KRAS野生型的转移性结直肠癌的一线治疗探讨(王志强).ppt

,KRAS野生型的转移性结直肠癌 一线治疗探讨,中山大学肿瘤防治中心内科 王志强,概要,病例介绍：KRAS野生型的转移性结直肠癌患者 贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据 KRAS野生型患者的最佳一线治疗是什么？ 正在进行的临床研究 存在问题,病例（一）,患者男性，52岁 2005-11-20行乙状结肠癌根治术，术后病理为腺癌级，分期：pT4N2M0 IIIB期 患者术后接受XELOX方案辅助化疗 8 程，此后定期随访,病例（一）,2009-5-7 疾病进展，CT发现多发肝转移，1.2-6.0cm，无肝外转移。PS=1，实验室检查基本正常。KRAS野生型,Figure modified from Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009,转移性结直肠癌的一线治疗,初始可切除,根治性手术,围手术期化疗+手术,潜在可切除,争取根治性手术,化疗靶向治疗,不可切除,延长生存 提高生活质量,化疗靶向治疗,患者评估,治疗目标,治疗策略,转移性结直肠癌治疗策略,病例一：结直肠癌仅有肝转移,各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况,Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10,结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况,Paul Brousse Hospital ：710 patients (Apr 1988Dec 2003),Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658,可切除: n=535 初始不可切除: n= 205,92%,49%,31%,67%,p0.0001,90%,30%,46%,18%,Time (years),20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Survival (%),0,结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期,70% of population included,Time (months),0,12,24,36,48,60,72,20,40,60,80,100,OS (%),Landmark,No liver resection,Liver resection,0,Error bars represent 95% CIs,Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:36773683,新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率 密切相关,未经选择的有不可切除转移的患者（II期及III期研究） (实线) (r=0.74; p0.001),经选择的仅有不可切除的肝转移的患者 (r=0.96; p=0.002),未经选择的有不可切除转移的患者（III期研究） (虚线) (r=0.67; p=0.024),Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:13111319,缓解率,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,切除率,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,一线治疗方案的选择,1. FOLFOX/XELOX+ 贝伐珠单抗 2. FOLFIRI/XELIRI+ 贝伐珠单抗 3. FOLFOX + 西妥昔单抗 4. XELOX + 西妥昔单抗 FOLFIRI/XELIRI + 西妥昔单抗 FOLFOXILI,贝伐单抗和西妥昔单抗的临床研究数据,NO16966研究中，贝伐单抗并未提高化疗有效率,NO16966 response rates,NO16966研究亚组分析表明，贝伐单抗并未显著提高肝转移瘤切除率,6.3,4.9,Patients (%),20 15 10 5 0,p=NS,11.5,12.3,p=NS,R0 resection rates in LLD,R0 resection rates in ITT,Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15):Abstract No. 4022,p0.0001,p=0.0027,p=0.015,40,50,34,57,57,59,KRAS野生型患者应用西妥昔单抗可提高化疗的有效率,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428); Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除率的比较,Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663671 Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008,FOLFOX + ERBITUX,FOLFOX,FOLFIRI + ERBITUX,FOLFIRI,FOLFOX/XELOX + bevacizumab,FOLFOX/XELOX,NO16966 LLD,CRYSTAL LLD,OPUS KRAS wt,0,2,4,6,8,10,12,14,p=NS,Patients (%),9.8,4.1,9.8,4.5,12.3,11.6,CELIM临床试验-设计,Adjuvant therapy for 6 cycles (same schedule as pre-operatively),R,Patients with technically unresectable/ 5 liver metastases without extrahepatic disease,ERBITUX + FOLFOX (n=54),8 cycles (4 months),Technically resectable,Primary endpoint: Response rate,4 further treatment cycles,RESECTION,ERBITUX + FOLFIRI (n=54),Technically unresectable,Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847,CELIM临床试验-有效率,Responses confirmed by 2nd CT scan according to RECIST or by resection,Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847,CELIM临床试验的切除率,Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847,三药方案的有效率和切除率,FOLFIRI,FOLFOXIRI,Response rate,R0 resection rate (liver-limited disease),FOLFIRI,FOLFOXIRI,Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:16701676,Patients (%),Patients (%),GONO study,p0.0001,p=0.017,34.0,60.0,12.0,36.0,病例二：不可切除的转移性结直肠癌,一线治疗方案的选择,1. FOLFOX/XELOX+ 贝伐珠单抗 2. FOLFIRI/XELIRI+ 贝伐珠单抗 3. FOLFOX + 西妥昔单抗 4. XELOX + 西妥昔单抗 FOLFIRI/XELIRI + 西妥昔单抗,贝伐珠单抗在III期随机试验中的疗效,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004 3. Kabbinavar, et al. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010,NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果,Welch, et al. Ann Oncol 2009,结论：当晚期结直肠患者接受一线以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治疗时，联合贝伐珠单抗显著延长生存,1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009,贝伐珠单抗 + FOLFIRI,30 25 20 15 10 5 0,中位 OS (月),总体,n=1,914,贝伐珠单抗 + FOLFOX,贝伐珠单抗 + CAPOX,22.7,22.9,23.7,22.9,25.9,24.4,23.0,23.6,First-BEAT1 BRiTE2,n=1,953,n=503,n=279,n=552,n=1,093,n=346,n=94,贝伐珠单抗：First-BEAT和BRiTE,EGFR抑制剂在随机III期研究中的疗效（仅用于KRAS野生型患者）,1. Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2. Grothey. JCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010,NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果,COIN研究：安全性分析,西妥昔单抗可显著增加非血液性毒性和3或4级腹泻的发生率 FOLFOX, 13% vs 6%, p0.05 CAPOX, 25% vs 15%, p0.05 在试验期间，对卡培他滨进行了减量（由1,000mg/m2减至 850mg/m2 bid）,Adams, et al. Br J Cancer 2009,COIN: 治疗期间化疗剂量强度,治疗组之间化疗剂量降低幅度存在显著的不均衡1 FOLFOX组接受治疗的时间较XELOX组延长1个月左右 (p0.001)2,1Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO-GI 2010 Abstract No. 124),Oxal reduced,Any delay,Capec reduced,cetuximab reduced,Change in dose intensity (%),p0.001,p0.001,p0.001,Oxal reduced,Any delay,5-FU reduced,cetuximab reduced,p=0.21,p=0.73,p=0.29,Change in dose intensity (%),NORDIC VII 研究设计,FLOX (n=156) KRAS WT=97,FLOX intermittently plus continuous cetuximab(n=184) KRAS WT=109,FLOX plus cetuximab until disease progression(n=194) KRAS WT=97,初治的转移性结直肠癌 (n=566),主要研究终点 PFS 次要研究终点 ORR, OS, QoL, Safety,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),NORDIC VII 研究结果,Time (months),OS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,B vs A: HR=1.14; p=0.66 C vs A: HR=1.08; p=0.67,KRAS WT,A (no cet); OS: 22.0 B (cet); OS: 20.1 C (cet); OS: 21.4,PFS estimate,Time (months),A (no cet) B (cet),0 6 12 18 24,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,KRAS WT,HR=1.07 p=0.66,7.9,8.7,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),0,12,24,36,48,临床前数据,不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用奥沙利铂联合西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况,Balin-Gauthier, D., Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2006,57, 709718.,Prewett et al. Clinical Cancer Research, 2002,8, 9941003,不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用伊立替康联合西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况,耐伊立替康裸鼠移植瘤模型中应用单药伊立替康、西妥昔单抗和伊立替康联合西妥昔单抗的疗效,Prewett et al. Clinical Cancer Research, 2002,8, 9941003,Grothey. JCO 2010,BSC = 最佳支持治疗；NS = 无显著性意义,EGFR单抗治疗结直肠癌：未来的发展方向,“EGFR单抗作为解救治疗或单药治疗时，与作为一线或二线治疗相比，其获益（以PFS的风险比作为评价指标）更佳因此，在以尽可能延长患者生命和维持生活质量为目标的姑息性治疗中，EGFR单抗可在二线治疗之后应用。” “由于EGFR单抗可提高化疗有效率，因此对于需要尽快缩小肿瘤以争取手术切除或缓解症状的KRAS野生型转移性结直肠癌患者， EGFR单抗可作为一线治疗选择。”,Grothey. JCO 2010,正在进行的贝伐珠单抗对比EGFR抑制剂的临床试验,正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗KRAS野生型