《肺癌内科精准治疗》PPT课件.ppt

精准医学 精确诊断、个体化治疗时代： 如何精确基因诊断 如何最大延长每一个患者的总生存？ 如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗 ？ 如何最大发挥每一种药物的疗效？ Precision medicine is a phrase that is often used to describe how genetic information about a persons disease is being used to diagnose or treat their disease. NCI The Cancer Genome Atlas 精准医学的前提： Maheswaran S. et al. NEJM 2008; 24;359(4):366-377 NSCLC的精准个体化治疗时代 KRAS EGFR BRAF HER2 PIK3CA ALK MET 未知 2010 以致癌驱动基因 为靶点* *以腺癌中的突变率为例 非鳞癌 鳞癌EGFR 野生型 EGFR 突 变 鳞癌 MET+ EGFR 突变 KRAS 突变 ALK+ 其他 野生型 非鳞癌 鳞癌 NSCLC的治疗演变 2008 今天 1999-2006 组织学驱动的选择 腺癌 鳞癌 大细胞癌 Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235. Natural History of Lung Cancer: Importance of biopsy Advanced Stage IV Untreated Bone Brain Liver Adrenal Advanced - Stage IV Refractory to Chemotherapy Bone Brain Liver Adrenal Stages I-III Surgically Resected Bone Brain Liver Adrenal Lung Tissues Available FrequentInfrequentRare Adapted from Herbst and wistuba N Engl J Med 359:1367, 2008 2009 2004 2014 1984 - 2003 No known genotype No known genotype Lung Adenocarcinoma 2012 Lung squamous cell cancer 精确诊断 Identification of Genomic Alterations for NSCLC IOM Report EGFR-mu从组织学到外周血cf-DNA 地理覆盖情况 IGNITE 亚亚太地区和俄罗罗斯研究 90个中心: n= 3500 名患者 来自亚太地区n=2500名患者来自俄罗斯n= 1000名患者 8 IGNITE-RWS(现实世界研究） NSCLC肿瘤组织与外周血EGFR突变分子流行病学研究 地方实验室 中心实 验室 EGFR检 测 生物标志物 样本（可选 ） 肿瘤样本 血液样本 地区中心实验 室 EGFR 检 测 9 进进展期NSCLC （aNSCLC）的亚亚洲和俄罗罗斯患者中 EGFR 突变发变发 生率的诊诊断性研究：IGNITE 研究 IGNITE Study: EGFR mutation frequency ADC 952/2249 (42.3%) non-ADC 89/927 (9.6%) ADC 862/1749 (49.3%) non-ADC 75/525 (14.1%) ADC 90/500 (18.0%) non-ADC 15/402 (3.7%) Overall AsiaPac Russia Tissue / cytology samples Plasma samples ADC 397/1814 (21.9%) non-ADC 60/854 (7.0%) ADC 342/1301 (26.3%) non-ADC 31/445 (6.9%) ADC 55/513 (10.7%) non-ADC 29/409 (7.1%) RWS-外周血与组织 阳性一致率 58% OS: 组织/细胞 VS 血浆EGFR mutation 组织/细胞学 血浆样本 两组大样本研究显示cfDNA EGFR突变特异性 90%以上敏感性76%-82% OS Bai , et al. J.Clin.Oncol:2009 Mok T, et al. 2013 Lancet Oncology， Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021. 敏感性为为82%; 特异性为为92%，血浆浆、组织检测组织检测 的一致 性78% 敏感性为76%；特异性为96% ，组织、血浆检测一致性 88% EGFR突变 + (血浆) EGFR突变 - (血浆) 总数 EGFR突变+(组织)692190 EGFR突变-(组织)5129134 总数74150224 TumorCase number EGFR+EGFR- plasmaEGFR+63 16 79 EGFR-14137151 Case number77153230* 13 作为无法获取组织标本 的补充，无创取样后的 检测结果指导临床用药 实现实时动态监测， 预测耐药及复发 提高全程管理水平 指导用药实时监测 循环而匀质的血液标本 ，在一定程度有效克服 异质性 匀质标本 未来可用ctDNA血液检测进行突变状态 的动态耐药复发监测 站在 全程 的角度看待疾病 新角度：晚期NSCLC 患者的全程管理 全线思索 患者分类 优化药物 精准医学 精确诊断、个体化治疗时代： 如何精确基因诊断 如何最大延长每一个患者的总生存？ 如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗 ？ 如何最大发挥每一种药物的疗效？ 