课件：痛风指南.ppt

高尿酸血症及痛风指南新解读,杨雁 华中科技大学同济医学院 附属医院内分泌科,“Classic” an obese, hypertensive man, age 30 to 50, frequent imbiber of alcohol (especially beer),中华医学会内分泌分会 高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识 中华内分泌代谢杂志，2013,29（11）：913-920.,指南说明,推荐证据级别 A级 多项RCT研究或Meta分析结果 B级 一项RCT研究或非RCT研究结果 C级 专家共识、病例报道等 不涉及诊断，指南设定的前提为痛风诊断正确 因为缺乏RCT证据，不针对肝肾功能不全等特殊情况，不涉及无症状性高尿酸血症的处理,两个部分,第一篇 降尿酸治疗 慢性痛风石性痛风 第二篇 镇痛抗炎治疗 痛风性关节炎发作的抗炎药物预防,定义,血尿酸 1mg/dl=59.45mol/L(60mol/L) 不分性别、年龄，血清中MSU的最大饱和量约为6.8mg/dl(408mol/L)，超过此值即为高尿酸血症,中国共识 HUA的诊断标准,高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA) 1mg= 59.5mol/L 60mol/L 男性420mol/L 女性360mol/L,正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平。,2013中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,流行病学,美国成年人痛风患病率为3.9%，全美有约830万痛风患者 痛风患者增多的原因主要与促发高尿酸血症的合并症：高血压、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病，慢性肾功能不全（CKD）患病率增加 饮食习惯改变，噻嗪类利尿剂、袢利尿剂使用增多,第一部分,适用于所有痛风患者 患者教育，饮食指导，提倡良好的生活方式 处理可导致高尿酸血症的合并疾病 避免“非必需“会导致高尿酸药物的应用 评估痛风的严重度（痛风石、发作频率、急慢性症状体征）,饮食控制,降低血尿酸 10-18%,临床评估合并疾病,噻嗪类和袢利尿剂，烟酸，钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司及环孢素 A），小剂量阿司匹林可忽略,非药物治疗,肥胖者减肥，尽量回复正常的体重指数（BMI） 提倡健康的饮食 戒烟 适当运动 保证充足的水分摄入,降尿酸治疗指征,已有痛风性关节炎患者，伴有 查体或影像学检查发现的痛风石 (A级) 急性痛风性关节炎频繁发作（2次/年） (A级) CKD2期及以上 (C级) 既往有尿路结石病史 (C级),降尿酸治疗,对所有痛风患者降尿酸目标是血尿酸6mg/dl(360mol/L) 症状、体征得到有效的、持续的改善，或者对于有痛风石的患者，应该降至5mg/dl(300mol/L)以下 黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）别嘌醇和非布司他是首选的降尿酸药物 如果对XOI不耐受，或有禁忌症，可选择丙磺舒 同时应加用药物预防急性痛风发作,降尿酸治疗 别嘌醇,别嘌醇的起始剂量不应超过100mg/d，CKD4级及以上的患者应该从50mg/d开始 每2-5周逐渐增加剂量至达标；达标后每6个月复查 维持剂量可以超过300mg/d，甚至CKD患者也可以超过此剂量。 注意不良反应：搔痒、皮疹和肝酶增高等,对特定的人群，如：韩国裔伴3级以上CKD；所有中国汉族、泰国裔，别嘌醇相关的严重过敏性药疹风险高，用别嘌醇前应该进行HLA-B*5801快速PCR检测,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。 使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素。 超敏反应在美国发生率是1：1000，比较严重的有： stevens-Johnson综合征（累及皮肤和黏膜的急性水疱病变） 中毒性表皮坏死松解症 系统性疾病（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎、以及主要器官疾病） 文献报道死亡率达20%25%。,Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原 HLA- B*5801基因型密切相关 G/A和A/A为HLA-B*5801阳性，G/G为阴性 2005年，台湾报道，51例严重反应者100%阳性，耐受人群15%，普通人群约20% 基因阳性率： 中国汉族、泰国人 6-8%； 朝鲜族CKD 3期患者 12%；白人 仅为2% 2012年美国风湿病学会（ACR）建议： 亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA- B*5801快速PCR检测 对于结果阳性的患者禁止使用；2008年台湾地区已经实施,1.Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461 2.Clin Pharmacol Ther, 2013, 93: 153-158.,Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 15;102(11):4134-9.,排尿酸治疗,丙磺舒促进尿酸排泄药物单药治疗的首选。若肌酐清除率50ml/min，则不作为首选（中国禁用）。（B,C级） 非诺贝特、氯沙坦兼有降尿酸作用，可做补充治疗。（B级） 有尿路结石的是禁忌；因为丙磺舒和苯溴马隆与泌尿系结石有9-11%的相关风险。 （C级） 使用前查尿尿酸，已升高者不适用。 （C级） 在降尿酸过程中检测尿尿酸。 （C级） 碱化和监测尿PH值，水化防结石。 （C级）,兼有促尿酸排泄的药物,中外指南与苯溴马隆,在降尿酸药物选择上，首选别嘌醇和非布司他，而在中国广泛使用的苯溴马隆未被推荐。 主要原因：美国曾经发现服用苯溴马隆后导致肝功能衰竭，因此该药被FDA禁止使用，目前美国市场已经没有苯溴马隆供应。 美国人群中HLA-B*5801阳性率明显低于亚裔，严重药疹并不多见，因此有条件将别嘌醇作为首选的药物。 在中国，别嘌醇引起的严重药疹发生率相对较高，苯溴马隆引起的严重肝功能损害相对少见,2013中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,HUA的分型诊断,尿酸排泄不良型,尿酸生成过多型,混合型,尿酸排泄,尿酸清除率,0.48mg/kg/h, 0.51mg/kg/h,0.51mg/kg/h,6.2ml/min, 6.2ml/min,6.2ml/min,分型诊断：HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：,临床研究结果显示，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型。,2013中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分钟尿量/SUA）,降尿酸药物作用机制比较,近曲小管,苯溴马隆,适应证：原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。 长期使用对肾脏没有显著影响，可用于Ccr20 ml/min的肾功能不全患者。对于Ccr60 ml/min的成人无需减量，每日50100 mg。 服用苯溴马隆68天SUA明显下降，降SUA强度及达标率强于别嘌呤醇，坚持服用可维持体内SUA水平达到目标值。长期治疗1年以上（平均13.5个月）可以有效溶解痛风石。,2013中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,苯溴马隆,用法及用量 成人开始剂量为每次口服 50mg，每日一次，早餐后服用。 用药13周检查血尿酸浓度，后续治疗中，成人和14岁以上患者每日50100mg。 治疗初期饮水量不得少于15002000ml/d，促进尿酸排泄 在开始用药的前2周，可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的pH调节在6.26.9之间。 定期测量尿液的酸碱度,2013中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,难治性痛风的处理,如血尿酸没有达标，应增加XOI到恰当的最大剂量（A级） （FDA：别嘌呤醇800mg/d，中国600mg/d;非布司他80mg/d ） 如果某种XOI不能耐受或不能达标，可选另一种XOI为一线选择（C级） 有效治疗包括一种XOI基础上加用一种排尿酸药物，包括丙磺舒，非诺贝特和氯沙坦等，（B级），反之亦然（C级） 严重和难治性以及对降尿酸药物不耐受的患者，应用尿酸酶制剂pegloticase（培戈洛酶），是恰当的（A级）；Pegloticase非一线药物，治疗持续时间缺乏共识 