慢阻肺急性加重高风险患者的管理.pptx

,慢阻肺急性加重高风险患者的管理和挑战,1,信必可在中国被批准的适应症1： 1. 哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） ：针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 PATHOS的研究对象2： 研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。 PATHOS的研究设计2： 基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究,声 明,1.信必可产品说明书 2. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306,气道炎症不断加剧会导致急性加重1,Wedzicha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796. 2. 中华结核和呼吸杂志, 陈亚红等,2010;33(10):750-753.,中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次2,4,慢阻肺急性加重的严重危害,症状和肺功能 恶化,生活质量 下降,慢阻肺急性加重的危害,经济负担 加重,肺功能下降 加速,死亡率 增加,急性加重,GOLD 2013,Donaldson GC, et al. Thorax 2002;57:847-852,频发加重（2.92次/年） 非频发加重（2.92次/年）,慢阻肺急性加重加速肺功能恶化,对109名慢阻肺患者在为期4年内每日对PEF和症状进行评估，其中32名患者还需评估每日FEV1。结果发现，4年内FEV1的变化情况如下：,ml,%,(n=63),(n=46),慢阻肺急性加重后健康状态恢复期延长,伴有呼吸困难加 重的急性加重率(%),天数,基线,急性加重,-14,-9,-4,1,6,11,16,21,26,31,Seemungal TAR, et al. Am J Resp Crit Care Med 2000;161:1608-13.,7,严重急性加重尤其需要住院的急性加重 频率越高，死亡风险也越高,Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931.,对304名男性慢阻肺患者随访5年，对其病人年龄、吸烟状况、体重指数、合并症、长期氧疗、肺功能、动脉血气等因素来分析慢阻肺急性加重的进展。患者平均年龄为71岁，FEV146%。,缓解症状 改善活动耐量 改善健康状态 预防疾病进展 预防和治疗急性加重 降低死亡率,慢阻肺诊断、处理及预防的全球倡议 降低急性加重是稳定期慢阻肺的重要治疗目标之一,9,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,10,门诊哪些稳定期慢阻肺患者属于急性加重高风险患者？,急性加重高风险患者的判定依据 疾病严重程度,风险 （GOLD气流受限分层）,4 3 2 1,2 或 1导致住院,1（未导致住院）,0,风险 （急性加重史）,CAT10,CAT 10,症状,mMRC 0-1,mMRC 2,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,随着严重程度的增加，急性加重频率也随之增加,Both p0.01,Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38,急性加重高风险患者的判定依据 既往急性加重史,风险 （GOLD气流受限分层）,4 3 2 1,2 或 1导致住院,1（未导致住院）,0,风险 （急性加重史）,CAT10,CAT 10,症状,mMRC 0-1,mMRC 2,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,第1年、第2年出现频繁急性加重的患者中有71%在第三年仍然频繁急性加重,第1年、第2年无急性加重者的74%在第3年仍然无急性加重,Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38,14,患者招募,3年随访,72%,68%,78%,留在研究队列中*,* 死亡/ 退出 / 失随访 / 丢失数据,Agusti A et al. Eur.Respir J 2013;42:637-647.,急性加重高风险患者存在于各级患者中,16,小结：对于稳定期慢阻肺患者需要关注其急性加重风险,17,慢阻肺急性加重高风险患者的药物治疗,ICS/LABA GOLD指南推荐的C/D级患者的一线治疗选择,1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2013 2. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264.,ICS/LABA能改善FEV1占预计值%60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率。 -中国慢阻肺诊治指南2013,Long-term treatment with inhaled corticosteroids added to long-acting bronchodilators is recommended for patients at high risk of exacerbations. -全球慢阻肺防治创议（GOLD）2014，第32页,19,在真实世界中如何选择ICS/LABA 治疗慢阻肺?,20,在真实世界中选择不同ICS/LABA治疗对急性加重有何不同影响?,在加拿大，与氟替卡松/沙美特罗相比，长期应用布地奈德/福莫特罗与急性加重的降低以及额外LAMA治疗的减少相关。,在ICS/ALBA起始治疗的一年内医疗资源的利用,Blais L, et al. Clin Ther. 2010;32(7):1320-1328.,该研究是在加拿大慢阻肺患者中开展的一项回顾性、观察性、配对队列研究，对比了不同ICS/LABA治疗的有效性。,21,加拿大观察研究* 不同ICS/LABA之间的对比,Blais L, et al. Clin Ther. 2010;32(7):1320-1328.,2,校正风险比,长期使用布地奈德/福莫特罗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与较少的需入院治疗的急性加重率相关。