超临界萃取技术在制药行业中的应用.doc

目录摘要1关键字1一、 超临界流体2二、超临界流体萃取原理2三、 超临界流体萃取技术在制药工业中对中药有效成分的应用31、萜类和挥发油的提取32、 黄酮类化合物的提取3四、 超临界流体技术在医药工业中的应用3五、超临界2，萃取在药物分析中的应用3六、微粒化技术及在药物微粒化制备中的应用4七、超临界流体快速膨胀过程（）4八、超临界流体抗溶剂过程（）5十、结束语5参考文献 6超临界萃取技术在制药行业中的应用摘要：简要介绍了超临界流体萃取的基本原理及其在制药行业中的应用，对超临界流体技术在中药现代化与新药研究中的应用情况进行概述，展现了该技术在药物研究领域具有广阔发展前景和实际应用价值。其中超临界CO2萃取是最常用的，超临界流体快速膨胀过程（）和超临界流体抗溶剂过程（）在药物提取和分离中起着至关作用。重点阐述了超临界流体萃取用于药用成分提取和分析，超临界流体微粒化及其在药物微粒化制备上的应用，分析了超临界流体技术在制药行业开发和应用中的问题，展望了超临界流体技术的应用前景。超临界流体技术作为中药现代化关键技术，在制药工程中具有独特的优势，理论基础研究和相关研究还需要加强。随着研究的深入和认识的加强，超临界流体技术作为一项可持续的绿色工艺，将具有广泛的应用前景。 关键字：超临界流体、萃取、中药 、提取、应用、医药工业、快速膨胀、抗溶剂Abstract: this article introduces the basic principle of supercritical fluid extraction and it,s application in the pharmaceutical industry, the supercritical fluid technology in the modernization of traditional Chinese medicine and the application of new drug research are summarized, show the technology in drug research field has the broad prospects for development and actual application value. The supercritical CO2 extraction is the most commonly used, the rapid expansion of supercritical fluid process (RESS) and supercritical fluid resistance to solvent process (SAS) in drug extraction and separation plays a vital role. Focus on the supercritical fluid extraction used for medicinal component extraction and analysis, supercritical fluid pelletizing and in drug pelletizing preparation of the application, analysis of the supercritical fluid technology in the pharmaceutical industry development and the problems in use, and looks forward to the application prospect of supercritical fluid technology. Supercritical fluid technology as key technology modernization of traditional Chinese medicine, in the pharmaceutical engineering has unique advantages, the theoretical basic research and related research also need to strengthen. With the deepening of research and understanding of the strengthen, supercritical fluid technology as a sustainable green technology, has a broad prospect of application.Key word: supercritical fluid, extraction, Chinese medicine, extraction and application, medical industry, rapid expansion, resisting solvent一、 超临界流体 超临界流体（Super critical Fluid ，SCF ）技术是一种新型的工程技术，该技术具有对“环境友好”的显著优点而成为21世纪重点发展的技术，是当今“绿色与可持续化学”（Green and Sustinable Chemistry ）提倡的手段。