安康信(依托考昔)治疗骨性关节炎的研究进展.pptxVIP

依托考昔治疗骨关节炎研究进展 依托考昔国际研究 依托考昔治疗骨关节炎国际研究概要 OA = osteoarthritis. Adapted from Gottesdiener K, et al. Rheumatology (Oxford). 2002;41(9):10521061; Fisher C, et al. Poster presented at ACR, 2001; Leung AT, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(2):4958; Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):725736; Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507; Wiesenhutter CW, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(4):470479. n 依托考昔剂剂量范围试验围试验 N=617 n 依托考昔30 mg , 每日1次 vs 塞来昔布 200 mg , 每日1次 (2个设计 相同的3期临床试验 ) N=1207 vs布洛芬 800 mg , 每日3次 (2个相同设计 的3期临床研究) N=1076 n 依托考昔60 mg, 每日1次 vs 萘萘普生 500 mg , 每日2次 (美国3期临床) N=496 vs 萘萘普生 500 mg , 每日2次 (国际3期临床) N=501 vs 双氯氯芬酸50 mg , 每日3次 (国际 4 期临床) N=516 NSAID=非甾体抗炎药; WOMAC=西安大略和麦克马斯特大学; PGART=病人对治疗反应的总体评价. 筛选(S) 到随机 (R)的时间=NSAID药物洗脱期 源自 Gottesdiener K, et al. Rheumatology (Oxford). 2002;41(9):10521061. Prestudy NSAID Washout (315 days) 依托考昔 90 mg (n=112) R462 主要研究终点 WOMAC 疼痛评分 PGART 研究者对疾病状态的总体评价 治疗周数 5214S 依托考昔 60 mg (n=112) 依托考昔 30 mg (n=102) 依托考昔 5 or 10 mg (n=117) (n=114) 安慰剂 (n=60) 双氯芬酸 150 mg (n=102) 依托考昔 30 mg (n=198) 依托考昔 60 mg (n=102) 依托考昔 90 mg (n=148) 第一部分与第二扩展部分 18 双氯芬酸 150 mg (n=95) 依托考昔 30 mg (n=181) 依托考昔 60 mg (n=94) 依托考昔 90 mg (n=131) 依托考昔治疗骨关节炎剂量范围研究 a0- to 100-mm visual analog scale (VAS) (0 = no pain to 100 = extreme pain). Adapted from Gottesdiener K, et al. Rheumatology (Oxford). 2002;41(9):10521061. More pain Less pain 40 30 20 10 0 5 15 25 35 24SR 随机后周数 6 Placebo (n=60) Etoricoxib 5 mg (n=117)Etoricoxib 10 mg (n=114) Etoricoxib 30 mg (n=102)Etoricoxib 60 mg (n=112)Etoricoxib 90 mg (n=112) 1 P0.05 all doses vs placebo 疗效通过多个有效终点进行评价，主要终点是WOMAC 疼痛量表, PGADS 和IGADS 疼痛评分较基线的平均变化 , mm 依托考昔所有剂量组疼痛缓解均优于安慰剂组， 60mg组优于其他剂量组（包括30mg, 90mg组） 在2个相同的为期26周的对OA患者(608例)的临床研究中,依托考昔 30 mg 与塞来昔 布(200 mg 每天)疗效相当 患者12和26周时疼痛的消除通过多个有效终点进行评价，包括WOMAC 疼痛分量表, WOMAC 躯体功能分量表, 和 PGADS . 