临床医学概论--药物治疗原则.ppt

第六章 药物治疗原则 温州医学院附属第一医院 张秀华 o药理学：研究药物和机体相互作用的一门科 学。 o临床药理学：研究药物在人体内作用规律和 人体与药物之间相互作用过程的一门学科。 包括：药物代谢动力学和药物效应动力学。 是药理学分支。 o药物代谢动力学：定量研究药物随时间变化 在人体内吸收、分布、代谢、排泄过程-动 态变化规律 o方法：测定生物样品中药物或代谢物的浓度 ，以取得一些参数，分别代表药物在体内的 不同过程和规律。 o生物利用度、表观分布容积、半衰期T1/2 、肌酐清除率、AUC、达峰时间 o一级动力学：dc/dt=-kc, o浓度变化速率与药物浓度成正比 o零级动力学： dc/dt=-k, o 浓度变化速率与药物浓度不成正比，常数 o房室模型： 一室 机体多个房室 o 均匀分布 非均匀分布 o表观分布容积(Vd):均匀分布时，所产生的 已知血药浓度，全部药量所需要的容积。 o Vd= D/C0 o消除速率常数(K):单位时间内血浆中的药物 被消除的分数 o血浆半衰期(t1/2): ：血药浓度降低一半所需 要的时间。5 t1/2消除95%。 o t1/2 =0.693/K o药时曲线下面积(AUC):浓度随时间变化的 积分即曲线下面积，代表药物吸收的程度。 o消除率(CL):体内各种消除率的总和，表示 机体消除体循环中药物的能力。 o CL=静脉剂量/ AUC =口服剂量*F/ AUC o相对生物利用度：药物制剂以各种给药途径 给药后，药物以活性形式进入体循环的速度 和程度（药量） oF=样品的AUC/标准制剂的AUC o首过效应：一些药物口服经门静脉进入肝脏 ，在肝药酶代谢后血药浓度降低肝脏对药 物的首过效应。活性增强的除外。 o药物效应动力学：研究药物对机体的作用及 其作用机制的一门学科 o受体：细胞膜或细胞内某些特定的靶部位， 与药物结合才能发挥作用的特殊靶位。 o受体具备条件：选择性、特异性、敏感性和 饱和性。 o激动剂、拮抗剂、部分激动 o量效关系：药物剂量所产生的效应之间的关 系，S型曲线 oEC50、ED50、LD50、治疗指数 o临床药理学任务：新药研究与评价、临床试 验管理规范、上市药物再评价、药物不良反 应监测、参与治疗药物应用与病人会诊、教 学科研与培训。 治疗作用及不良反应（抗生素为例） o不良反应：合格的药品，正确的给药方法， 用药过程中出现的与治疗作用无关的反应。 同类药出现ADR差异很大，也有不同类可 能出现相似的不良反应。 o青霉素：影响细菌细胞壁的合成，为繁殖期 杀菌剂；过敏反应。 o天然的、耐酸、耐酶的，广谱、耐阴性杆菌 青霉素等 o头孢菌素类：一、二、三、四代 o 阴性菌弱-强 o 窄谱广谱 o 肾毒性 o氨基糖苷类：抑制细菌蛋白质合成，广谱， 以阴性杆菌感染效果为佳。过敏、耳毒性、 肾毒性、神经毒性。神经肌肉接头阻断；抢 救同青霉素过敏性休克，同时注射葡萄糖酸 钙。 o大环内酯类：抑制细菌蛋白质合成，敏感金 黄色葡萄球菌、支原体、衣原体与军团菌引 起的感染。胃肠道反应多。 o喹诺酮类：全合成，同磺胺类。抑制DNA螺旋酶 抗菌作用。广谱，以阴性杆菌感染为佳。中枢神 经、胃肠道、心脏、肾脏、光敏反应等不良反应。 耐药多，儿童影响大。 o药物两重性-治疗作用、不良反应；安全范 围窄，个体差异大，毒性大的药物必要进行血液 和其他体液的药物浓度监测 o开展上市后药物不良反应的监测自发呈报、集中 监测、记录联结 o不良反应和不良事件 o上报记录内容：发生时间和持续时间、相关 症状、严重程度、生化检查和治疗、最终结 果和初步判断。 o相关性分析：5级P125 o严重药品不良反应评判：死亡或危机生命， 住院或住院时间延长，永久性残疾（功能失 去），重要脏器功能衰竭，致畸、致癌。 药物选择原则（钙离子拮抗剂为例） o根据疾病严重程度选择用药：轻-缓和-付作 用少-经济(低廉);重快速（静脉）-昂贵 、高风险也考虑 o根据药代动力学和药效学特点选择：根据受 体亲和力和动脉血管与心脏比选择 o一代钙离子拮抗剂：F低、T1/2短、起效 快、血浓度波动大、首过效应大，副作用大 （反射性心动过速、心悸和头痛） o高血压和心绞痛不宜选择，没24小时有效 覆盖。 