,*Retrospective observational matched-cohort study,一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗慢阻肺的回顾性配对队列研究,Providing Answers To Healthcare by Observational Studies,真实世界验证,1.Larsson et al. J Intern Med 2013; DOI: 10.1111/joim.12067 2.Clinical trial identifier: NCT01146392,目的,在通过“倾向指数”配对的患者中，分析瑞典健康数据库的数据，回顾性地观察比较BUD/FOR和FLU/SAL的以下 方面的有效性 : 慢阻肺急性加重 包含ICS/LABA的慢阻肺处方 肺炎事件,1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306. 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗 FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗,所有人群登记,乌普萨拉大学 Department of Public Health and Caring Sciences,初级保健中心的 21361名患者,随访直至死亡或者迁出,1. Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306. 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.,方法,主要的数据集为基线人群，包含确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者 没有预设的排除标准 进行倾向指数配对的患者为接受ICS/LABA 联合制剂干粉剂 (布地奈德/福莫特罗或者氟替卡松/沙美特罗）治疗的患者 索引日定义为慢阻肺诊断后首次给予 ICS/LABA 联合制剂处方的日期 患者随访自1999年1月1日至 2009年12月31日 研究结束：任何ICS/LABA治疗结束日期, 迁出或死亡 主要观察终点：急性加重及肺炎发生率,1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306. 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,结果,慢阻肺 急性加重 定义为: 慢阻肺相关的住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用 14天以内的事件记为一次事件 慢阻肺 处方 定义为ICS, LABA, LAMA, SABA, ICS/LABA联合制剂 评估期 事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它ICS/LABA联合制剂，新的药物处方日期被记为新的开始日期（针对有效性和安全性，但不针对死亡率） 比较年事件率采用泊松回归分析 采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分析在配对的人群中进行,1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306. 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,倾向指数配对,倾向指数配对用于评估每一个慢阻肺患者的疾病严重程度，配对前基于个体基础，使用高达31个变量* 索引日前的2年基线期用于所有变量 纳入倾向指数的变量包括: 性别、年龄、慢阻肺诊断时间 治疗药物 (基于率): 抗生素、SABA、口服/吸入激素、抗胆碱能药物、心血管用药 因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院(基于率) 合并症：哮喘诊断、糖尿病、癌症、心衰、高血压、卒中诊断 FEV1 % 预计值(如果有 ),* It was not possible to match for weight, height, BMI (measurements available for only a minority).,1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306. 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,患者,在规定的时间段符合慢阻肺 诊断标准患者 n = 21,361,FLU/SAL (2738 28%*) 配对人群 n=2734,瑞典连网的来自 76个初级卫生保健中心 8% 瑞典人群,有记录使用 ICS/LABA 治疗的患者 (索引日) n = 9,893,BUD/FOR (7155 72%) 配对人群 n=2734,1:1倾向指数配对,* 除4 例 FLU/SAL组的患者无法与更大的BUD/FOR 组患者进行配对,1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306. 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,索引日前的患者特征,数据以患者%表达， 除非另有说明,1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306. 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,结果: 药物暴露,布地奈德,氟替卡松,总体平均随访时间 3.5 2.4 年,1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306. 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,信必可都保在中国被批准用于慢阻肺治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。