改编于 Bingham et al. OA = 骨关节炎; WOMAC =安大略西部和麦克玛斯特大学骨关节炎指数; PGADS = 患者疾病情况整体评价 TWA = 时间加权平均值. a 安康信 60 mg 是推荐的治疗OA的每日最大剂量 bTWA 代表整个试验期间的平均治疗效果，将任何特定时间点的值都考虑进去，这些值的持续时间超过了整个研究周期 C P0.001 对比安慰剂 1. Bingham CO 3rd et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46:496507. 相对于基线时 WOMAC 疼痛分量表评分降低 : 超过12周时 TWA 分析b 安慰剂 塞来昔布 200 mg 每天1次 安康信 30 mg 每天1次 (n=243)(n=228)(n=246)(n=236)(n=112)(n=126) 研究 1 研究 2 -12.4 -14.6 研究 1 研究 2 研究 1 研究 2 -24.7 -26.7 c c -27.8 -27.1 c c 疼痛增加 疼痛减轻 评分平均降低值 依托考昔治疗骨关节炎的疗效 （与其他Cox2抑制剂比较） 安全性观察结果： 两组安全性类似，无统计学 差异 依托考昔治疗骨关节炎NNT数值低于塞来昔布等 NNT(Number needed to treat)是指临床试验人群中，与对照组的治疗结果相比，多得到1例成功 或多减少1例失败需要特殊干预治疗的病人例数，NNT值越低提示药物临床重要性越大 NNT = 所需治疗例数; OA = 骨关节炎; CI = 可信限. 加粗的数字代表 NNT. 1. McQuay HJ et al. Ann Intern Med. 1997;126:712720. 2. Moore RA et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:374379. 3. Kraemer HC et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42:15241529 与安慰剂相比达到各种OA疼痛改善临界值时的NNT : 8周时改善百分比 (混合的结果)2 安康信 30 mg (N=1,486) 安康信 60 mg (N=711) 塞来昔布 200 mg (N=714) 萘普生 1,000 mg (N=531) 布洛芬 2,400 mg (N=618) 安康信 30 mg (N=1,486) 安康信 60 mg (N=711) 塞来昔布 200 mg (N=714) 萘普生 1,000 mg (N=531) 布洛芬 2,400 mg (N=618) (3.2, 6.1) (3.0, 4.4)(2.7, 4.9) (3.1, 8.8) (4.8, 22) (3.2, 5.9)(3.1, 4.5) (2.6, 4.5) (2.8, 6.4) (4.3, 14) 1 5 10 15 20 25 30 14 2 4 6 8 10 1 12 3.6 3.5 4.2 4.6 7.8 6.6 3.9 4.1 3.73.3 患者数量 患者数量 8周时至少15%的疼痛改善的NNT (95% CI)8周时至少30%的疼痛改善的NNT (95% CI) 依托考昔治疗骨关节炎的疗效 （与其他Cox2抑制剂比较） 依托考昔60 mg在所有水平上的反应应和 其他药药物组间组间 的 NNT 差别别大于 0.5 (包括塞来昔布组组) 依托考昔60 mg在所有水平上的反应应和 其他药药物组间组间 的 NNT 差别别大于 0.5 (包括塞来昔布组组) (6.0, 19) (6.0, 11) (4.0, 7.7)(4.2, 11) (6.6, 32) (4.2, 9.9) (4.0, 6.5) (2.9, 5.1)(3.1, 7.0) (4.3, 12) 7.8 5.3 9.1 6.1 11 6.4 4.3 5.9 5.0 3.7 8周时至少50%的疼痛改善的NNT (95% CI) 8周时至少70%的疼痛改善的NNT (95% CI) 患者数量 患者数量 安康信 30 mg (N=1,486) 安康信 60 mg (N=711) 塞来昔布 200 mg (N=714) 萘普生 1,000 mg (N=531) 布洛芬 2,400 mg (N=618) 安康信 30 mg (N=1,486) 安康信 60 mg (N=711) 塞来昔布 200 mg (N=714) 