血脂调节与动脉粥样硬化性疾病的防治医学课件

血脂调节与 动脉粥样硬化性疾病的防治 北京国健药物研究院 2 心脑血管 疾病已经成为 我国人群的 第 1位死亡 原因 ，占总死亡原因的 41%，我国每年约有 350万人 死亍心脑血管 疾病 动脉粥样硬化 是心脑血管疾病的基础 2012年中国城市居民主要疾病死因构成比（ %） 3 血脂异常、高血压、糖尿病等心血管疾病危险因素，通过诱发和加重动脉粥样硬化的发生发展，从而对心血管疾病发病率和死亡率产生巨大影响 控制心血管危险因素 高血压 控制血压 高血脂 调节血脂 高血糖 控制血糖 防治动脉粥样硬化 防治冠心病、脑卒中 5 大量的研究证实血清 总胆固醇 （ 低密度脂蛋白胆固醇 （ 高，是冠心病和缺血性脑卒中发生的独立危险因素 中国 血脂异常患者已达 2亿 降低血 平对 防治冠心病 和脑卒中有重大 价值 总胆固醇 脂血症 低密度脂蛋白 低密度脂蛋白 油三酯 脂血症可表现为高胆固醇血症 、 高甘油血脂血症或混合型高脂血症 高脂血症 低密度脂蛋白胆固醇（ 与动脉粥样硬化的关系最为密切 血脂的 主要成份是胆固醇和甘油三酯 7 在 通常情况下，有血脂异常的人没有明显症状和异常体征 。 高 脂血症的直接损害 脉粥样硬化的发生发展 高血脂 加重全身动脉粥样硬化 冠心病 脑卒中 内皮功能失调 从第一阶段 从第三阶段 从第四阶段 主要为脂质沉积 平滑肌细胞 和胶原 血栓形成 泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化 纤维 斑块 复杂病变 /破裂 卒中 心肌梗死 I 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病 J. 1998;82:23发动脉炎症幵形成粥样斑块，最终导致动脉狭窄戒粥样斑块碎裂引发心、脑 梗塞 高血脂 动脉粥样硬化 冠心病 /脑 中风 致残 或 死亡 高血脂的危害 mg/) S - S - 5 10 15 20 25 30 40 (60 (80 (100 (120 (140 (160 (180 (事件率(%) 二级预防 一级预防 他汀治疗 安慰剂 普伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 200 ( 证研究： S. 2004;9(2):269C, et N 2005;352(14):1425, et 2006;368(9542):1155R, et 2005;294(19):2437循证研究： 0%： 总体卒中风险降低 一级预防降低卒中风险 (39mg/ 总体卒中风险降低 一级预防降低卒中风险 活性治疗与对照组相比的卒中风险, . 2009 8(5):453化降脂预防卒中； 动脉狭窄 高甘油 三酯 丌被视为心脑血管疾病的 独立危险 因素 68 项前瞻性队列研究 荟萃分析表明 ，校正年龄 、性别 后，甘油三酯不冠心病及缺血性脑卒中存在 显著 正相关；但经传统冠心病危险因素、 非 正后， 甘油三酯不心脑血管疾病的关联强度 明显变 小 降低 是冠心病、脑卒中等动脉粥样疾病防治的最根本措施 2010年最新荟萃分析显示： 积极降低 26项他汀随机试验，纳入 170,000名患者 010; 376(9753): 16701681 全因死亡 10% (mg/d)的有益作用，对24期 ( a /B) 中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选 20111. et . 2011, 32(14):17692. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 . 2007, 35(5):390 他汀类药物种类 1 洛伐他汀 2 辛伐他汀 3 普伐他汀 4 氟伐他汀 5 匹伐他汀 6 瑞舒伐他汀 7 阿托伐他汀 阿托伐他汀 认可度 最高、疗效 最好、 应用 最 广的 他汀类降脂药 目前全球处方量 第 1癿降脂 药物 医药史上第 1个年销售额突破百亿美元癿 药物 医药史上第 1个总销售额突破千亿美元癿药物之 王 阿托伐他汀钙： 全球第 1处方药 阿托伐他汀 , 46, 47% 辛 伐他汀 , 18% 瑞 舒伐他汀 , 14% 非诺贝特 , 6% 普伐他汀 , 4% 氟伐他汀 , 3% 血脂 康， 3% 阿昔莫司 , 2% 血滞通 , 2% 普罗布考 , 1% 阿托伐他汀的临床应用研究 36 一、 降脂作用最 强癿他汀类药物 阿托伐他汀钙是 目前临床上作用 最强的他汀类调脂药 中国批准应用的他汀及剂量 阿托伐他汀 唯一降 50% 阿托伐他汀10舒伐他汀 5伐他汀 5伐他汀 1033% 普伐他汀 10伐他汀 2033% M R 2003;326:1423 可定中国产品说明书 国家食品药品监督管理局 药品丌良反应信息通报（第 34期） 警惕辛伐他汀不胺碘酮联合使用戒高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 ，临床很少使用 38 二、有效稳定和逆转动脉硬化斑块 稳定和逆转动脉硬化斑块是抗动脉粥样硬化的核心，也是他汀减少心血管事件的重要机制 传统的降脂药物，在降低血脂水平的同时，幵丌能够逆转已经发生的动脉硬化斑块 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展 42 . 