,PATHOS研究急性加重方面的结果,使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。 NNT：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数 *P0.0001; *P=0.0003.,NNT = 3.4,NNT = 16,Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,时间依赖的急性加重结果,减少 18% RR = 0.82 (CI: 0.75, 0.88),减少 21% RR = 0.79 (CI: 0.74, 0.85),减少 27% RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79),Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,*指使用联合制剂的治疗时间。,基于急性加重史的急性加重*,减少 26% RR = 0.74 (CI: 0.70, 0.80),减少 30% RR = 0.70 (CI: 0.62, 0.79),减少 27% RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79),* 急性加重史被定义为入主前服用过口服激素和/或抗生素,(n=2734),(n=2734),(n=1914),(n=1914),(n=820),(n=820),Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,基于年龄的急性加重,在大于或 小于 60 岁的患者中，BUD/FORM的疗效均优于FLU/SAL。但在大于60岁的患者中疗效优势更大。,减少 25% RR = 0.75 (CI: 0.66, 0.85),减少 31% RR = 0.69 (CI: 0.65, 0.75),减少 27% RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79),(n=2734),(n=2734),(n=600),(n=600),(n=2134),(n=2134),Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.,基于索引日期前哮喘病史的急性加重,减少 28% 率比 = 0.72 (Cl: 0.67, 0.79),减少 24% 率比 = 0.76 (Cl: 0.69, 0.83),减少 27% 率比 = 0.74 (Cl: 0.69, 0.79),(n=2734),(n=2734),(n=1060),(n=1060),(n=1674),(n=1674),Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.,PATHOS研究中的三联治疗 布地奈德/福莫特罗 +噻托溴铵 vs. 氟替卡松/沙美特罗 + 噻托溴铵,50% 配对的 ICS/LABA 使用者同时伴随LAMA处方,Janson C et al ATS abstract 2013,PATHOS与加拿大研究 结果一致: 住院率,ICS/LABA配对队列研究 1 年治疗期住院率,急性加重/100患者/年,29% 事件降低 p0.001,Blais et al. Clin Ther 2010;32:13208.,(n=2734),(n=2734),(n=1131),(n=1131),自首次处方 ICS/LABA 随访1年,自首次处方 ICS/LABA 随访11年,Canadian cohort did not report infectious copd exacerbations requiring antibiotics or pneumonia related events,非急性加重相关结果,额外支扩剂的使用,RR = 0.84 (CI: 0.79, 0.89); p.0001,(n=2734),(n=2734),LAMA 处方/患者-年,SABA 处方/患者-年,RR = 0.78 (CI: 0.72, 0.84); p.0001,(n=2734),(n=2734),Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.,ICS/LABA 治疗方案转换,转换治疗方案的患者的年急性加重率高于未发生转换的患者。 使用氟替卡松/沙美特罗治疗的患者中，转换治疗方案的患者比例是使用布地奈德/福莫特罗患者的45 倍。,(n=2734),(n=2734),从氟替卡松/沙美特罗转为布地奈德/福莫特罗,从布地奈德/福莫特罗转为氟替卡松/沙美特罗,Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.,PATHOS研究中使用固定联合ICS/LABA治疗的慢阻肺患者相关肺炎风险和肺炎相关死亡风险比较,Janson et al. BMJ 2013;346:f3306 Clinical trial identifier: NCT01146392,Providing Answers To Healthcare by Observational Studies,尚没有RCT比较了不同联合制剂在慢阻肺中的疗效 一项布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗为期7天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起效 速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同 1 与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少急性加重相似2，但是伴随使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战3,4 一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS / LABAs治疗慢阻肺具有疗效差异存在差异5 一些对RCTs研究的独立meta分析显示不同ICS治疗慢阻肺的肺炎风险可能存在类别内的差异6,7,1. Partridge et al. Ther Adv Respir Dis 2009;3:147157. 