策略：精准治疗，靶向先行 肺癌精准治疗，驱动基因阳性靶向先行 ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF- 06463922 EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib ROS1: Crizotinib RET: Cabozantinib MET: Crizotinib BRAF: Dabrafenib HER2: Dacomitinib, Afatinib KRAS: Selumetinib Adenocarcinoma ASCO 2014, Education Book Minuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12 Squamous cell carcinoma EGFR 敏感突变 从PFS和缓解率看，随机研究奠定了TKI在EGFR基因 突变阳性患者中一线治疗的地位 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012 研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月 对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 对于EGFR基因突变阳性患者 TKI 化疗 TKI 化疗 缓解率 无进展生存 约70% 约30% 10-11个月 5-6个月 对于EGFR基因敏感突变患者， 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗 客观缓解率 (%) 一线二线一线二线 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. NEJ002研究 Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521. 100 0 20 40 60 80 01224364860 EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：OS 35.9个月 EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 45.4个月 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月 P=0.223 时间 (月) OS (%) WJTOG3405研究OS分析 对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存 WJTOG 3405研究显示：对于EGFR敏感突变患者，TKI都 是不可缺少的 首先应保证不错失最有效的治疗手段 Gridelli, et al. Lung Cancer 2011 EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者 死亡 死亡 死亡 死亡 患者只接受了 一线的治疗 一线 EGFR-TKI 二线化疗 (3线) 一线化疗 二线 EGFR TKI 一线 EGFR TKI A B C D 理论生存期 进展进展 进展进展 进展 进展 快速进展 (3线) 一线化疗 快速进展 WJTOG3405 研究最终 OS结果分析 5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年 顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而 吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5 个月 Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117. 吉非替尼组 无化疗(36%) 吉西他滨+顺铂组 无EGFR-TKI(9%) mOS(95%CI),月 44.513.5 对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！ 新策略 EGFR敏感突变 与化疗联合 同步还是序贯？ NEJ005/TCOG0902/ 试验设计 Sugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.1093/annonc/mdv063 NEJ005/TCOG0902/ 试验设计: ORR 随机II 期EGFR m+ n=80 88% 85% Sugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.1093/annonc/mdv063 NEJ005/TCOG0902/ 试验设计: PFS 和OS Sugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.1093/annonc/mdv063 如何改善EGFR-TKI一线治疗EGFR突变肺癌患者的效果? 联合化疗 NEJ005/TCOG0902 表明TKI/化疗同步进行比TKI/化疗序贯交 替有优势 下一个临床试验应该是: 对照组: TKI 一线治疗直至病情进展，然后化疗作为二线治疗 实验组: TKI/化疗同步进行 IIIB或IV期肺腺癌 既往未经治疗 EGFR敏感突变 ECOG PS 0-2 培美曲塞 (500mg/m2 d1) + 厄洛替尼 (150mg d5-28) 或吉非替尼 (250mg d5-28), q28d 厄洛替尼 (150mg d1-28) 或吉非替尼(250mg d1-28), q28d 培美曲塞 (500mg/m2 d1)+ 顺铂(75mg/m2 d1）, q28d R 治疗持续直至发生中止治疗条件之一 培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松 上海市胸科医院 科委课题 Our study design IIIB或IV期肺腺癌 既往未经治疗 EGFR敏感突变 ECOG PS 0-2 培美曲塞 (500mg/m2 d1) + 厄洛替尼 (150mg d5-28) 或吉非替尼 (250mg d5-28), q28d 厄洛替尼 (150mg d1-28) 或吉非替尼(250mg d1-28), q28d 培美曲塞 (500mg/m2 d1)+ 顺铂(75mg/m2 d1）, q28d 治疗持续直至发生中止治疗条件之一 培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松 主要终点：PFS 次要终点：ORR、DCR、安全性、OS、动态监测外周血EGFR突变状态 分层因素：性别；年龄；吸烟史；临床分期；ECOG PS评分 贝伐单抗联合EGFR TKI 作为一线治疗 A+T 吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC 的临床期试验: 冈山肺癌研究试验1001 Ichihara, Eiki MD, PhD*; Hotta, Katsuyuki MD, PhD*; Nogami, Naoyuki MD, PhD; Kuyama, Shoichi MD Journal of Thoracic Oncology: March 2015 - Volume 10 - Issue 3 - p 486491 厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR突变的非鳞状 NSCLC(JO25567): 一个开放的，随机，多中心，期试验 Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo, The Lancet Oncology 2015; 15: 1236-1244 表2. 