肌松药在小儿麻醉中的应用2013十堰.ppt

肌松药在小儿麻醉中的应用,使用肌松药的目的,为气管插管提供肌松条件 满足各类手术或诊断、治疗对肌松的要求 减弱或终止某些骨骼肌瘁挛性疾病引起的肌肉强直 消除患者自主呼吸与机械通气的对抗,一些麻醉医师对小儿使用肌松药，尤其在新生儿和小婴儿心存顾虑,肌松药广泛用于小儿麻醉的诱导和维持，提供 理想的气管插管、手术条件和正压通气,小儿肌松药应用的历史,1942年Griffith和Jonhson把箭毒用于临床治疗，开辟了麻醉历史的肌松时代 琥珀胆碱(1951年),泮库溴铵(1967年)用于儿科麻醉 肌松药物层出不穷，很多药物昙花一现（氯筒箭毒碱，加拉明，阿库氯铵，瑞库溴铵）,On succinylcholine, a neuromuscular blocking drug, and its synergism with TEPP. LOW H, TAMMELIN LE. Acta Physiol Scand. 1951 Jul 30;23(1):78-84,影响小儿肌松药药效学的因素,在小儿的早期阶段，由于肌松药受体增加，神经系统发育不完善，乙酰胆碱的释放逐渐增加，因此对肌松药的药代敏感性增加。未麻醉的新生儿强直刺激在50 Hz时明显衰退，反映了婴儿的乙酰胆碱易被耗竭 年龄对肌松药强度的影响反映在ED95。临床上常用3倍(或更大的)ED95剂量以达到迅速肌松 非去极化肌松药的作用效果婴儿强于幼儿，而幼儿弱于成人 临床上表现为非去极化肌松药在婴儿和成人的维持时间更长于幼儿,常用肌松药的ED95 （mg/kg）,新生儿 婴 儿 儿 童 成人 琥珀胆碱 0.625 0.729 0.423 0.3 阿曲库铵 0.226 0.226 0.316 0.25 顺阿曲库铵 0.043 0.047 0.05 罗库溴铵 0.225 0.402 0.3 维库溴铵 0.047 0.048 0.081 0.05 哌库溴铵 0.035 0.048 0.05,肌肉松弛药合理应用的专家共识（2009） 中华医学会麻醉学分会,影响小儿肌松药药效学的因素,由于所有肌松药都是水溶性，而小儿身体含水相对较高。因此肌松药在小儿的分布容积相对大，临床上需要更大的负荷量以达到预期的血药浓度 新生儿和小婴儿对肌松药敏感性高，血药浓度相对低，因此负荷量同成人相同 由于分布容积大，肝功能不完善，肌松药维持的时间相对长 氨基类固醇类肌松药的代谢主要通过肝脏，因此其维持时间延长至60 min,一、去极化类肌松药,完全取消琥珀胆碱使用的说法在过去几年变得相当普遍 替代药增加使琥珀胆碱使用大大减少了 但在现有的肌松药中，琥珀胆碱仍是起效最快，作用最短的肌松药。因此，仍被应用于需要快速气管插管的简短手术和治疗危及生命的上呼吸道梗阻,琥珀胆碱是否应该退出历史舞台呢？,血浆胆碱酯酶在新生儿时期较弱，但是在3个月到12岁这个年龄段他们的活性几乎没有变化 婴儿和小儿（小于2岁）更加耐药，有更快的清除率和更短的起效时间,琥珀酰胆碱（Succinylcholine）, 起效快（60s） 快速插管 时效短 （510min） 困难插管,新生儿、婴儿23mg儿童12mg成人11.5mg,由于琥珀胆碱的水溶性，婴儿和年龄小的儿童的插管负荷量(2mgkg)大于年龄大的儿童和成人 儿童静注1.5-2.0 mg/kg 琥珀胆碱可以在40秒内抑制95%的神经肌肉抽搐； 小于1岁的婴儿静注琥珀胆碱3 mg/kg可能达到满意的肌松效果 肌注4mgkg可在34min内达到理想的肌松并维持约20 min,临床应用,小儿的清除率快，因此其维持时间短于成人,琥珀胆碱副作用,去极化相关的并发症： 肌颤术后肌痛 颅内压增高 胃内压增高 眼内压增高 假性胆碱酯酶缺乏的病人阻断时间延长 心动过缓和交界性心律失常 过敏和类过敏反应 横纹肌溶解致血红蛋白尿 高血钾，可能危及生命 咬肌强直恶性高热(MH),恶性高热（MH） MH发生率为1：15000（琥珀胆碱广泛用于小儿麻醉时期） 