课件：淋巴瘤本科课件.ppt

,淋巴瘤 张毅,概念：Malignant Lymphomas,原发于淋巴结或淋巴组织(淋巴细胞)的恶性肿瘤; 特征:无痛性、进行性淋巴结肿大; 可伴有发热、肝脾肿大、皮肤瘙痒等。,霍奇金淋巴瘤 Hodgkin Lymphomas （HL） 非霍奇金淋巴瘤 Non-Hodgkin Lymphomas （NHL）,概念：Malignant Lymphomas,可发生在身体的任何部位，临床表现具有多样性，易误诊、漏诊。 淋巴瘤是一组高度异质性的疾病, 不同亚型的淋巴瘤其临床表现，病理类型, 对治疗的反应和预后有很大的差异。,发病率：男性 1.39/10万 女性 0.84/10万 近年来发病率呈上升趋势 死亡率：1.5/10万 发病年龄：任何年龄 40岁及60岁为高峰,流行病学资料,沿海地区和中部、发达地区发病率和 死亡率较高； 发病年龄高峰在40岁左右； HL占10%；(国外占25%) NHL中弥漫性占绝大多数； T细胞淋巴瘤占34%。,我国恶性淋巴瘤特点：,淋巴组织的分布,中枢淋巴组织 骨髓（B细胞） 胸腺（T细胞） 外周淋巴组织 淋巴结 脾脏 扁桃体 皮肤、粘膜淋巴组织,韦氏环淋巴瘤占结外淋巴瘤的1/3,口咽、舌根和鼻咽、扁桃体组成咽淋巴环，又称韦氏环,淋巴结和淋巴组织遍布全身且与单核-巨噬细胞系统、血液系统相互沟通，所以淋巴瘤可发生于身体任何部位 。,lymphoma,干细胞,前B细胞,中心母细胞,中心细胞,边缘带细胞,B2,浆细胞,免疫母细胞,浆样细胞,骨髓,淋巴结,抗原刺激,淋巴组织及淋巴细胞分化,前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） B-LBL/ALL,浆细胞瘤/骨髓瘤,前B细胞肿瘤,成熟（外周）B细胞淋巴瘤,成熟B细胞,慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL）,血液,结内边缘带淋巴瘤 结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 脾脏边缘带细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤（FL）,淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）,套细胞淋巴瘤 (MCL),套细胞,弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBL）,二、病因和发病机制,环境因素,病毒病因学说: EB病毒：Burkitt NHL（非洲） HTLV-I：人类T细胞淋巴瘤(白血病) HIV ：B细胞NHL HBV: HP感染:MALT淋巴瘤 理化因素:战时 核武器;平时 核事故,宿主因素,免疫功能低下 AIDS: 遗传性免疫缺陷者: 长期免疫抑制剂治疗:器官移植术后 自身免疫性疾病 （SLE、RA）:,病因和发病机制,遗传 HL与遗传的关系较NHL更为密切,在同父/同母的兄弟姐妹中，如有人患HL,则其他同胞患本病的机会至少为无同样家族史的59倍。,发病机制,生发中心 B 细胞,致病因素,调亡受阻,淋巴瘤细胞,EBV?,克隆性增生,病理与分类,淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征: 正常滤泡性结构被大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏; 被膜周围组织同样有上述大量细胞浸润; 被膜及被膜下窦被破坏 在非肿瘤细胞的背景中发现瘤细胞 Reed-Sternberg细胞（HL）里-斯(镜影)细胞可分为两大类：一类称为诊断性里-斯氏细胞，另一类是里-斯细胞的变种，后者又可分为三型：腔隙型里-斯细胞，常在结节硬化型中出现；多倍性里-斯细胞，常见于淋巴细胞耗竭型；多形性里-斯细胞，也多见于淋巴细胞耗竭型。 