超临界流体是指超过了物质的临界温度和临界压力的流体,它既具有与气体相似的密度、粘度、扩散系数等物性,又兼有与液体相近的特性,是处于气态和液态之间的中间状态的物质1 。 超临界流体(Supercritical Fluid，SCF) 是处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上， 介于气体和液体之间的流体。超临界流体具有气体和液体的双重特性。SCF 的密度和液体相近，粘度与气体相近，但扩散系数约比液体大100 倍。由于溶解过程包含分子间的相互作用和扩散作用，因而 SCF 对许多物质有很强的溶解能力。这些特性使得超 临界流体成为一种好的萃取剂。自1869 年安德鲁斯发现临界点至今已有100多年的历史,但对超临界流体的广泛研究只是近30年的事。在我国,从事超临界流体萃取技术的研究是近十几年的事,也取得了一些可喜的成绩2-5 。 目前,这一技术越来越受到人们的重视,研究的超临界流体有二氧化碳、水、甲苯、甲醇、乙烯、乙烷、丙烷、丙酮和氨等,近年来使用较多的超临界流体主要有二氧化碳和水等6。二、超临界流体萃取原理 超临界流体萃取在临界点附近操作，此时温度和压力的微小变化将引起流体溶解能力的 显著变化。利用这一性质，可在较高压力下，使溶质溶解于超临界流体中，然后通过降压或升温的办法来降低流体的密度，从而使溶解的溶质因溶解度下降而析出，这就是超临界流体萃取的基本原理。3、 超临界流体萃取技术在制药工业中对中药有效成分的应用 1、萜类和挥发油的提取 萜类化合物是一类具有广泛生物活性的天然药物有效成分， 而植物中的挥发油大多富含萜和倍半萜类化合物。挥发油的沸点较低，其传统提取工艺是水 蒸气蒸馏法，但该法存在提取温度高、提取时间长、易破坏有效成分的缺陷，导致提取收率 较低。由于挥发油的分子量不大，且在超临界 CO2 流体中具有良好的溶解性能，因而多数 可用超临界CO2流体直接萃取而得。李桂生等7比较了超临界CO2 萃取法和水蒸气蒸馏法 提取当归挥发油的收率，结果表明前者的收率约为后者的2倍。翟万云等8比较了超临界 CO2 萃取法和水蒸气蒸馏法提取苕叶细辛挥发油的收率，结果表明前者的收率约为后者的7 倍。曾虹燕等9比较了超临界CO2 萃取法和水蒸气蒸馏法提取荷叶挥发油的收率，结果表 明前者的收率约为后者的2.6 倍。葛发欢等 10 对黄花蒿进行超临界CO2 萃取挥发性成分研究, 提取效率比传统的溶剂法提高 11%59%,挥发油质量好,并首次从黄花蒿中分得十八醇。原永芳等11 用 SFE 对川芎挥发油化学成分进行了研究,并与传统方法比较,该法具有耗时少、提 取效率高的优点。钱国平等12利用超临界CO2 流体从黄花蒿中萃取青蒿素，结果表明萃取 率可达95%以上，优于传统的溶剂提取法。 2、 黄酮类化合物的提取 黄酮类化合物具有降压、降血脂和抑制血小板聚集等功能， 在大部分中药中均存在。黄酮类化合物的传统提取方法主要有水煎煮法、浸泡法或碱提酸沉法，缺点是费时、费工，且收率较低。应用超临界流体萃取技术提取中药中的黄酮类化合物， 具有速度快、收率高等优点。丹参是常用的活血化瘀药，已知的活性成分是以丹参酮 A 为 代表的丹参酮类脂溶性物质以及丹参素、母酚酸、原儿茶酚为代表的水溶性物质，其常规提 取方法主要有水提法和乙醇热回流法，但提取效果均不理想。萧效良等 13 利用超临界 CO2 萃取技术提取丹参中的活性成分，结果表明一次提取物中的丹参酮 A 的含量大于20%，水 溶性有效成分的含量大于35%，收率是常规提取法的2 倍以上。 (3)生物碱的提取 生物碱是生物体内一类含氮有机物的总称，多数生物碱具有较复杂的 含氮杂环结构和特殊而显著的生理作用，是中草药中的重要成分之一。近年来，有关超临界 流体萃取技术提取中药中的生物碱的报道很多。葛发欢等14 利用超临界CO2 萃取技术提取 益母草中的总生物碱，提取率可达常规法的10 倍。姜继祖等15以76%的乙醇为夹带剂，利 用超临界CO2萃取技术从光茹子中提取抗肿瘤药秋水仙碱，提取率为回流提取法的1.25倍。4、 超临界流体技术在医药工业中的应用超临界流体技术主要用于酶、维生素等的精制,动植物体内药物成分的萃取,医药品原料的浓缩、精制,糖类与蛋白质的分离以及脱溶剂脂肪类混合物的分离精制等。超临界流体萃取与天然药物现代化关系密切。超临界流体萃取对极性和中等极性成分的萃取可克服传统的萃取方法中因回收溶剂而致样品损失和对环境的污染,尤其适用于热敏挥发性化合物的提取,对于极性偏大的混合物可采用加入极性的夹带剂如乙醇、甲醇等来改变其萃取范围从而提高抽提率。目前,国内外采用二氧化碳超临界流体萃取技术可利用的药物资源有当归、五味子、黄花蒿、穿心莲、大黄、蛇床子、大麻等16。五、超临界2，萃取在药物分析中的应用 目前，分析型超临界萃取用于生物样的痕量药检样品的前处理方法，正在逐步代替某些传统方法，并展示了诱人的应用前景。相对于其它传统制备技术，分析型具有快速、安全、经济及环境无害等优越性17。分析型的设备设计原理简单，一般不需要循环操作而将一次性放空。作为例子，我实验室研究了采用2，萃取人参中六六六等农残的检测与脱除研究，结果表明法萃取率高、使用溶剂少，分离步骤少，明显优于传统方法18。 