缓解率和疾病控制率 Copyright 2015 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015. doi: 10.1097/JTO.0000000000000434 图表1 图表1. A. 42个患者的无进展生存期曲线. B. 不 同EGFR突变状态的无进展生存期曲线. 实线, EGFR 19外显子缺失; 虚线, 21外显子L858R突变. 灰线代表95% 可信区间 Copyright 2015 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015. doi: 10.1097/JTO.0000000000000434 图表2 图表2. 42个患者的总生存期曲线. 灰线代 表 95% 可信区间. Copyright 2015 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486- 491, March 2015. doi: 10.1097/JTO.0000000000000434 Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo, The Lancet Oncologie 2015; 15: 1236-1244 TKI治疗EGFR突变患者疾病进展后 该怎么办? - III代 EGFR-TKI ALK ALKOMA 克唑替尼在ALK 阳性晚期非鳞非小细 胞肺癌中一线治疗与化疗对比 PROFILE 1014 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777 39 研究设计 主要入组标准 FISH法测定ALK阳性a 局部晚期，复发或转移 非鳞NSCLC 无既往治疗的晚期患者 ECOG PS 02 病灶可测量 经治稳定的脑转移患者 可入组 N=343 克唑唑替尼 250 mg BID PO, 连续连续用药药 (N=172) 培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂顺铂 75 mg/m2 或卡 铂铂 AUC 56 q3w, 6个周期 (N=171) 研究终点 主要终点 PFS (RECIST v1.1, IRR审核) 次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告 (EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D) 随 机 分 组 疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit b分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无） cIRR审核 b 研究时间：2011-01 2013-07 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677740 基线临床特征 （ITT人群）a 特征 克唑替尼 组 (N=172) 化疗组 (N=171) 年龄, 岁中位（范围）52 (2276)54 (1978) 性别, n (%)男68 (40)63 (37) 种族, n (%)b高加索人 亚洲人 其他 91 (53) 77 (45) 4 (2) 85 (50) 80 (47) 6 (4) 吸烟, n (%)无吸烟史 既往吸烟 目前吸烟 106 (62) 56 (33) 10 (6) 112 (65) 54 (32) 5 (3) 组织学, n (%)腺癌 大细胞癌 腺鳞癌 其他 158 (92) 3 (2) 5 (3) 6 (3) 159 (93) 8 (5) 1 (1) 3 (2) ECOG PS, n (%)c0/1 2 161 (94) 10 (6) 163 (95) 8 (5) 疾病范围围, n (%)局部晚期 转转移 4 (2) 168 (98) 3 (2) 168 (98) 距离首次诊诊断的时间时间, 月中位（范围围）1.2 (0.0114.0)1.2 (0.093.6) 脑转移, n (%)存在45 (26)47 (27) a两组间特征比较均无统计学意义 b种族由患者自行报告 C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777 41 克唑唑替尼组组 (N=172) 化疗组疗组 (N=171) 事件, n (%)100 (58)137 (80) 中位, 月10.97.0 HR (95% CI)0.45 (0.350.60) Pa0.001 PFS率(%) 100 80 60 40 20 0 05101520253035 时间（月） 172120653819710 17110536122100 风险人数 克唑替尼组 化疗组 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777 主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群） a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验 42 OS （ITT 人群） 数据截止时26%的患者死亡，两组中位OS均未达到 未对交叉导致的混杂效应进行校正 120个化疗组患者（171人，70%） 在疾病进展后接受克唑替尼治疗 21个克唑替尼组患者（172人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗 数据截止： 2013-11-30；NR, 未达到 a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验 生存率 (%) 100 80 60 40 20 0 05101520253035 时间（月） 17215212380442430 17114611274472140 风险人数 克唑替尼组 化疗组 克唑唑替尼组组 (N=172) 化疗组疗组 (N=171) 中位OS, 月NRNR HR (95% CI)0.82 (0.541.26) Pa0.36 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777 对于明确的突变阳性患者， 均首选推荐的应为TKI治疗 策略: 精准治疗，需全程管理 站在 全程 的角度看待疾病 确诊患者：晚期肺癌的全程管理 全线思索 患者分类 优化药物 一线治疗二线治疗维持治疗 一线 B维持 A 全线思索：延长患者总生存 一线 C维持一线二线 D维持一线二线 后续 让患者接受更多线治疗 后续治疗 一线维持二线 PDPD 三线 PDPDPD 制定考虑 让患者接受更多线治疗 Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545. 