各类别、各阶段的淋巴细胞、组织细胞（NHL）,RS细胞仅占病变组织细胞的0.110%。 反应性成分占绝大多数，主要有： 淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞、嗜中性细胞、组织细胞、上皮样细胞、成纤维细胞及纤维化。 不同的组织学亚型有不同的背景成分。,1、结构破坏（前提） 2、反应性细胞背景 + 散在R-S细胞 = HL,HL病理特征,霍奇金淋巴瘤,混合细胞最多见，结节硬化型次 之。 各型之间可互相转化，特别是 淋巴细胞为主型易向其它类型 转化；结节硬化型较固定。 在同一患者组织中见到不同类 型。,2001WHO分类,一、结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤 5%,（NLPHL）,HL,预后,好,差,95%,淋巴细胞为主型,结节硬化型,混合细胞型,淋巴细胞消减型,病变局限，预后较好， 平均存活9.2 年,年轻发病，预后相对好， 平均存活4.2 年,有播散倾向，预后相对 较差，平均存活2.5 年,多为老年，诊断时已 到晚期，预后最差,经典型霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,1966年Rappaport将NHL分为 结节型(或滤泡型) 弥漫型两大类. 我国,弥漫型95%, 结节型5%.,肿瘤组织中增生的细胞多为单一性，如B小淋巴细胞型淋巴瘤，则为B小淋巴细胞增生。,NHL 的病理特征：,病理和分类,NHL的命名和分类极不一致。目前认为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生，细胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞，加上NHL的明显异质性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中，对NHL的分型进行了深入广泛地研究。,非霍奇金淋巴瘤,NHL的国际工作分类(国际专家组,1982),低度恶性 1.小淋巴细胞型 2.滤泡性小裂细胞型 3.滤泡性小裂与大细胞混合型 中度恶性 4.滤泡性大细胞型 5.弥漫性小裂细胞型 6.弥漫性大小细胞混合型 7.弥漫型大细胞型 高度恶性 8.免疫母细胞型 9. 淋巴母细胞型（曲折核与非曲折核） 10.小无裂细胞型(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤) 其 它 毛细胞型、皮肤T细胞型、组织细胞型、髓 外浆细胞瘤、不能分类及其它,WHO的2001年新分类 B细胞淋巴瘤 前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） 成熟（外周）B细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤，绒毛状淋巴细胞（SMZL） 毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤（PCM/PCL） MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，单核样B细胞淋巴瘤（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤， 伯基特淋巴瘤（BL）,T细胞淋巴瘤 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤白血病（T-LBL/ALL） 成熟T细胞和NK细胞肿瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL） 颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成人T细胞淋巴瘤白血病（ATCL/L） （SMZL） 