超临界萃取原理用于仪器分析的超临界色谱（）近年来也获得了较快的发展，被认为是一种比较理想的药物分析分离方法。与气相色谱（）和高效液相色谱（）相比，它兼有两者的优点：高分析速度、高分离效率、高选择性、能与多种检测器联用19,20。从而可从复杂的基体中有效分离与检测天然物中的待测组分，有些样品甚至不需要进一步纯化。近年来的论文很多，在分析胺类、芳香油、鸦片碱等的应用日益广泛19。刘志敏等20用法分离测定银杏叶提取物含量，发现这种方法定量结果准确，重现性好。 另外，法美等国公司已研制出由计算机控制的制备型，色谱装置并商品化，该装置可用于多种高纯物质特别是手性药物的分离制备，如脂肪酸、维生素、脂类、萜类化合物和多种药物及其代谢物等，每年达十几吨，其纯度可达99.8。其特点是高纯物质的制备速度快、废液少，异构体的分离纯度好，手性化合物的拆分效率高21。但制备型装置的自动控制，稳定性、精密度要求高，色谱固定相（特别是手性固定相）的价格昂贵，设备的一次性投资比较大，在目前的推广应用中受到一定影响。我国目前还没有这种商品化的设备，依然处于空白。因此，研究半制备型的商品化开发，完善其功能，将有利于该技术进一步普及推广和应用。 六、微粒化技术及在药物微粒化制备中的应用 药物疗效不仅取决于药物成分的化学结构，而且受生物机体和药物本身存在状态的影响。药物微粒化是药物领域一项重要技术。微粒化药物给药可减少药物用量，改变给药途径，降低药物毒副作用；用可降解的生物材料包埋药物制备微球或微囊，可起到缓释作用，通过控制粒径可实现靶向给药。近十几年来，超临界流体技术在超细颗粒制备方面的应用引起了人们的广泛重视。基于的微粒化技术，主要有三类：超临界溶液快速膨胀（），抗溶剂结晶（）或气体抗溶剂结晶(）；这里重点介绍和技术，它们目前研究较为深入，是具有应用前景的超细颗粒制备技术。七、超临界流体快速膨胀过程（） 是利用溶质的溶解度随密度变化的关系形成的工艺。先将溶质溶解在超临界流体当中，然后使超临界流体在非常短的时间内（10一10）通过一个喷嘴进行减压膨胀，并形成一个以音速传递的机械扰动。这样，超临界流体通过快速膨胀就会形成极高的过饱和度（10610），使溶质在瞬间形成大量晶核，并在短时间内完成晶核的生长，最终形成大量粒径及形态均一的亚微米以至纳米级微细颗划。 过程的显著特点是快速推进的机械扰动和快速降压所产生的极高过饱和度。其中，前者使成核介质均一化，从而使所得结晶粒子的粒径分布变窄；后者则使所得的粒径变小而形成微粒。文献研究表明，膨胀前流体浓度、膨胀前后流体状态参数以及喷嘴结构（直径、长度或长径比）等是影响过程制备微细颗粒的主要因素。颗粒的粒径、粒径分布和形态是产物的主要评价指标。采用过程制备的微粒颗粒具有纯度高，粒径小，粒度均匀，颗粒成分不易被破坏，操作温度低，无污染等诸多优点。利用技术可以制备粒子小、粒径分布均匀的药物微粒，从而能很好地改善药物粒子的溶解性能，提高其生物利用率。 过程多采用2，但由于2，溶解能力较小，使应用范围有限，虽然有时可以通过在超临界流体中加入夹带剂来提高溶解度，但无论如何，加入夹带剂都可能在最终形成的微粒中引入灰分。另外，尽管过程原理简单，在小试中使用一个喷嘴的过程很容易实现。但在实际生产中，为得到符合条件的产品，有时候需要多喷嘴的系统。颗粒的粒度不易控制，颗粒收集也相对复杂。再有，人们对共同沉淀的复杂过程（均相成核、非均相成核、颗粒生长与聚结）的了解还很原始，急需基础物理方面的知识来指导合理的过程设计，以期能对其过程的物理本质有更深的理解22。 八、超临界流体抗溶剂过程（） 抗溶剂结晶（）或气体抗溶剂结晶（）是由Gallapher和Krukonis等于1989年首先提出的一个间歇的过程。该技术的过程原理是将要制成超细微粒的固体溶质溶于某种溶剂中，选择一种超临界流体（通常是2，）作为反溶剂，这种反溶剂通常不溶解固体溶质，但却能与溶剂互溶。当溶有非挥发性固体的溶液中引入后，因溶液体积膨胀而改变溶剂与溶质间的作用力、降低溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而沉淀析出。通过过滤或携带溶剂可使固体颗粒与溶剂分离。超临界流体抗溶剂过程依进料方式和操作方法不同又有很多新类型，即在技术基础上，又相继改进发展了气溶胶溶剂萃取系统；增强溶液扩散、气体饱和溶液法、辅助雾化法、膨胀液体有机溶液减压、压缩流体抗溶剂沉淀等技术。由于针对特殊化合物或制备特殊材料的需要，其他形式的基于的微粒化技术不断出现。 过程具有更高的扩散系数、过饱和度和更低的粘度。用法可以获得尺寸小、粒径分布均匀的微粒，且微粒中溶剂含量比传统方法要少得多。而且，当其应用于药物释放系统时，它可以很有弹性的控制微粒的属性，并且这种优点几乎可以应用于所有的化合物。此外，过程可以使沉积后的颗粒中的反溶剂很容易分离，可以避免大量的溶剂副产物的出现，提供了一个溶剂和反溶剂潜在的有利循.十、结束语 超临界流体萃取技术不仅仅是在制药工业中的应用有着重要应用，在农业、工业方面也有着重要应用，在未来的发展起着至关的作用，可以说，在未来超临界流体萃取技术将成为各行各业重要分离提取手段。参考文献 ： 1 王泽民. 工业水处理J ,2000 ,20(8) :427. 2 尹占兰,汪群拥. 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