表现为肌肉僵硬或强烈成束收缩、体温快速升高、脉搏增加、呼末CO2分压增加,Malignant hyperthermia. Ben Abraham R, Adnet P, Glauber V, Perel A. Postgrad Med J. 1998 Jan;74(867):11-7.,琥珀胆碱引起心跳骤停,肌肉营养不良 假性肥大性肌肉营养不良 横纹肌溶解 高血钾 Can J Anaesth 1984 1994 Anesth Analg 1987 1995,在1993年，FDA发布了“黑盒子”警告，反对琥珀胆碱常规用于儿童和青少年，除非存在紧急气道管理 这主要是基于23例杜氏肌营养不良儿童发生的高钾性心脏骤停,Succinylcholine and Duchenne muscular dystrophy. Berry FA. Anesthesiology. 1993;79(2):401.,杜氏肌营养不良症DMD是儿科常见的遗传性疾病 男活婴发病率为1：3500 进行性肌无力和进展性心肌病为特点 它是Xp21基因位点发生突变导致dystrophine及其相关蛋白缺乏引起，而这些蛋白是构成神经肌肉接头结构所必须的成份 DMD病人使用去极化肌松药可导致高血钾，横纹肌溶解甚至心跳骤停，被列为禁忌,DMD病人使用非去极化肌松药后，起效时间延长，自然恢复时间也延长,琥珀胆碱与丁酰胆碱酯酶,丁酰胆碱酯酶遗传变异的患儿，琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用将明显延长 严重的肝脏疾病，营养不良，有机磷中毒，严重烧伤，肾功能衰竭，血浆置换术和药物（环磷酰胺 ）都可降低丁酰胆碱酯酶活性,二、非去极化神经肌肉阻滞药,根据结构和代谢类型的不同分为两大类： 双酯型苄异喹啉类 阿曲库铵和顺式阿曲库铵，通过Hofmann消除和非特异性血浆酯酶降解，美维松被血浆胆碱酯酶分解 单季胺甾类 维库溴铵、哌库溴铵和罗库溴铵)被肝脏代谢成非 活性产物，并由肝脏清除,非去极化肌松药分子结构,甾类 泮库溴铵 维库溴铵 罗库溴铵 哌库溴铵 蜡哌溴铵,苄异喹啉类 右旋筒箭毒碱 阿曲库铵 顺式阿曲库铵 米伐库铵 杜什库铵,小儿非去极化肌松药的主要药效学特征,*如果四个成串刺激或双短强直刺激无衰减持续15min，则逆转没有必要,非去极化肌松药的代谢,四种途径 肾脏排泄 肝脏的摄取、贮存和排泄 生物转化（包括 Hofmann清除） 组织结合,肌松药的代谢途径,1、美库氯铵 （Mivacurium，美维松）,短时效肌松药(1520min)，由血浆假性胆碱酯酶代谢，美维松无蓄积作用，可反复或连续给药 美维松上市时作为琥珀胆碱的替代药 临床发现其推荐剂量(0.15 mgkg)在1 min内难以达到满意的插管条件 增加剂量至0.250.3mgkg后可在1 min内达到可靠的插管条件，但通常伴随组释放和低血压，延长给药时间可避免这种副作用的发生 应用10 min后可被拮抗，短于成人，在血浆假性胆碱酯酶减少或活性低下时，美维松的时效延长,美维松药效学特性及临床应用,200-250g/kg，约1.5-2min内达最大的颤搐抑制，恢复至T25需6-10 min，完全恢复需15-20min 300g/kg时，起效时间降到 1.3min 400g/kg时起效时间无明显减少，而恢复时间延长,Goudsouzian NG. Paediatr Anaesth. 1997;7(3):183-90. Review.,影响因素 卤化麻醉药可强化美库氯铵的肌松作用 氟烷的强化作用最小，而异氟醚、七氟烷则较为显著,Woloszczuk. Paediatr Anaesth. 2002 Jul;12(6):511-8.,美库氯铵维持9095阻滞时输注速率,El Ayass N, Hendrickx P. Eur J Anaesthesiol. 