结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 覃样肉芽肿Sezary综合征 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型 外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型,WHO的2000年分类 结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T，裸细胞) 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均 2%,主要惰性NHL种类,滤泡型淋巴瘤 （ FL ） 小细胞淋巴瘤（ SLL ） 淋巴结边缘带淋巴瘤（ MZL ） 结外边缘带淋巴瘤 （ MALT ） 脾边缘带淋巴瘤 (SMZL) 淋巴浆细胞样淋巴瘤 （ LPL）,套细胞淋巴瘤 ：中年人多见，诊断时已处于晚期，可出现结外病变包括多灶性肠黏膜下结节。 边缘带淋巴瘤：中年人多见，不少患者有自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，Sjogren综合征，幽门螺杆菌性胃炎累及黏膜相关淋巴组织者称MALT淋巴瘤，可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤。,其他淋巴瘤,尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据。,2000年WHO淋巴瘤分类 边缘带淋巴瘤：单核细胞样B细胞淋巴瘤，边缘带系淋巴滤泡及滤泡外套之间的地带，CD5（+）、Bcl-2（+）， 临床经过缓慢（惰性淋巴瘤）。结外者称 MALT-L。 皮肤T细胞淋巴瘤：蕈样肉芽肿，侵及血液：Sezary综合征。临床经过缓慢（惰性淋巴瘤）。CD3（+）、CD4（+）、CD8（）。,外套细胞淋巴瘤：外套带淋巴瘤，中介淋巴细胞淋巴瘤。滤泡外套的B细胞，CD5（+），常 t(11;4)，发展稍迅速，中位存活期23年（侵袭性淋巴瘤）。 周围T细胞淋巴瘤：CD4（+）或CD8（+）。侵袭性淋巴瘤。,血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤：曾称血管免疫母细胞T细胞淋巴结病（ALID）。中、高度恶性。 血管中心性淋巴瘤：少见。 小肠T细胞性淋巴瘤：周围T细胞淋巴瘤的特殊类型。腹痛、肠穿孔。,间变性大细胞型淋巴瘤：Ki-1淋巴瘤。细胞形态类似R-S细胞，易与HD相混淆。CD30（+）即Ki-1（+），常t(2;5) ，常有皮肤侵犯，进展迅速。 成人T细胞淋巴瘤/白血病：HTLV-病毒感染有关。 日本、加勒比海地区、福建。 细胞核呈花瓣样，皮肤、肺、CNS易受累，血钙升高，免疫缺陷，预后恶劣。,.,临床表现,淋巴结肿大： 浅表或深部淋巴结 呈无痛性、进行性肿大 颈部淋巴结肿大为多见,常见症状,临床表现,压迫症状： 如肿大的纵隔淋巴结，压迫食道、 上腔静脉、气管、神经等,常见症状,临床表现,图:箭头所示为皮肤T淋巴细胞淋巴瘤表现,淋巴结肿大,淋巴结肿大,CT：腹膜后淋巴结肿大,中枢神经系统浸润,小肠淋巴瘤,发热：部分病人以原因不明的持续性、间歇性或周期性发热为主要起病症状,一般超过38。 体重减轻：6个月内下降10%以上 盗汗： 具备任一项即可。,临床表现,全身症状：（B症状）,HL少见症状,原因不明的持续发热；周期性发热；局部及全身皮肤瘙痒；带状疱疹；饮酒后淋巴结疼痛。,HL与NHL鉴别,NHL特点比较,随年龄增长而发病增多，男较女为多； NHL有远处扩散和结外侵犯倾向，对各器官的侵犯较HL多见； 常以高热或各系统症状发病，典型的首发表现者较HL少见； 除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速。 