萘普生 1,000 mg (N=531) 布洛芬 2,400 mg (N=618) 11 5 10 15 20 25 30 14 2 4 6 8 10 12 与安慰剂相比达到各种OA疼痛改善临界值时的NNT : 8周时改善百分比 (混合的结果)2 依托考昔治疗骨关节炎NNT数值低于塞来昔布等 NNT(Number needed to treat)是指临床试验人群中，与对照组的治疗结果相比，多得到1例成功 或多减少1例失败需要特殊干预治疗的病人例数，NNT值越低提示药物临床重要性越大 依托考昔治疗骨关节炎的疗效 （与其他Cox2抑制剂比较） NNT = 所需治疗例数; OA = 骨关节炎; CI = 可信限. 加粗的数字代表 NNT. 1. McQuay HJ et al. Ann Intern Med. 1997;126:712720. 2. Moore RA et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:374379. 3. Kraemer HC et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42:15241529 依托考昔60 mg在所有水平上的反应应和 其他治疗组间疗组间 的 NNT 差别别大于 0.5 (包括依托考昔30mg组组和塞来昔布组组) 依托考昔60 mg在所有水平上的反应应和 其他治疗组间疗组间 的 NNT 差别别大于 0.5 (包括依托考昔30mg组组和塞来昔布组组) 在一项为期6周的OA患者(516例)的研究中,依托考昔 60 mg与高剂量的双氯芬酸 (50 mg 每天3 次)疗效相当。 患者报告的WOMAC疼痛分量表中疼痛缓解以及WOMAC僵硬度和躯体功能分量表评分改 善相同 PGART报告为好或者极好的患者百分比，安康信和双氯芬酸相似 依托考昔治疗骨关节炎的疗效 （与传统NSAIDs比较） 改编于 Zacher et al. OA = 骨关节炎; WOMAC =安大略西部和麦克玛斯特大学骨关节炎指数; PGART =治疗反应的患者整体评价; NS = 无显著性差异; R = 随机化. a 安康信 60 mg是推荐的治疗OA的每日最大剂量; b0-100 mm VAS (0 = 无疼痛到 100 = 剧烈疼痛). 1. Zacher J et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736. 疼痛的减轻 (WOMAC 疼痛分量表)b 疼痛增加 疼痛减轻 相对于基线时疼痛水平的平均变化 随机化后周数 双氯芬酸 50 mg 每天3次 (n=258) 安康信 60 mg 每天1次 (n=253) P=NS 安全性观察结果： 两组临床不良反应实际发 生率均低，未得出显著差异 ；ALT升高，血肌酐和尿素 氮升高等实验室指标异常情 况，双氯芬酸组发生率明显 更高。 Patients, % Etoricoxib 60 mg vs Diclofenac (Phase 4): PGART a at 4 Hours b (Day 1) Etoricoxib 60 mg (n=187) 233130214 Diclofenac 50 mgd (n=199) NonePoorFairGoodExcellent 152442181 第第1 1天给药天给药4 4小时后，小时后，PGARTPGART评分非常满意的患者评分非常满意的患者依托考昔组依托考昔组比双氯芬酸组更多比双氯芬酸组更多 a0- to 4-point Likert scale (0 = excellent to 4 = none); b4 hours 15 minutes after the first dose (morning); cP=0.007 for etoricoxib 60 mg vs diclofenac 50 mg for good or excellent responses; dInitial dose. Adapted from Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):725736. c 依托考昔治疗骨关节炎的疗效 （与传统NSAIDs比较） 在一项为期12周的OA患者(501例)的研究中,依托考昔 60 mg与高剂量的萘普生 (500 mg 每天2次)疗效相当。 