疾病发病率和死亡率的效果？ 两者联合治疗是否可以提供更多的临床获益？ 因ACEI类药物在15%到25%的患者中不耐受，ONTARGET入组的是ACEI耐受的患者，而对于ACEI不耐受的患者，平行TRANSCEND试验将比较在标准治疗时，美卡素和安慰剂对预防心血管发病率和死亡率的效果。,Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G-34G Zimmerman M., Unger T., Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201-8,基本设计原理,40,ONTARGET研究背景 HOPE研究雷米普利的心血管保护作用,雷米普利, n=4645; 安慰剂, n=4652,MI, 卒中, 心血管死亡,心血管死亡,MI,卒中,22% P0.001,26% P0.001,20% P0.001,32% P0.001,%,% 雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低,Yusuf S., et al. N Engl J Med 2000;342:145153,-,ONTARGET试验计划,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,研究设计,*,*计划例数。实际 n=25,620, 计划例数。实际 n=5,926,筛查,随机化（n=23,400）*,随机化（n=6,000）,第6周随访,第6周随访,每6月随访一次，共5.5年,每6月随访一次，共5.5年,雷米普利 10 mg日 + 安慰剂,安慰剂,美卡素 80 mg日 + 安慰剂,美卡素 80 mg日,美卡素 80 mg日 + 雷米普利 10 mg日,研究对象入选标准,入选: 符合下列条件之一的55岁及以上人群 患有冠状动脉疾病 患有外周动脉疾病 患有脑血管疾病 有终末器官损害证据的高危糖尿病患者,排除: 对 ACEI或ARB类药物无法耐受 有症状的充血性心衰；显著原发性心脏瓣膜疾病或流出道梗阻；缩窄性心包炎；病因不明的晕厥；冠状动脉旁路移植术或PCI术后3个月以内；未控制的高血压 显著肾动脉狭窄；肝功能损害 其他医学或社会原因,ONTARGET试验计划,主要复合心血管终点： 心血管死亡 非致命性心肌梗死 非致命性卒中 因充血性心衰而住院,The ONTARGET Trial Progamme protocol,主要终点,ONTARGET至主要结果的时间,Years of Follow-up,Cumulative Hazard Rates,0.0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0,1,2,3,4,美卡素,雷米普利,# at Risk,Yr 1,Yr 2,Yr 3,Yr 4,Yr 4.5,T,8542,8177,7778,7420,7051,4575,R,8576,8214,7832,7472,7093,4562,随访年数,累积风险率,永久性终止试验用药的原因 -美卡素80mg耐受性更好,46,美卡素： 全面心血管保护新适应症,基于ONTARGET研究结果，2009年11月，欧盟药品评审局（EMEA）正式批准美卡素（替米沙坦）新适应症 美卡素可用于降低以下患者的心血管疾病发病率： 动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病、卒中、外周动脉疾病史） 2型糖尿病伴靶器官损害,全面心血管保护适应症冠心病篇,冠心病患者是心血管事件高危人群,目前中国仅冠心病即有1300万人 2007 ESH/ESC指南和2005中国高血压指南指出，冠心病若合并存在高血压则为极高危患者，10 年中发生主要心血管事件的危险超过30%,Smith SC, et al. Circulation 2006;113;2363-72. J Hypertens. 2007;25:1105-87. 中国高血压防治指南（2005版）,ONTARGET研究：75%入组患者有冠心病史,研究入组了符合以下标准的冠状动脉疾病患者超过2万名： 心肌梗死史（梗死后2天以上，无并发症） 稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛史大于30天、确诊的冠状动脉多支病变 多血管PTCA术后超过30天 多血管CABG术大于4年，或术后复发心绞痛,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,ONTARGET研究证实， 美卡素80MG可降低包括冠心病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率,HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22的心血管风险。 ONTARGET研究证实美卡素 （替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145-53. ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,全面心血管保护适应症卒中篇,卒中的危害,我国每年约150万人死于脑血管疾病，高血压是脑卒中最重要的危险因素，卒中如合并高血压则为极高危患者，10 年中发生主要心血管事件的危险超过30%。 无论是否高血压患者，血压均被认为是初发卒中或复发卒中最重要的危险因素。包括ARB在内的RAS阻断剂对卒中高危患者有独特的益处，能够通过降压之外的机制降低卒中风险。,中国脑血管病防治指南 中国高血压防治指南（2005版） Diener Hans-Christoph. J Hypertens. 2009;27(suppl 5):S31-S36.,ONTARGET研究 22%的入组患者有卒中/短暂性脑缺血发作史,研究入组了符合以下标准的卒中/TIA患者超过6千名： 卒中病史 TIA（短暂性脑缺血发作）大于7天小于1年,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,ONTARGET研究证实, 美卡素80MG可降低包括卒中/TIA病史患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145-53. ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22的心血管风险。 ONTARGET研究证实美卡素 （替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。,全面心血管保护适应症外周动脉疾病篇,外周动脉疾病患者心血管事件高危,下肢动脉疾病患者的心脑血管缺血事件较肢体缺血事件更常见，其中心梗的危险增加20%-60%，卒中的危险增加约40%,Hirsch AT, et al. Circulation 2006;113;e463-e465.,ONTARGET研究 14%的入组患者有外周动脉疾病病史,研究入组了符合以下标准的外周动脉疾病患者超过4千名： 四肢血管旁路手术或血管成形术病史 四肢或足部截肢术病史 间歇性跛行伴至少一侧踝:腕血压比值50%),The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,ONTARGET研究证实 美卡素80MG可降低包括外周动脉疾病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145-53. ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22的心血管风险。 ONTARGET研究证实美卡素 （替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。,全面心血管保护适应症2型糖尿病篇,糖尿病患者心血管事件风险增加,据估计，2003年我国20岁以上的成年人糖尿病患病总人数为2400万，60岁以上的人群约占1100万。预计到2025年，我国20岁以上的成年人口糖尿病的患病率为4.3%，患者总计4600万。糖尿病使发生心血管疾病的危险性增加2-4倍，使大血管病变更严重、更广泛、预后更差、发病年龄更早。 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告2型糖尿病并发症患病率分别为：高血压34.2%，脑血管病12.6%，心血管病17.1%，下肢血管病5.2%。其中，糖尿病肾病是造成肾功能衰竭的最常见原因之一，在亚太地区的患病率较高。我国2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%。,中华医学会糖尿病学术分会. 中华医学杂志2007;88(18):1227-45.,ONTARGET研究 37%的入组患者具有糖尿病史,研究入组了符合以下标准的伴终末器官损害的高危糖尿病患者超过1万名： 视网膜病变 左心室肥大 大量或微量蛋白尿 心