发热、消瘦、盗汗等全身症状多见于晚期，全身瘙痒很少见。,NHL常见的结外侵犯部位,咽淋巴环软腭、扁桃体最多；其次为鼻腔及鼻窦。 肺部以肺门及纵隔受累最多； 胃肠道以小肠为多，其次为胃，结肠很少受累高热 或各系统症状发病，典型的首发表现者较HL少见； 中枢神经系统，以脑膜及脊髓为主； 骨骼损害以胸椎及腰椎最常见，股骨、肋骨、骨盆 及头颅骨次之； 肝、脾及肾；骨髓；皮肤（肿块、皮下结节、浸润 性斑块、溃疡等）。,五、辅助检查,血象： 骨髓象： 其它化验：LDH ，2微球蛋白 淋巴结或肿瘤组织活检：是确诊本病的方法 特殊检查：X线、B超、ECT、CT、MRI、PCT 其它：免疫组化、单克隆抗体、基因检测,辅助检查,常有轻度或中度贫血，少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。约1/5的患者嗜酸性粒细胞升高。 骨髓涂片找到R-S细胞是HL骨髓浸润的依据。,实验室检查和特殊检查,一、血液和骨髓检查,白细胞数多正常，伴有淋巴细胞绝对或相对增多，晚期并发急性淋巴细胞白血病时，可呈现白血病样血象和骨髓象。,NHL,HL,骨髓广泛浸润或进展为白血病时，全血细胞减少。 血清碱性磷酸酶升高常提示骨、髓侵犯。,二、生化检查,疾病活动期有血沉增速 血清LDH、2-MG增高，升高提示预后不良。 血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。 B细胞NHL可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血，少数可出现单克隆IgG或IgM。 必要时进行脑脊液检查（中枢神经系统淋巴瘤）。,三、影像学检查,（一）浅表淋巴结的检查 B超和放射性核素显象（发现体检的遗漏） （二）纵隔与肺检查 胸部摄片（可了解纵隔增宽、肺门增大、胸水及肺部病灶） 胸部CT（可确定纵隔与肺的淋巴结肿大）。,（三）腹腔、盆腔淋巴结的检查 淋巴造影：阳性符合率 98%，能显示结构破坏 CT检查： 阳性符合率 65%，只能显示肿大程度 CT显示部位广泛： 能显示腹主动脉旁淋巴结，显示淋巴结造影所不能检查的脾门、肝门和肠系膜淋巴 结受累情况，同时还显示肝、脾、肾受累的情况 CT是腹部检查的首选方法。,（四）肝、脾的检查 CT、B超、放射性核素显像及MRI （只能查出单发或多发结节，弥漫性浸润或粟粒样小病灶难以发现） 两种以上影象学诊断同时显示实质性占位病变时，才能确定肝、脾受累。 （五）正电子发射计算机体层显象（PET）,可呈现出器官或组织（如肿瘤）的化学变化，指出某部位的新陈代谢异常程度 是对淋巴瘤治疗后残留肿块的肿瘤活性评价有独到的价值,四、病理学检查,确诊淋巴瘤的主要依据,注意事项 选取较大的淋巴结完整取出，避免挤压 尽量避免取颌下和腹股沟淋巴结 淋巴结活检时应做淋巴结印片 有条件的单位：可送流式细胞分析、TCR/IgH基因重排、染色体核型等,五、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学检查,染色体易位检查：T（14; 18）-滤泡细胞； T（8; 14）-Burkitt淋巴瘤; T（11; 14）-套细胞淋巴瘤； T（2; 5）-间变性大细胞淋巴瘤 。 PCR技术： T细胞受体（TCR）的基因重排和B细胞H链的基因重排及bcl-2基因等（主要用于疑难病例）。,免疫表型； 区分B细胞或T细胞的免疫表型，NHL大部分为B细胞型细胞表面分化抗原,免疫表型和遗传学特征是确定每一淋巴瘤的客观指标，在淋巴瘤诊断中并非必不可少，但鉴别诊断和预后判断很重要，并可提高重复性,HL,图注：1.Hodgkin氏细胞；2Reed-Sternberg氏细胞,BM-NHL,六、诊断与鉴别诊断,六、诊 断,本病的诊断包括两个方面： 病理诊断-肯定淋巴瘤的病理类型； 临床分期分型诊断-决定病变所累及的部位、范围及是否伴有全身症状。