患者时疼痛的消除通过多个有效终点进行评价，主要终点是WOMAC 疼痛分量表, WOMAC 躯体功能分量表, 和 PGADS . OA = 骨关节炎; WOMAC =安大略西部和麦克玛斯特大学骨关节炎指数; PGART =治疗反应的患者整体评价; NS = 无显著性差异; R = 随机化. a 安康信 60 mg是推荐的治疗OA的每日最大剂量; b0-100 mm VAS (0 = 无疼痛到 100 = 剧烈疼痛). 1. Leung AT, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(2):4958 安全性观察结果： 依托考昔组患者耐受性良好 ，消化道不良事件发生率低 于萘普生组 依托考昔治疗骨关节炎的疗效 （与传统NSAIDs比较） 在一项为期12周的对OA患者(528例)的临床研究中,依托考昔 30 mg 与高剂量的布 洛芬(800 mg 每天3次)疗效相同。 患者疼痛的消除通过多个有效终点进行评价，包括WOMAC 疼痛分量表, WOMAC 躯体 功能分量表, 和 PGADS 超过12周时的组合的首要终点 (WOMAC 分量表 和PGADS) 安慰剂c (n=104) 布洛芬 800 mg 每天3次c (n=210) 安康信 30 mg 每天1次c (n=214) -16.53 to -13.55 -26.53 to -22.97 -27.89 to -23.68 LS 平均变化 d d 疼痛增加 疼痛减轻 改编自 Wiesenhutter et al. OA = 骨关节炎; WOMAC = 安大略西部和 麦克玛斯特大学骨关节炎指数; PGADS = 患者疾病情况整体评价 aTrademark of Merck Sharp 80:470479. 依托考昔治疗骨关节炎的疗效 （与传统NSAIDs比较） 安全性观察结果： 药物相关不良反应发生率和 因不良反应退出率布洛芬组 更高 依托考昔治疗骨关节炎1,2,3,4,5 依托考昔剂量范围研究提示，依托考昔所有剂量组（5mg, 10mg, 30mg, 60mg, 90mg/d) 疼痛缓解均优于安慰剂组，60mg 组优于其他剂量组（包括 30mg, 90mg组） 头对头RCT研究提示，依托考昔30mg/d与塞来昔布200mg/d和高剂量布洛 芬2400mg/d疗效相当，依托考昔60mg/d与高剂量的双氯芬酸150mg/d和萘 普生1000mg/d疗效相当 纳入7项随机、安慰剂对照试验的荟萃分析（NNT研究）提示，依托考昔 60mg/d对OA疼痛改善效果优于COX2抑制剂塞来昔布200mg/d，和高剂量 的传统NSAIDs 双氯芬酸150mg/d、萘普生1000mg/d、布洛芬2400mg/d OA = 骨关节炎; NSAIDs = 非甾类抗炎药. a 安康信 60 mg是推荐的治疗OA的每日最大剂量. 1.Wiesenhutter CW et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:470479. 2.Bingham CO 3rd et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46:496507. 3. Zacher J et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736. 4.Leung AT, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(2):4958 5.Moore RA et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:374379 小 结 依托考昔中国研究 中国3期临床研究 参与单位：北京协和医院、北京大学人民医院、华西医院、中日友好医院、鼓楼医 院、浙江大学附属第二医院（6家医院） 试验方法与分组：多中心、随机双盲、活性药物平行对照，疗程4周依托考昔组（60mg ，每日1次，90例）；口服双氯芬酸钠缓释片（75mg，每日2次，90例） 主要疗效终点：WOMAC疼痛评分 次要疗效终点：WOMAC进行日常活动的难度评分、WOMAC关节僵硬评分、患者对治 疗反应的综合评价PGART、研究者对疾病状况的综合评估IGADS、因治疗无效中止研究 的情况、为缓解症状服用的对乙酰氨基酚片计数 安全性指标：不良事件 研究结果：依托考昔依托考昔60mg60mg每日每日1 1次治疗骨关节炎与双氯芬酸钠缓释片次治疗骨关节炎与双氯芬酸钠缓释片75mg75mg每日每日 2 2次疗效相当。