2005 Mar;22(3):197-201.,不良反应 释放组胺。最常表现为周身红晕，偶见一过性低血压，延长给药时间可避免这种副作用的发生 血浆胆碱酯酶缺陷时，其作用时间延长,Naguib M, et al. Br J Anaesth. 1995 Nov;75(5):588-92.,2、阿曲库铵（Atracurium）,药代学特性 非特异性酯酶代谢 不依赖血浆胆碱酯酶的非酶性水解（霍夫曼降解） 两个过程都对pH及温度敏感,阿曲库铵的药物代谢动力学与年龄的关系,Cook DR, Marcy JH: Neonatal anesthesia. Pasadena, CA, 1988, Appleton Davies,静态分布容积婴儿儿童成人；清除率婴儿儿童成人，解释了为什么婴儿、儿童、成人间阿曲库铵的恢复参数差别极小,*P0.05,阿曲库铵药效学特性及临床应用,ED值（gkg）,Playfor SD, et al. Paediatr Anaesth. 2000;10(1):77-81.,儿童及青少年2-3倍ED95的剂量(0.3-0.4mgKg)多数可在2min之内达到满意的气管插管条件 插管剂量为0.5 mgkg，起效时间为90 s 大剂量使用可引起组胺释放。但在小儿支气管痉挛和低血压不常见 完全阻滞的时间为15-30min，中度阻滞20min (颤搐高度5-25)，完全恢复常需40-60min,阿曲库铵临床应用,维持95阻滞阿曲库铵的输注速率 （mgkgh）,Chow B, et al Br J Anaesth. 2000 Dec;85(6):850-5.,阿曲库铵不良反应 引起组胺释放，大剂量使用可引起组胺释放。但在小儿支气管痉挛和低血压不常见 , 有时可在颈、面部观察到红晕。儿童少于成人,阿曲库铵引起肝细胞膜的损害,鼠肝细胞 LDH igrovic V,et al.Anesth Analg 1986;65:1107-11 8-800M Anesth Analg 1989;68:S211 2-2.5M 0.3mg/Kg 10min Can J Anaesth 1989;36:262-82 Br J Anaesth 1990;7:123-31 丙烯酸盐(Acrylates) 核苷烷基化,3、顺式阿曲库铵（Cis-atracurium ）, 理化特性 阿曲库铵10种同分子异构体中的1 种, 其效能比阿曲库铵强4-5倍, 药物动力学,儿童分布半衰期和消除半衰期与成人相似, 而稳态分布容积和总体清除率明显较成人高,Imbeault ,et al: Anesth Analg,2006;102(3):738-743,主要经霍夫曼消除（占77%）对pH及温度敏感,Withington等人研究4月-35月婴儿低体温体外循环下顺阿曲库铵的药代学特征 中度低温（平均21.90C）顺阿曲库铵输注速率infusion rate (IR)下降89% 轻度低温（平均33.60C）IR改变不明显,Wothington,et al: Paediatric Anaesthesia 2004;14(6):435-438,低温下顺阿曲库铵不同时期的输注速率比较,比较顺阿曲库铵不同温度下的输注速率和清除率,顺阿曲库铵药效动力学,顺式阿曲库铵药效动力学受年龄、剂量和麻醉背景影响较大,顺式阿曲库铵ED值（ gkg ）,Imbeault 等：复合N2OO2丙泊酚芬太尼麻醉时，0.1 mg/kg顺式阿曲库铵，3分钟内达到满意插管条件 Meakin 等：婴儿及儿童用N2O硫喷妥钠芬太尼 或 N2OO2氟烷麻醉， 0.15 mg/kg顺式阿曲库铵， 2分钟内达到满意插管条件,Imbeault ,et al:Anesth Analg,2006;102(3):738-743,顺阿曲库铵临床应用,Taivainen,et al: Anaesthesia 2000;55:1047-1051,无差别,顺阿曲库铵静注 