,诊 断,淋巴瘤的临床分期 分期 病变范围 代号 期 病变仅限于横膈一侧的1个淋巴结区 或淋巴结以外单一器官 E 期 病变涉及横隔同一侧2个或2个以上淋巴结区 或伴有淋巴结外局部器官或组织涉及 E 期 病变涉及膈两侧淋巴结区 或伴脾涉及 S 或伴有淋巴结外局部器官或组织涉及 E 期 弥漫性或播散性涉及1个 或多个淋巴结外器官组织 伴或不伴有淋巴结涉及，肝、骨髓受累。,诊 断,I,IV,HL: Liver,III,HL: Spleen,HL的分期（NHL也参照使用）,期 仅1个结区(器官)受累（局限性） 期 膈肌同侧 2个结区(器官)受累 （局限性） 期 横膈上下均受累（局限性） IV期 弥漫性（多灶性）累及结外器 官，肝或骨髓受到累及均属IV期。 每一临床分期按全身症状的有无分为： A：无症状 B:全身症状： 1）发热38C以上，且无感染原因；2）体重减轻（6月内下降10%以上）；3）盗汗：即入睡后出汗。,HL的分期,与淋巴结肿大疾病的鉴别 如慢性淋巴结炎，结核性淋巴结炎、白血病，转移癌。 与发热疾病的鉴别 结核病、败血症、结缔组织病.恶性组织细胞病等鉴别 与器官部位受累的相应疾病鉴别 相应器官的其他恶性肿瘤 与有RS细胞的疾病鉴别 传染性单核细胞增多症、结缔组织病、及其他恶性肿瘤 单独见到R-S细胞而缺乏HL其他的组织学改变时不能确诊HL。,鉴别诊断,原则：根据全身状况、病理分类、临床分期、原发部位、疾病发展趋向、有无巨块等制订一个局部与全身有机配合的综合治疗计划。,治疗,制订计划应考虑下列问题：,局部与全身治疗的合理应用 诱导、巩固与加强治疗的序贯应用 个体化,治疗方法,一般治疗和支持疗法 放射治疗 化学治疗 造血干细胞移植 手术治疗 生物治疗,治疗： 以化疗为主的化、放疗结合的综 合治疗。根据组织学类型和临床分期选用 不同的治疗方法： 1放射治疗 适应症：HL: 、； NHL: A、A 方法： 扩大淋巴结照射：照射被累及的淋巴结及附近可能被累及的淋巴结； 全身淋巴结照射：照射全身所有的淋巴结。,放射治疗,放疗是治疗原发于骨、鼻腔和副鼻窦、心脏等 结外恶性淋巴瘤的首选治疗。 放疗在结内恶性淋巴瘤的治疗中占重要地位。 aa期 HL 的经典治疗就是放疗； bb期 HL 主张累积野放疗后化疗； 期 HL 提倡在化疗诱导后辅以累积野放疗。 有巨大包块者 局灶性复发病灶,放射治疗的方法,60Co、直线加速器 4050Gy 病变在膈上 斗篷式 锁骨上下、腋下、肺门、纵隔等。 病变在膈下 倒“Y”式 膈下淋巴结、腹主动脉旁、盆腔、 腹股沟淋巴结等。,临床分期 主要治疗 IA，IIA 扩大照射：膈上用斗篷式，膈下用倒“Y”式 照射 IB，IIB，IIIA，IIIB，IV 联合化疗+局部放射,斗篷式照射,倒“Y”式照射,包括两侧从乳突端至锁骨上下，腋下、肺门、纵隔以至膈 的淋巴结；要保护肱骨头、喉部及肺部免受照射。,包括从膈下淋巴结至腹主动脉旁、盆腔及腹股沟淋巴结， 同时照射脾区。,HL治疗方法的选择,60Co 直线加速器,放疗,扩大照射,斗篷式照射,倒“Y”式照射,全身淋巴结照射,斗篷式照射,倒“Y”式照射,+,=,2化学治疗： 适应症： 不适于放疗或者、淋巴瘤患者； 在紧急情况下需要解除压迫症状者； 放疗的辅助治疗。 方案： HL：MOPP、ABVD等 NHL：CHOP：C环磷酰胺；H阿霉素； O长春新碱； ；P强的松。,主要适用于IB，IIB，III，IV期及纵隔大肿块的病例。ABVD方案已成为治疗HL最广泛应用的方案。 MOPP方案 ：第二肿瘤、不孕发生 ABVD方案 ：效果好，无上述风险，替代MOPP,HL化学治疗,化学治疗,霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤60%80%可以治愈，非霍奇金淋巴瘤50%以上可以长期缓解。 MOPP方案 M氮芥；O长春新碱；P甲基苄肼； P强的松。 M 4mg/m2 IV d1、d8 O 1-1. 4mg/m2 IV