中国的研究显示出的疼痛缓解的幅度与全球获得的数据相似，次疗效相当。中国的研究显示出的疼痛缓解的幅度与全球获得的数据相似， 依托考昔安全性和耐受性良好。依托考昔安全性和耐受性良好。 1.依托考昔治疗中国人群骨关节炎的临床研究, 中华风湿病学杂志，2013，17(5)：307312 （中国数据） 依托考昔治疗骨性关节炎 与其他选择性COX2抑制剂的比较（RCT） 对对照药药物研究设计设计纳纳入患 者数 疗疗效（研究结结果 ） 安全性 塞来昔布 1,2,3 依托考昔 60mg 1天1次 塞来昔布 200mg 1天2 次治疗12周 160 对疼痛缓解和病情 改善，依托考昔均 优于塞来昔布 两组不良反应发生率低无统 计学差异；无严重不良事件 发生 依托考昔 60mg 1天1次 塞来昔布 200mg 1天2 次治疗12周 120 起效时间，疼痛和 功能评分改善，依 托考昔均优于塞来 昔布 两组总的不良反应发生率低 且无统计学差异，均为轻度 不良反应 依托考昔 60mg 1天1次 塞来昔布 100mg 1天2 次治疗16周 130 降低疼痛，改善关 节功能和降低关节 液炎症因子水平，依 托考昔均优于塞来 昔布 两组总的不良反应发生率低 且无统计学差异，均为轻度 不良反应 1.依托考昔与塞来昔布治疗膝骨关节炎的疗效和安全性比较.康永华, 黄建明吴晓峰.海峡药学2012年24卷09期 2.依托考昔治疗膝骨关节炎60例的疗效与安全性评价.吴善栋,李纯志中国药013年22卷12期 3.依托考昔治疗老年膝骨关节炎的临床效果观察. 陈泽富禇卫韬 .健康研究2015年01期 依托考昔在中国骨关节炎患者的研究数据 依托考昔在中国骨关节炎患者的研究数据 与传统NSAIDs和倾向性COX2抑制剂的比较（RCT） 对对照药药物研究设计设计纳纳入患 者数 疗疗效（研究结结果 ） 安全性 双氯芬酸1,2依托考昔 60mg1天1次 双氯芬酸 75mg1天2次 治疗4周 90 依托考昔与双氯芬 酸疗效相当 两组不良反应发生率低无统 计学差异；依托考昔安全性 和耐受性良好 依托考昔 60mg1天1次 双氯芬酸 50mg 1天3次 治疗6周 60 依托考昔与双氯芬 酸疗效相当，但依 托考昔起效更快 两组总的不良反应发生率低 且无统计学差异，依托考昔 胃肠道不良反应更少 萘普生3 依托考昔 90mg 1天1次 萘普生 750mg 1天次 治疗7天 61 依托考昔与萘普生 疗效相当，但依托 考昔起效更快 两组不良反应发生率低无统 计学差异；依托考昔安全性 和耐受性良好 美洛昔康4,5依托考昔 60mg 1天1次 美洛昔康 7.5mg1天1次 治疗4周 122 依托考昔对疼痛和 疾病改善疗效优于 美洛昔康 两组总的不良反应发生率低 且无统计学差异，依托考昔 胃肠道不良反应更少 依托考昔 60mg 1天1次 美洛昔康 7.5mg 1天1 次治疗3周 100 依托考昔对疼痛和 疾病改善疗效优于 美洛昔康 未报道 1.依托考昔治疗中国人群骨关节炎的临床研究.张奉春,栗占国等.中华风湿病学杂志2013年5月第17卷第5期 2.依托考昔治疗骨关节炎的疗效及安全性研究.薛红霞,孙秀荣等.实用药物与临床2012年第15卷第3期 3.依托考昔治疗骨性关节炎的效果与安全性.王桂，荣章文.中国卫生产业2013年31期 4.依托考昔治疗膝骨关节炎6 1例的临床观察. 陈伟听.浙江创伤外科2013年8月第18卷第4期 5.依托考昔和美洛昔康在治疗膝骨关节炎中的可行性对比. 陈春毅.中国医药科学2015年6月第5卷第11期 依托考昔真实世界研究 接下来有2个问题。 1.治疗骨关节炎临床上那么多的 NSAIDs供选择，为什么我们还需要疗 效更强的依托考昔？ 2.临床上经治疗疼痛缓解不充分的骨 关节炎病人，换用依托考昔后疼痛真 的会改善吗？ 研究目的 评价依托考昔在t-NSAIDs、Cox2抑制剂、对乙酰氨基酚等治疗后 ，疗效欠佳的骨关节炎患者的疗效 主要终点 评估无洗脱期直接换用依托考昔治疗4周后，达到临床显著缓解（ WOMAC平地行走疼痛评分改善30%）患者的比例 次要终点 WOMAC和BPI的疼痛程度和干扰； TSQM IGART SF-36检测的疾病负担 POWER Study 疗效欠佳定义为医生评估的视觉模拟评分40mm，0-100mm）或因胃肠道事件而不能耐受当前治疗。 