安维汀---转移性结直肠癌靶向治疗.ppt

安维汀 转移性结直肠癌靶向治疗,主要内容,抗血管生成治疗重要性 安维汀作用机制 传统化疗药生存数据比较 安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据,抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖,肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5,1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581611; 3. Hicklin 3:40110,正常微血管系统 肿瘤血管系统,肿瘤血管存在多重异常,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给,抗血管生成,抗血管生成联合抗细胞增殖 1 1 2 肿瘤治疗的新理念,存活血管的正常化，血浆渗漏 组织间压药物递送,抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤,肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子,肿瘤血管生成非常复杂，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素 VEGF是迄今发现的最重要、最强有力的促血管生成因子,血管生成的调控,血管内皮生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子 表皮生长因子（EGF） 转化生长因子 ,血管生长抑制素（AS） 内皮生长抑制素（ES） 凝血栓素 ,血管生成抑制因子,促血管生成因子,Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774,VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005,VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移 VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF在多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 阻碍抗肿瘤药物的递送,精确靶向VEGF是主要的治疗策略,抑制VEGF的制剂包括1 抗VEGF 抗体 可溶性VEGFR 抗VEGF受体抗体 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用24 抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27,VEGF 受体,抑制VEGF 的抗体,抑制性抗体,可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP), P, P,P,P, P, P,血管生成,抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs),1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):101127; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:2440; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)75364; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):47585,安维汀精确抑制VEGF 是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物,Hicklin, Ellis. JCO 2005,安维汀：抑制VEGF产生的3个效应,肿瘤血管退化 存活血管正常化,抑制新生和再生血管生长,Willett, et al. Nat Med 2004,I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05),Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,每视野血管数,患者,1 2 3 4 5,20 16 12 8 4 0,治疗前,第12天,I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化 降低微血管密度 增加周细胞覆盖 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,安维汀抑制VEGF抑制血管生成， 持续抑制肿瘤生长,GNE. Data on file,早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长,当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌VEGF等 多种因子，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971,持续应用安维汀，获得最大临床获益,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。,Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005,安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应,CRC药物治疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,Months,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,1980 1985 1990 1995 2000 2008,Avastin,依立替康：作用机制及常用联合方案,d1,8,15,22 每6周重复,0h 1.5h 24h,5-FU bolus 500mg/m2,LV bolus 20mg/m2,irinotecan 125mg/m2,24h,0h 2h,irinotecan 180mg/m2,FOLFIRI,IFL,LV 200mg/m2,5-FU infusion 600mg/m2,5-FU bolus 400mg/m2,d1, d2 每2周重复,XELIRI：XelodaIrinotecan（200-250mg/m2）每3周重复,作用机制：喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物， 作用于S期。 常用方案,依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结,一线治疗 Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。 EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月。 二线治疗 CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。,奥沙利铂：作用机制及常用联合方案,FOLFOX4,FOLFOX6,FOLFOX7,mFOLFOX6： Oxaliplatin剂量为85mg/m2,作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。 常用方案：,奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究,22.3 50.7 0.0001,16 53 0.0001,14.7 16.2 n.s.,6.2 9.0 0.0001,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4 p-value,De Gramont, JCO 8/ 2000 #420,19.9 19.4 n.s.,6.1 8.7 0.048,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxaliplatin p-value,Giacchetti, JCO 1/ 2000 #200,22.6 49.1 0.0001,16.1 19.7 n.s.,5.3 7.8 0.0001,FU/ LV Bolus (Mayo) FU/ LV inf. + Oxaliplatin p-value,Grothey, ASCO 2002 #252,RR (%),OS (mos),PFS (mos),方案,研究者,小肠,肝脏,Xeloda,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 健康组织,Xeloda,CyD,CE,肿瘤内/TP-激活的口服希罗达,Thymidine phosphorylase (TP),CE: 羧酸脂酶; CyD: 胞苷脱氨酶; TP: 胸苷酸磷酸化酶,卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效,卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5-FU/LV单药或联合,Van Cutsem et al. JCO 2001 Cassidy et al. J Clin Oncol 2008,卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究,NO16967试验证实： XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX组； XELOX的总生存期（OS）与 FOLFOX 相近,Rothenberg et al. Ann Oncol 2008,晚期大肠癌的靶向药物治疗,所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。 抗血管内皮生成因子单克隆抗体：Avastin (Bevacizumab) 抗表皮生成因子受体单克隆抗体： Cetuximab (爱必妥) Panitumumab,贝伐珠单抗CRC关键临床研究,NCCN guidelines for first-line therapy of patients with mCRC (V1.2011),最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2）,初始治疗未含贝伐珠单抗， 二线治疗可考虑用含贝伐 单抗方案,E3200研究,mCRC一线治疗：AVF2107g研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好）,未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者,IFL推注 + 安慰剂(n=411),IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402),5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110),*,主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案 IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL + Placebo IFL + Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + Placebo IFL + Avastin,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,Median PFS,与单用化疗比较，贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,贝伐珠单抗组显著提高缓解率,Hurwitz, et al. NEJM 2004,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20,Months,5.5,9.3,7.4,13.5,不论K-Ras状态，贝伐珠单抗治疗 均可显著获得PFS的延长,HR=0.44 (95% CI: 0.290.67),HR=0.41 (95% CI: 0.240.71),K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20 25,Months,p=0.0008,p=0.0001,Proportion progression-free,Proportion progression-free,Ince et al. JNCI 2005;,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58 (95% CI: 0.340.99),HR=0.69 (95% CI: 0.371.3),不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益,Ince et al. JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 20 25 30,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),K-Ras wild-type p=0.006,K-Ras mutant p=0.8,AVF2107g: 不同KRAS状态的缓解率,60,37,43,41,Response rate (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + Avastin IFL + placebo,n = 230,Hurwitz et al. oncologist 2009,AVF2107g:安全性概况,*p0.01，与安慰剂相比,Hurwitz et al. NEJM 2004,患者（%） IFL+安慰剂 IFL+贝伐珠单抗 （n=397） （n=393）,任何3/4级事件 70.4 84.9* 导致研究中止的事件 7.1 8.4 导致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 4.9 3.0,AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良好,*p0.05,Hurwitz, et al. NEJM 2004,AVF2107g: 研究结论,贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期； 无论KARS状态，患者均有临床获益； 贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性； 高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。,mCRC一线：NO16966研究,主要研究终点 贝伐珠单抗联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4,Saltz, et al. ASCO 2007,最初为2组 开放标记研究,XELOX + 安慰剂 n=350,FOLFOX4 + 安慰剂 n=351,XELOX + 贝伐珠单抗 n=350,FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 n=349,XELOX n=317,FOLFOX4 n=317,当贝伐珠单抗III期数据公布后， 方案修改为 2x2 安慰剂对照研究,2003年6月 2004年5月,2004年2月 2005年2月,NO16966: 持续治疗患者PFS更优,Saltz, et al. JCO 2008,9.4,8.0,PFS estimate,7.9,10.4,PFS General Primary endpoint,PFS on-treatment Secondary endpoint,Months,HR=0.83 p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,Months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,FOLFOX4 or XELOX + placebo,FOLFOX4 or XELOX + Avastin,Avastin-containing arm: separation occurs between the progression-free survival for general vs on-treatment populations after 6 months (vertical arrow),On treatment: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001),Saltz, et al. JCO 2008,NO16966: PFS（总体和持续治疗患者）,0 5 10 15 20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Probability of being progression-free,Progression-free survival (months),General: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023),NO16966: 贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势,Saltz,