780 普伐他汀 40 不伴肌肉症状 对 44项 阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名 患者癿回顾性分析证实， 阿托伐他汀肌肉安全性良好 B, et 003;92:670676 62 最新 舒伐他汀癿肌毒性值得关注 报告率比例 （ 基亍 20042009年 用权威药物主动监规工具定量测定四种他汀肌肉和肾脏不良事件信号 文章述评：虽然所有他汀均探测到肌痛信号， 但瑞舒伐他汀与肌痛癿相关性值得关注。 统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。 63 肾脏安全性 优亍瑞舒伐他汀 进展性肾病无糖尿病 (N=237) 空腹 90 mg/中度蛋白尿 接受 或 3月 瑞舒伐他汀 20 托伐他汀 40 舒伐他汀 10 舒伐他汀 40 托伐他汀 80 次 0 4 52 阶段 1 阶段 2 主要终点：自基线到 52周的尿蛋白 /肌酐比值改变 次要终点： 自基线到 26、 52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到 26周和 52周的 2010年 6月 第 47届欧洲透析和移植大会报告 (N=353) 1 型或 2型糖尿病 空腹 90 mg/中度蛋白尿 接受 或 3月 较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异 20 10 阿托伐他汀 40/80舒伐他汀 10舒伐他汀 20/400 mg/不需调整 洛伐他汀 中轻度肾病者剂量不需调整 ; 严重肾病者应谨慎使用 ;在这些患者，超过 40不需调整 氟伐他汀 不需调整 不需调整 不需调整 普伐他汀 严重肾病患者初始剂量 5mg/d 不需调整 辛伐他汀 0% 10分钟体外溶出度 一般 90% 溶解后服用 不推荐 可以 血药浓度达峰时间 慢 快 生物利用度 低 高 77 3、高效 普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定影响 。 分散 片由亍其崩解形成均一的混悬液，所以吸收较快、充分，可提高药物的生物利用度 。 阿托伐他汀钙药物本身水溶性差，分散片剂型尤其对其提高生物利用度具有独特价值 京舒 阿托伐他汀钙 分散片 临床应用 一、用于高脂血症的治疗 2017/8/5 二、阿托 伐他 汀用于高血压 患者 心血管疾病的一级预防 高血压是我国人群最重要的心血管病危险因素，其对 10年 2010年中国疾病预防控制中心针对全国 162个监测点 9万余人心血管疾病危险因素的调查结果显示，我国 18岁以上人群高血压的患病率为 目前，我国高血压患者已经超过 多数患者同时合并多种心血管危险因素 然而，单纯控制血压并不能避免全部心血管风险 瑞典研究者进行的一项超过 20年的观察性研究显示，即使经过 20血压患者的死亡率仍显著高于非高血压患者（ P=且主要增加的是冠心病死亡 998,317(7152):167 控制心血管危险因素，预防高血压患者心血管疾病（ 发生是高血压防治领域关注的热点 对比药物治疗对于高血压患者 压治疗的同时，使用他汀类药物及阿司匹林，使患者 德国 三、阿托伐他汀用于 糖尿病 患者心血管疾病的一级预防 近年来随着人们生活水平的逐步提高，糖尿病的发病率呈逐年增高趋势，目前我国已成为糖尿病大国 糖尿病导致的血管病变是病人致死、致残的主要原因 糖尿病患者患心脏病和脑血管病的危险度比一般患者高 4倍 高血压患者如伴有糖尿病，死亡率比不伴有糖尿病患者高 7倍 糖尿病 患者多支 冠脉病变及严重斑块负荷更为 常见 2011年欧洲血脂异常防治指南提出：糖尿病患者一旦发现靶器官损害即在总体 对的治疗措施中首推他汀 他汀：糖尿病患者血管病变的首选 调脂作用 抗动脉粥样硬化作用 （抗炎、改善内皮功能、抗凝等） 脏保护研究（ 2003）首次针对糖尿病人群进行他汀治疗的研究，结果显示入选的 5963例 糖尿病患者无论是否有 论血脂水平如何，他汀治疗组的心血管事件发生率都有明显下降 。 2004）的公布使人们对他汀在糖尿病患者的 认为是糖尿病防治的一个里程碑。 由英国糖尿病学会、英国国家卫生服务体系（ 作开展的专门针对2型糖尿病患者的他汀一级预防试验 对于 托伐他汀显著降低了心血管疾病（ 件 37%和卒中事件 48%。 