2. Calverley et al. Proc Am Thorac Soc 2004;1:121124. 3. Aaron et al. Ann Intern Med 2007;146:545555. 4. Welte et al. Am J Repir Crit Care Med 2009;180:741750.,治疗慢阻肺所有的ICS/LABA都相同吗?,Blais et al. Clin Ther 2010;32:13208. Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010;16:118 Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9:CD006829555.,慢阻肺 患者中的肺炎风险(按照ICS 类型分层) ICS使用的Meta分析 (为期1-3年的研究),Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010;16:118,* 氟替卡松的增加又显著差异， p0.0001 ns = 没有统计学的显著差异,Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD006829,ICS/LABA vs. LABA 结果: 肺炎,根据 ICS/LABA种类分解,联合制剂,LABA,随治疗时间的累计肺炎率,FLU/SAL 任何肺炎 住院的肺炎,BUD/FOR 任何肺炎 住院的肺炎,Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.,氟替卡松/沙美特罗组患者的肺炎发生率较对照组显著增加,TORCH,FPS HR 1.64 (95% CL 1.33 to 2.02) P0,001,FPS HR 1.94 (95% CL 1.19 to 3.17) P=0.008,INSPIRE,PATHOS,FPS HR 1.73 (95% CL 1.57 to 1.90) P0,001,PATHOS: 肺炎发生率与其他研究结果一致,增加 64%,增加 94%,增加 73%,肺炎发生率/100病人-年,1 Crim et al Eur Respir J. 2009, 34:641. 2 Calverley et al. Chest 2011;139:505. 3 Janson C et al . BMJ 2013.,NNT,配对的慢阻肺患者中肺炎事件，事件率 /100患者年 BUD/FOR (n=2734) 或 FLU/SAL (n=2734),肺炎和肺炎相关事件,Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.,肺炎事件发生率/100患者-年,肺炎 敏感性分析 基于疾病负担的严重程度（倾向评分分值的4分位）,20,12,16,8,4,Each quartile contains either 683 or 684 match patient pairs using FLU/SAL or BUD/FOR,0,Propensity score quartiles,RR = 1.13; P0.08,RR = 1.57; P0.001,RR = 1.87; P0.001,RR = 2.09; P0.001,Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.,至所有原因&肺炎相关的死亡时间,患者(%),10,20,5,15,25,Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.,50,同为ICS，为何布地奈德肺炎发生率低？,1 .Wedzicha JA, et al. AJRCCM. 2008; 2 .Calverley PM, et al. Chest. 2011;139:505; 3. Patterson C, et al. Respir Res. 2012;13:40; 4. Ek A, et al. Allergy. 1999;54:691;,黏液,感染时发生局部细菌增殖 约50% 慢阻肺病人随疾病严重程度增加，细菌定植增加,PATHOS研究机制探讨：局部免疫抑制/感染假说,布地奈德： 快速被吸收(数分钟) 推测对局部免疫反应影响较小,氟替卡松： 黏液滞流时间长 (数小时) 推测抑制局部免疫反应导致细菌生长增加,5 .Miller-Larsson, et al. AJRCCM. 2000;162:145; 6 .Dalby C, et al. Respir Res. 2009;10:104. 7. .Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306,总结,慢阻肺的急性加重会导致肺功能加速恶化等多种严重危害1。 对于稳定期慢阻肺患者需要关注其急性加重风险，尤其是以下三类GOLD定义的急性加重高风险患者1： 综合评估后属于C/D级的患者或 既往发生过2次的急性加重或 过去一年发生过1次由于急性加重导致的住院治疗 ICS/LABA是C/D级患者的一线治疗方案的优选，且被GOLD推荐用于急性加重高风险患者1。 PATHOS研究证实，在真实世界中，与FLU/SAL相比，长期服用BUD/FORM与更少的所有类型急性加重、更少的肺炎发生率相关2, 3 相比布地奈德，氟替卡松的局部免疫抑制作用可能更强，作用时间更长，从而增加局部细菌增殖和肺炎爆发风险3。,GOLD 2014 Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.,布地奈德/福莫特罗简明处方资料,Symbicort_V(3) 2010-11-22 布地奈德/福莫特罗简明处方资料 成分 本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。 规格 （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 适应症 1. 哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） 针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 用法用量 1. 哮喘 对于本品，有两种使用方法： A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的