1线治疗 只1线 回顾分析 维持治疗 维持组 让更多患者接受有效治疗 不维持 力比泰(n=359)：中位6.90个月 安慰剂 (n=180) : 中位5.59个月 未调整HR : 0.59 95%CI=0.47-0.74) p0.00001 时间 (月) 0369121518 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 061218243036 力比泰 (n=359)：中位16.9个月 安慰剂 (n-180)： 中位14.0个月 OS 时间 (月) HR=0.78 95%CI=0.64-0.96 P=0.0191 PFS Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902. OS 维持组 不维持 驱动基因阳性患者尤其应接受更多线治疗 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 01020 1.0 4030 时间 (月) OS EGFR-TKI和化疗 (n=94)：中位30.39个月 仅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67个月 仅化疗 (n=21)：中位11.70个月 EGFR-TKI+化疗 vs. 仅化疗：P=0.0001 仅EGFR-TKI vs. 仅化疗：P=0.057 Log-rank P值0.0001 靶向精准治疗带来显著的生存获益 Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 01345 313200109644523 361255123614427 264233146804025 2 时间 (年) 有驱动基因，接受靶向治疗 (n=264) 无驱动基因 (n=361) 有驱动基因，未接受靶向治疗 (n=313) 生存率 3.5y 2.1 2.4 LCMC 1.0: 数据完整患者的生存随访(n=938) 建议： 伴有已确定驱动突变的患者，接受靶向治疗是延长生存时间必须选择 动态基因组检测有助于临床医生选择正确的个体化治疗策略 2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径 晚期NSCLC 明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟 鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC EGFR突变检测；ALK突变 EGFR突变(+) ALK基因(+) EGFR突变(-) ALK基因(-) EGFR突变未知 ALK基因未知 不推荐常规进行 EGFR突变与ALK 检测，除非在不吸 烟和获取小活检标 本的患者 PS0-2分患者 进入一线化疗 进入一线治疗 PS0-2分患者 进入一线化疗 PS0-2分患者进 入一线化疗 明确 组织学类型 明确 分子分型 NCCN guideline NSCLC 2014.V.2 站在 全程 的角度看待疾病 新角度：晚期NSCLC 患者的个体化精准治疗 全线思索 患者分类 优化药物 晚期NSCLC治疗药物 化疗 顺铂 卡铂 健择 紫杉醇 多西他赛 长春瑞滨 力比泰 TKI 贝伐单抗吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 克唑替尼 单抗及 免疫靶向药物 CTL-A4 PD-1 PDL-1 无疾病进展生存(PFS) ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进过亚组进 行治疗疗的交互检验检验, p0.0001 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 EGFR突变变阳性 吉非替尼 (n=132) 卡铂铂/紫杉醇 (n=129)129377210 108 103 04812162024 吉非替尼 C / P 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存率 无进进展生存患者： 月 EGFR突变变阴性 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001 9142100 85141000 21 58 04812162024 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存率 吉非替尼 (n=91) 卡铂铂/紫杉醇 (n=85) 月 Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57. EGFR突变：EGFR-TKI药物疗效的预测因子 克唑替尼 (n=172a) 力比泰 (n=99a) 多西他赛 (n=72a) Events, n (%)100 (58)72 (73)54 (75) Median, mo7.74.22.6 HRb (95% CI)0.59 (0.43 to 0.80) 0.30 (0.21 to 0.43) P0.00040.0001 PFS (%) 100 80 60 40 20 0 0510152025 Time (months)993612310 7213 310 No. at risk Crizotinib Pemetrexed Docetaxel PFS Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1. a: 治疗人群 克唑替尼组1例患者因未接受治疗而排除，化疗组3例患者因未接受治疗而排除; b vs. 克唑替尼 ALK基因重排：克唑替尼疗效的预测因子 PD-L1 状态a (n = 53) RECIST 1.1 ORRb PD 率c IHC 3 (n = 6) 83% (5/6) 17% (1/6) IHC 2 及 3 (n = 13) 46% (6/13) 23% (3/13) IHC 1/2/3 (n = 26) 31% (8/26) 38% (10/26) 所有患者(IHC 0/1/2/3 及7例 PD-L1状态不明 的患者; n = 53) 23% (12/53) 40% (21/53) 治疗及缓解持续时间 时间, 周 组织组织学 IHC NS IHC 0 S IHC 3 NS IHC 0 NS IHC 1 NS IHC 0 S IHC 2 NS IHC 3 S IHC 3 NS