1.Etoricoxib improves pain, function and quality of life:results of a real-world effectiveness trial. International Journal of Rheumatic Diseases 2010; 13: 144150 POWER：Patient-Reported Outcomes With Etoricoxib in Real Life 研究设计与患者基线特征 现有治疗不满意 依托考昔 60 mg，每日1次 筛查 治疗周数 - 4W 台湾多中心 来自16个研究点的500 例患者 2007.12 2008.11 有效性 生活质量 4W 依托考昔显著缓解OA患者的疼痛 无法有效缓解疼痛的患者换用依托考昔60mg(每日一次) 治疗4周后 的全部受试者(N=419) WOMAC平地行走疼痛评分改善30% 治疗4周后 基线时患者评估的疼痛强度 40mm的受试 者(N=240) WOMAC平地行走疼痛评分改善30% 52% 66% WOMAC:西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis index) 患者对之前治疗反映不佳，由医生通过0-100mm视觉模拟评分40mm来判断 1.Etoricoxib improves pain, function and quality of life:results of a real-world effectiveness trial. International Journal of Rheumatic Diseases 2010; 13: 144150 依托考昔显著改善患者日常活动与健康状态 ，和研究者对治疗反应的总体评价 1.Etoricoxib improves pain, function and quality of life:results of a real-world effectiveness trial. International Journal of Rheumatic Diseases 2010; 13: 144150 依托考昔显著减少GI保护性药物的使用和GI 不适症状 终点 基线 n(%) 4周 n(%) GI保护性药物的使用101 (20.2)48 (9.6) 质子泵抑制剂4 (0.8)1 (0.2) H2拮抗剂9 (1.8)3 (0.6) 抗酸剂88 (17.6)44 (8.8) GI不适症状144 (27.6)27 (5.4) 便秘54 (10.8)4 (0.8) 腹泻31 (6.2)1 (0.2) 烧心/腹痛19 (3.8)8 (1.6) 消化不良/腹胀12 (2.4)6 (1.2) 胃炎9 (1.8)0 (0.0) 口腔炎7 (1.4)0 (0.0) 恶心6 (1.2)6 (1.2) 呕吐3 (0.6)2 (0.4) 言语障碍3 (0.6)0 (0.0) 1.Etoricoxib improves pain, function and quality of life:results of a real-world effectiveness trial. International Journal of Rheumatic Diseases 2010; 13: 144150 POWER研究，研究设计与临床实际用药相似 受试者直接换用依托考昔，无药物洗脱期。 对比采用急性发作病例的临床试验，POWER研究设计接近目前临床实 践。 POWER研究，获得与随机对照试验相似的结果 受试者经先前药物治疗后，基线疼痛水平较低，但经依托考昔治疗后， 仍有52%的患者WOMAC平地行走疼痛获得临床意义的改善。该结果与 其他七个随机试验中显示的50-60%患者疼痛评分改善是相似的。 POWER研究，证实对骨关节炎现有治疗不满意的患者换为依托考 昔治疗，依托考昔显示具有显著的临床疗效。 为临床医师在必须换药情形下从众多镇痛药物中做出循证选择提供了实 用信息 POWER 研究总结 1.Etoricoxib improves pain, function and quality of life:results of a real-world effectiveness trial. International Journal of Rheumatic Diseases 2010; 13: 144150 依托考昔药物经济学研究 p 骨关节炎流行病学 根据一项中国6 城市骨关节炎流行病