不建议联用别嘌呤醇和非布司他；用pegloticase时停用XOI,尿酸酶,可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶，主要有： （1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者 （2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者 （3）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,2013中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,病情评估,病情评估,Ann Rheum Dis 2015;74:17891798,病情评估,治疗方案建议,一种XOI,加排尿酸药物,培戈洛酶,非布司他与别嘌醇疗效比较,J Rheumatol 2014;92;48-54.,After 6 months of therapy,有关节痛或痛风石均需长期预防痛风发作治疗。 持续监测血尿酸水平和降尿酸药物的副作用。 必要时转专科医生治疗。 小剂量阿司匹林允许使用，其他药物权衡利弊。,其它注意事项,血尿酸监测,血尿酸监测对于痛风治疗是必需的 在调整降尿酸药物过程中，每25周测定一次 达标后（血尿酸360mol/L），也要每6个月测定一次，并继续治疗保持血尿酸水平 尿酸测定是调整药物剂量的依据，也有利于判断患者对治疗药物的依从性,两个部分,第一篇 降尿酸治疗 慢性痛风石性痛风 第二篇 镇痛抗炎治疗 痛风性关节炎发作的抗炎药物预防,因为缺乏RCT证据，不涉及无症状性高尿酸血症的处理,急性痛风评估,急性痛风评估,急性痛风的处理,基本原则 急性痛风关节炎发作应该药物治疗。C级 药物治疗应该在发作开始24小时之内起始。C级 已经开始的降尿酸治疗（ULT）不应停止。C级,急性痛风的处理,NSAID,FDA：萘普生，吲哚美辛（消炎痛），舒林酸；其它NSAIDS也有效 A级 对于有胃肠道禁忌证者或不耐受NSAID类药物的患者，可以选用COX2抑制剂，可使用依托考昔。大剂量塞来昔布也有效，但风险收益不确定 C级 足量治疗至痛风发作完全缓解 C级,秋水仙碱,疼痛开始36hr内用 秋水仙碱剂量（1.2mg片剂）B 负荷剂量 1.2mg，1 hr 后 0.6 mg 12小时后 0.6mg qd-bid 秋水仙碱剂量（1mg片剂） 开始负荷剂量 1.0mg 1 hr 后 0.5mg 12小时后 0.5mg qd tid 已用秋水仙碱预防治疗 14天内未接受急性期秋水仙碱治疗可用 14天内已用急性期秋水仙碱其它治疗方法（NSAID 或 糖皮质激素） CKD患者减量；注意合并用药影响：克拉霉素，红霉素，环孢素等,糖皮质激素,严重、多关节发作建议联合治疗 7分的疼痛（0-10分法） 急性多关节炎 或超过1个大关节 联合方法 秋水仙碱+NSAIDs 口服激素+秋水仙碱 关节腔内激素+其它 不建议激素+NSAIDs 剂量 2个足量 1个足量+1个预防剂量,联合用药,初始治疗效果不佳的处理,效果不佳定义为：启动治疗后，24h内疼痛分数改善20%或24h后50% 如治疗效果不佳，要考虑到诊断的正确与否 如单药效果不佳，可选另一药物或加第二种药物（C级） 其它药物难治的严重发作痛风，IL-1抑制剂（卡纳单抗canakinumab 150mg iH ）或（阿那白滞素anakinra 100mg iH，qd3d）也可考虑（A级）超适应症使用，中国未上市 IL-1相关药物的风险效益比是不清楚的，也缺乏随机对照试验，因此它们的作用是不确定的,不能进食患者的处理,痛风发作累及1或2个关节时，可关节注射GCS（剂量依据关节大小；B级） 静注或肌注甲基泼尼松龙，初始剂量0.5-2.0mg/kg （B级） 皮下ACTH，初始剂量25-40IU （A级），可重复或静注GCS 肌注酮咯酸或曲安奈德单药治疗没有达成共识 IL-1相关药物仍然没有获得FDA的批准,补充性的治疗,局部冰敷可作为药物的补充性治疗（B级） 补充性的口服多种物质（如樱桃汁、姜汁、富集水杨酸的柳树皮、生姜、亚麻子、草莓、橄榄油、芹菜根）是不恰当的,药物预防痛风发作的相关建议,起始降尿酸治疗（ULT）时应加用药物的抗炎预防，因为在ULT的早期有更高的痛风发作频率（A级） 小剂量秋水仙碱（ 0.6mg qd 或bid ，美国以外0.5mg qd 或bid ）是预防的一线药物（A级），应根据CKD的严重程度和潜在的药物相互作出调整 虽然证据级别低于秋水仙碱，小剂量NSAIDs可作为一线选择预防痛风发作，要伴着质子泵阻滞剂或其它有效的药物预