o缺血性心脏病和肥厚型心肌病宜选维拉帕米 和地尔硫卓减慢心率，减弱心肌收缩力， 不宜选择双氢吡啶类 o第二代钙离子拮抗剂：血管选择提高、达峰 延长、起效慢、血管扩张付作用少、半衰期 延长、作用持续时间长；但生物利用度低， 峰谷波动较大 o第三代钙离子拮抗剂：半衰期长、峰谷波动 小、F大、付作用少，高血压伴充血性心力 衰竭可使用 o根据病人个体差异选择用药：年龄、性别、 孕妇、疾病、遗传因素（代谢酶） o根据药物的价格、效应选择用药：药物经济 学（最小的成本获最大的效益） 硝苯地平氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 非洛地平 药物分子长效的原因药物分子长效的原因 oo改变或增加基团，药物活性不变或增强改变或增加基团，药物活性不变或增强 n n 改变分子极性，增大其酯溶性改变分子极性，增大其酯溶性 n n 改变分子空间构象，避免被酶代谢灭活改变分子空间构象，避免被酶代谢灭活 n n 改变分子质量和分子体积，降低肾小球滤过率改变分子质量和分子体积，降低肾小球滤过率 n n 改变分子酸碱性，增加肾的主动重吸收或减少主动排泌改变分子酸碱性，增加肾的主动重吸收或减少主动排泌 氨氯地平的长效由其本身分子结构决定氨氯地平的长效由其本身分子结构决定 络活喜的化学结构氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响 NORVASC US PI. CH3 O O O NH2 CI O H3C O H3C NH l C6H6O3S 受体 氨氯地平分子 细胞膜脂质双分子层 苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜 脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。 受体动力学示意图 参考文献：Nayler WG et al,1991. 起效和缓 氨氯地平 作用消失缓慢 A A 清洗6小时后50%以 上仍与受体结合 受 体 氨氯地平受体复合物 完全结合 约需小时 高亲和力 AR R 血药浓度 血压下降 氨 氯 地 平 血 药 浓 度 | 效 应 滞 后 关 系 个体化原则 o遗传、特殊生理和病理（妊娠、应急状态、 肝肾功能不良、特殊年龄阶段），药代动力 学过程不相同-个体化给药 o1、遗传： o1、1药代动力学缺陷：染色体遗传变异- 代谢酶缺乏或异常-首过效应-药物浓 度-疗效ADR/清除能力-药效 ADR/不能正常代谢-毒性代谢产物- - ADR/前体药物不能转化-疗效不能发 挥 o药效动力学缺陷：1、6二磷酸葡萄糖脱氢 酶缺乏（G-6PD缺乏）-易引起药物性溶 血贫血；双香豆素类耐受；遗传性变性血红 蛋白血症 o2、年龄和性别： o2、1年龄（儿童和老年）：药物敏感性、 吸收、分布、代谢、排泄均有差异，血脑屏 障，体表面积-剂量有所调整 o2、2性别：肌肉和脂肪比例不同-用药考 虑吸收、分布 o2、3妊娠与哺乳：考虑母亲和胎儿 o吸收 、分布 、蛋白结合 -游离药物 - -疗效 、ADR o药物毒性（分级）、疗效持续时间、胎儿生 长时期、生长影响 o乳汁吸收 o3、精神和营养：信心效应、安慰剂效应 o营养-药代-疗效、ADR o营养-免疫 o营养-应激调整-自身恢复 时辰药理学与治疗学 o时辰药理学是研究药理作用节律的一门药理学分支 。主要研究时间节律对药物药代动力学和药效动力 学影响-阐明药理效应的昼夜变化规律。 o药物的时效性 ：时间治疗作用，时间毒性作用 时辰治疗指数CTI（评价药物的时间安全性，药物 择时治疗的依据）药物-机体 o时辰药动学：胃肠蠕动、转运、血流量-吸收等 药代动力学改变 o时辰治疗学：按照时间生物学的原理，依据 生理、病理节律及治疗方法的时间节律- 同步，制定最适治疗方案-最佳治疗（最 安全），化疗、手术、免疫、放疗 生命体征和部分内分泌节律 体温:白天夜-清晨逐 步下降 血压压、心率：白天、清 醒高 ACTH：入睡睡眠清 晨逐步高 血糖、甘油三酯酯：夜高 ，清晨低 生长长激素：夜高，白天 低 褪黑激素：夜高，白天低 o疾病节律 o高血压、心绞痛、心梗发作高峰-清晨 o十二直肠溃疡：饮食进展有关 o药物作用时辰：治疗和毒性时辰变化，由药 代变化引起 时辰治疗学：时辰生理学、药理学-最佳治疗 ，最安全 高血压：选择白天降压好，钙剂上午好，-阻 滞剂下午4时好 抗心绞痛：清晨最佳，特别是运动性心绞痛 皮质激素：清晨好，副作用少 哮喘：茶碱上午好，肾上腺素iv清晨4和上午9 时好，ACTH最佳时间上午7-8时好 合理用药及治疗方案的制定 o明确疾病-根据药物特点（药代动力学