在 2838例患有糖尿病同时 均随访 7，同时在降低急性冠脉综合征、冠脉血运重建、中风、全因死亡率等各方面指标中他汀治疗组都具有显著的优势，以致研究者决定提前 2年终止此试验研究 2011年美国 糖尿病患者合并 降低心血管事件发生的危险性 四、阿托伐他汀用于冠心病的一级和二级预防 动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中的病理 基础 血脂调节治疗通过稳定和逆转动脉硬化斑块，从而起到对心血管疾病的防治 作用 稳定斑块、抑制血栓形成是目前防治冠心病患者心血管事件的核心措施 动脉粥样硬化是长期系统性疾病 阿托伐他汀不仅仅是降脂药 更是抗动脉粥样硬化药物 稳定斑块、抑制血栓形成是目前防治冠心病患者心血管事件的核心措施 研究证实，稳定型冠心病患者冠状动脉内常存在多个易损斑块，且其出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块 易损斑块破裂并继发血栓形成，是急性冠脉综合症（ 发生机制 稳定性冠心病管理策略 缓解心绞痛 短效硝酸酯类 受体阻滞剂 二氢砒啶类钙拮抗剂 预防事件 管理生活方式 小剂量阿司匹林 他汀类药物 2013 稳定性冠心病管理指南 “他汀 +阿司匹林” 是冠心病治疗的基础药物 大规模临床试验证实，无论胆固醇处于增高水平还是一般水平，他汀均可以显著降低心血管事件（冠心病、脑卒中）的发生率及死亡率 胆固醇处于增高水平 固醇处于一般水平 丌同降脂药预防冠心病再发风险的效果丌同！ 多项大型临床研究结果表明， 阿托伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物 。 血浆 ，冠心病事件发生的危险性可降低 2。 冠心病患者介入术后，由于球囊对冠状动脉的扩张以及支架的植入会导致血管内皮细胞的损伤，从而启动一系列炎症反应，导致炎症因子的分泌 增加 ， 炎症 因子的分泌与术后支架的再狭窄 相关 阿托伐他汀 在冠脉介入治疗术后发挥抗炎作用，对预防 义 冠心病介入治疗后使用阿托伐他汀可预防术后再狭窄 五、阿托伐他汀用于脑卒中的一级和二级预防 高血脂、高血压、糖尿病作为动脉粥样硬化疾病的高风险因素，发生脑卒中风险明显加大 卒中患者再发卒中的风险极高，危险因素的控制至关重要 2017/8/5 门针对卒中患者， 唯一证实他汀能够预防卒中再发 et N 006;355:54916 12 8 4 0 致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年） 0 1 2 3 4 5 6 安慰剂 阿托伐他汀 16 调整后 5%= P=治疗效果使用 选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整 2014年韩国研究证明，一旦发生卒中，卒中前使用他汀者较未使用他汀者，卒中严重度更轻，早期功能性转归 更好 108 高血脂 高血压 糖尿病 冠心病 脑卒中 京舒 阿托伐他汀钙 分散片 用法用量 一、阿托伐他汀的推荐剂量为 10 阿托伐他汀钙的推荐剂量为 10日一次， 2周可见明显疗效， 4周可见最大疗效，长期服用维持疗效 阿托伐他汀可在一天中的任何时间口服，不受进食影响 肾功能不全患者和老年患者，不需调整剂量 常规起始剂量他汀可使 20% 此后剂量加倍，但收效甚微 氟伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 二 、即使血脂正常后，阿托伐他汀也应长期服用 泡沫细胞 脂纹 中期损伤 粥样硬化 纤维斑块 复合性病变 /破裂 10岁开始 30岁开始 40岁开始 脂质沉积为主 平滑肌细胞和胶原 血栓出血 粪胆汁酸和中性固醇类 (700 ) 胆汁 胆固醇 (1000 ) 吸收 (700 ) 肝脏 合成 * (800 ) 肠 (13001700 ) 饮食 胆固醇 (300700 ) 肝外 组织 占 2/3 占 1/3 胆固醇合成与吸收持续终生 动脉粥样硬化自幼年开始并持续进展 减量 停用他汀 胆固醇 70%是内源性合成的 他汀抑制 固醇合成减少 停用他汀，胆固醇将继续合成， 他汀 : 胆固醇 羟戊酸 (胆固醇前体 ) + 动脉粥样硬化是长期系统性疾病 他汀不仅仅是降脂药 更是抗动脉粥样硬化药物 也是 心血管 事件预防药物 他汀需要长期应用 58项他汀临床试验（治疗者 76359；安慰者 71962）显示： 间越长、心脏事件减少（ %）越多 R. 2003;326:1423 58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示： 间越长、心脏事件减少（ %）越多 他汀长期使用，持续获益 他汀用多久？ 京舒 阿托伐他汀钙 分散片 国家基本医疗保险和工伤保险药品目录 乙类药品 全球用量第一的血脂调节药 降脂作用最强的血脂调节药，