0.15 mg.kg1,婴儿较儿童的起效时间显著缩短是由于婴儿相对高的心输出量和更短循环时间, 而临床作用时间和神经肌肉恢复时间更长的原因, 可能与婴儿ED95 较小, 用量ED95 的倍数较儿童大有关,顺阿曲库铵临床应用,小儿气管插管的常用剂量为2-3 倍ED95, 即0.1mg/kg 或0.15 mg /kg 肌松维持剂量需根据手术要求和术中肌松监测来调节 De Ruiter等推荐 婴儿1.90.4g/kg/min 3岁以上儿童2.00.5g /kg/min,不良反应,Lien 等报道, 给予8 倍ED95 顺式阿曲库铵未发现血浆组胺水平改变及明显的心血管反应,4、维库溴铵（Vecuronium）,药代学特性 大部分被肝脏摄取，原型通过肝胆系统排出 部分由肾排出 部分被生物转化。其3羟基代谢产物有一定肌松作用,维库溴铵的药物代谢动力学,婴儿的分布容积较儿童大，两者血浆清除率相似。这使维库溴铵在婴儿产生更长的阻滞时间 婴儿较儿童对维库溴铵更敏感,对于小于1岁的婴儿，可把维库溴铵看作长时效肌松药,维库溴铵临床应用,5、罗库溴铵（Rocuronium）,清除较大程度依赖于肝脏摄取和胆汁分泌，13以原形从尿中排出 婴儿清除率 4ml/(kgmin)-1，小于儿童7ml/(kgmin)-1, 分布容积相对较大，所以婴儿更容易导致肌松残留,药代学特性,WOLOSZCZUK,et al. Paediatric Anaesthesia, 2006;16(7):761-768,3-11岁儿童，吸入40%N2O,七氟醚明显增强罗库溴铵的肌松作用,罗库溴铵药效学特性及临床应用,Taivainen,et al:Paediatric Anaesth,1996;6(5):373-378,儿童比婴儿与成人血浆清除率高，分布容积小，导致体内停留和阻滞时间显著缩短,罗库溴铵临床应用,三种常用肌松药起效时间(1.56岁小儿),Scheiber,et al: Anesth Analg, 1996;83(2):320-324,婴幼儿静注罗库溴铵 0.3mg/kg,*恢复时间长短与患儿年龄呈负相关,（2）作用持续时间,0.6mgkg，吸入0.5氟烷：,T25恢复时间比阿曲库铵和维库溴铵至少快1015min,罗库溴铵不良反应,1. 回缩反应（注射痛）小儿发生率高于成人, pH值和渗透压等物理性因素 （Klement 认为当注射药物pH11可引起静脉注射痛） 组胺、缓激肽等局部化学介质的释放 局部化学介质可直接刺激静脉壁上的伤害感受器而引起疼痛,Tuncali 报道这种疼痛可通过药液稀释 0.5mg/ml而消除 Baek等认为缓慢静脉注射(1min)可明显减少回缩反应 ，改善插管条件 Liou等预注小剂量氯胺酮0.2 mg/kg 能有效预防回缩反应 Kwak 等认为NO2和利多卡因能有效预防,罗库溴铵注射痛预防方法,Memi 等比较利多卡因、昂丹司琼、曲马多和芬太尼的预防效果（利多卡因最好、芬太尼最差） A.Y.OH等比较瑞芬太尼、阿芬太尼和芬太尼的预防效果（瑞芬太尼最好，芬太尼最差） 静脉止血带技术在预防罗库溴铵注射痛中得到运用（利多卡因预注）,罗库溴铵注射痛预防方法,Prevention of rocuronium-induced withdrawal movement in children :a comparison of remifentanil with alfentanil,Conclusions:Both remifentanil 1 g/kg and alfentanil 15g/kg can be used to prevent rocuronium-associated withdrawal movement in children because they are equally effective and attenuate the increase in MAP and HR after intubation,KIM,et al:PediatricAnesthesia2008 18:245-250,2. 过敏反应,甾体类复合物组胺释放作用很少 Levy报道: 4 ED95罗库溴铵也不会引起组胺释放 但挪威，法国等多个国家都相继报道了发生率较高的罗库溴铵过敏反应事件 国内也有罗库溴铵过敏反应报道,泮库溴铵（Pancuronium）,泮库溴铵是长时效肌松药，维持时间超过60min，使用后40min可被拮抗 抑制迷走神经和儿茶酚胺释放作用，可致心律加快。此作用可对抗阿片类药引起的心动过缓,三、肌松药的临床应用,中华医学会麻醉学分会麻醉学分会 肌肉松弛药合理应用的专家共识(2009),专家组成员：欧阳葆怡（执笔） 杭燕南（执笔） 吴新民 庄心良 叶铁虎 闻大翔 俞卫锋 徐世元 王俊科 连庆泉 郭曲练 王焱林 刘 斌,（一）置入喉罩或气管插管,1、选用起效快的肌松药，缩短置入喉罩或气管插管时间，维护气道通畅、防止返流误吸是麻醉重要的安全因素 2、起效最快是琥珀胆碱，在非去极化肌松药中是罗库溴铵。应用琥珀胆碱时应权衡其产生去极化作用带来的不良反应并严格掌握其禁忌症,肌肉松弛药合理应用的专家共识（2009） 中华医学会麻醉学分会,（一）置入喉罩或气管插管,3、常用的非去极化肌松药置入喉罩剂量为12倍ED95，气管插管剂量为23倍ED95，增加剂量可适当缩短起效时间，但会延长时效及增加不良反应。 4、常用肌松药ED95（肌颤搐被抑制达95%的剂量）和插管剂量后起效时间和临床作用时间见表1和表2,肌肉松弛药合理应用的专家共识（2009） 中华医学会麻醉学分会,表1、常用肌松药的ED95 （mg/kg）,肌肉松弛药合理应用的专家共识（2009） 中华医学会麻醉学分会,表2、 常用肌松药剂量和时效,肌松药 插管剂量（mg/kg） 起效（min） 临床作用时间（min） 追加剂量（mg/kg）,琥珀胆碱 1.01.5 0.751 1012 - 阿曲库铵 0.5 24 4050 0.100.20 顺阿曲库铵 0.15 24 5060 0.050.1 罗库溴铵 0.6 11.5 4060 0.150.2 维库溴铵 0.1 23 4060 0.010.04 哌库溴铵 0.1 24 80100 0.010.05,肌肉松弛药合理应用的专家共识（2009） 中华医学会麻醉学分会,（二）维持期的肌松药,1、根据肌松药特性、患者病理生理特点、药物的相互作用及手术不同阶段对肌松的要求，决定追加肌松药的时间和剂量 2、手术期间多选用中、短时效肌松药，便于肌松程度的调节及神经肌肉传导功能的恢复。对于长时间手术、体外循环心内直视手术以及术后需行机械通气的患者可选用长时效肌松药,肌肉松弛药合理应用的专家共识（2009） 中华医学会麻醉学分会,（二）维持期的肌松药,3、整个手术期间没有必要保持同等的深度肌松，术中维持肌松最常用的方法是间断静注肌松药，不提倡持续输注肌松药，长时效的非去极化肌松药更不应持续输注。通常间隔30min追加中时效肌松药，60 min追加长时效肌松药，非去极化肌松药维持剂量一般为初量的1/51/3，应以最少量的肌松药达到临床肌松的要求 4、麻醉维持期不主张多次注射或持续输注琥珀胆碱,肌肉松弛药合理应用的专家共识（2009） 中华医学会麻醉学分会,表3.小儿肌松药插管剂量,心血管病人 首选维库溴铵或罗库溴铵 饱胃病人 首选罗库溴铵 严重肝肾功能不全者 首选阿曲库铵或琥珀胆碱 剖宫产手术 首选罗库溴铵或琥珀胆碱 困难气道管理病人 首选琥珀胆碱插管 重症肌无力者 首选维库溴铵或罗库溴铵，减量使用 （维库溴铵ED95 约为常量的40%-50%）,最佳适应症,诱导插管 单次静注 : 23 ED95量 维持肌松 分次减量追加静注 中、短效非去极化肌松药 长效非去极化肌松药 持续泵注 中、短效非去极化肌松药,肌松药的给药方法,泮库溴铵或哌库溴铵 心脏手术麻醉 ICU长