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2019/3/12,1,第五章 遗传药理学及临床合理用药,第一节 概述 第二节 遗传因素与临床用药 第三节 心血管疾病的遗传药理学 第四节 抗精神病的遗传药理学 第五节 肿瘤化疗的遗传药理学,第一节 概 述,2019/3/12,2,一、遗传药理学的定义和基本概念 二、遗传因素与药物反应 三、遗传药理学的发展与应用,3,又称药理遗传学。 研究各种基因突变与药物效应及安全性 之间的关系。,遗传药理学(Pharmacogenetics),2019/3/12,一遗传药理学的定义和基本概念,4,等位基因(allele) 野生型纯合子 杂合子 突变型等位基因纯合子 基因多态性(genetic polymorphism) 单核苷酸多态性(SNPs),2019/3/12,5,遗传表型(phenotype) 描述明显的遗传特征。是由基因型和环 境因素共同作用导致生物体的可见性状。 基因型(genotype) 在基因水平上描述遗传特征。 遗传表型和基因型的关系,2019/3/12,6,遗传变异对药物反应的影响； 控大分基因调子 对药动学和药效学的影响； 对药物有无遗传性异常反应的预测； 药物对基因影响； 遗传病的药物和基因治疗。,2019/3/12,遗传药理学的研究范围,2019/3/12,7,二遗传因素与药物反应,8,药物代谢酶功能的改变； 药物代谢动力学改变； 药效动力学改变。,2019/3/12,1. 药物代谢酶遗传变异对药物反应的影响,9,靶蛋白或受体数目； 靶蛋白或受体功能； 药效动力学改变；,2019/3/12,2.药物靶标和受体遗传变异对药物反应影响,10,转运蛋白的种类； 转运蛋白数量； 转运蛋白功能； 药代动力学改变； 药效动力学改变。,2019/3/12,3.药物转运蛋白遗传变异对药物反应的影响,11,根据患者的相关蛋白基因型选择合适的药物和剂量； 提高药物治疗效应，减少不良反应； 药物治疗个体化； 指导新药开发。,2019/3/12,三遗传药理学的发展与应用,遗传药理学的目的,12,基因分型方法复杂； 临床用药复杂。 高通量基因分析和蛋白质技术的发展； 药物效应和基因多态性间关系将被阐明。,2019/3/12,遗传药理学指导临床用药 存在的困难和未来发展,第二节 遗传因素与临床用药,2019/3/12,13,一、药物代谢酶的遗传变异 二、药物受体和转运蛋白的遗传变异 三、其他因素的遗传变异,14,药物的生物转化 相代谢反应 相代谢反应 药物代谢酶 细胞色素P450酶；N-乙酰基转移酶；N- 甲基转移酶等,2019/3/12,一药物代谢酶的遗传变异,15,细胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP450) 是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族。 CYP不同基因型可影响其对药物代谢 CYP450酶参与内源性和外源性物质代谢 CYP450酶活性降低及酶缺陷的分子机制,2019/3/12,（一）细胞色素氧化酶,2019/3/12,16,CYP命名规则,CYP 数字（1） A 数字（1） 细胞色素P450 家族 亚族 同功酶,CYP1A2 CYP3A CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6,1.细胞色素P4501A2（CYP1A2）,17,2019/3/12,18,CYPlA2的基因位于15号染色体上，长7.8kb，7个外显子和6个内含子。 CYPlA2基因具有遗传多态性。 现已发现15种突变等位基因，4种有功能意义，其中CYPlA2*1F可使CYPlA2诱导性增强，中国人群发生率为0.67%。,2019/3/12,19,CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。 CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。,2019/3/12,20,CYP3A催化体内药物(免疫抑制剂等)的代谢。 CYP3A诱导剂有抗癫痫药、利福平等。 CYP3A抑制剂有红霉素、酮康唑等。 CYP3A多态性与前列腺癌、肝癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等有关。,2.细胞色素P4503A(CYP3A),2019/3/12,21,CYP3A有CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7四种基因型参与药物的代谢。 研究表明，化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病，CYP3A4野生型个体比突变型的个体的发生率高。,2019/3/12,22,CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药。 CYP2C9*3纯合子对S-华法林的代谢率低于CYP 2C9的野生型。 CYP2C9的诱导剂有利福平等。,3.细胞色素P4502C9（CYP2C9）,2019/3/12,23,部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。 参与一些前药(环磷酰胺)及前致癌物质的激活。,2019/3/12,24,CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体，存在三种等位基因。 CYP2C9遗传多态性有种族差异。 CYP2C9 PM的发生率约为1/500。 CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1-4.5。,2019/3/12,25,CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、丙米嗪、美酚妥因、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等。 CYP2C19催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应。 CYP2C19PM和EM者对药物的代谢能力差距大，临床应注意经CYP2C19代谢的两药合用。,2019/3/12,4.细胞色素P4502C19（CYP2C19）,26,CYP2C19亦是多态性表达的P450酶。S-美芬妥英4-羟化酶在人群中呈二态分布。 S-美芬妥因羟化酶存在种族差异，PM白人发生率为3-5%，东方人13-23%，中国人14.3%。 临床应用经CYP2C19代谢的药物时应进行剂量的调整及合并用药的药物相互作用。,2019/3/12,27,CYP2C19基因在10号染色体q24.1-q24.3的区带上，编码490个氨基酸，有9个外显子。 CYP2C19至少存在14种突变基因。中国人PM均为CYP2C19*2和CYP2C19*3。 CYP2C19*2是第五个外显子681位GA突变。 CYP2C19*3是第四个外显子636位GA突变。,2019/3/12,28,5.细胞色素P4502D6(CYP2D6),占肝脏中总CYP450的1%-2%，代谢的药物有受体阻滞剂等。 CYP2D6多态性表型在中国人中的发生频率低，但代谢的药物多，治疗窗窄。 CYP2D6强代谢者易发生肺癌、肝癌、胃肠癌等。弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森病。,2019/3/12,29,异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4-羟异喹胍经尿 排泄，异喹胍的氧化代谢在人群呈现多态分布。 尿中的代谢比判断受试者对异喹胍的代谢能力。 根据代谢比将不同个体分为不同的代谢类型。,2019/3/12,30,迄今已发现CYP2D6有50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型的出现。 白种人PM发生率5%-10%，中国人低于1%。 中国人存在约36%酶活性稍下降的IM代谢者，分子机制为活性下降的CYP2D6*10等位基因频率在中国人中高达。,2019/3/12,31,编码CYP2D6酶基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP 2D6*5和CYP2D6*6A。 这些突变基因使酶的活性消失，并因此产生PM表型。,2019/3/12,32,NAT代谢的药物有咖啡因、氨苯砜等。 慢代谢者长期接触芳胺类物质易患膀胱癌。 NAT多态性与结肠癌、直肠癌、淋巴癌、喉癌等癌症的发生有关。 NAT多态性与类风湿、系统红斑狼疮、糖尿病等疾病有关。,2019/3/12,（二）N-乙酰基转移酶,33,乙酰化代谢为三态代谢。快慢乙酰化代谢发生率有明显种族差异。 慢乙酰化代谢者：东方人群10-30%，西方人群40-70%。 乙酰化代谢多态性主要与NAT2基因变异有关。,2019/3/12,34,NAT1和NAT2位于第8号染色体(8q21.1-21.3)，分别编码33KD和31KD的蛋白质。 NAT1的野生型为NAT1*4。目前发现6种突变等位基因。 NAT2野生型等位基为NAT2*4，有9种最为常见突变等位基因。多为限制性酶切位点增加或 丢失。,2019/3/12,35,肼屈嗪慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，降压作用明显增强。 普鲁卡因酰胺慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生红斑狼疮。 慢代谢者应用柳氮磺胺吡啶易出现溶血。,2019/3/12,乙酰化代谢药物在慢代谢者中容易发生不良反应,36,受体（receptor）： 配体或配基（ligand）： 受体基因多态性：在人群中有一定数量(1%)的个体发生了受体编码基因或调节基因突变。,（一）药物受体的遗传变异,2019/3/12,二药物受体和转运体的遗传变异,37,受体氨基酸序列的变化，从而影响受体功能。如雄性激素受体异常。 受体通过上调和下调使受体增敏和脱敏。如2肾上腺素受体变异，2受体激动剂敏感变化。,2019/3/12,1.受体基因多态性改变受体稳定性和受体调节,38,受体上存在识别特异性配体的结构域，其多态 性变异会影响与配体亲和力。如胰岛素耐受体。,2019/3/12,2.受体基因多态性改变药物与受体的亲和力,3.受体之间的互相调节,一个受体所介导的效应可影响另一个受体的数 量和功能。如某些细胞内的激素受体的靶基因 就是受体基因。,39,P-糖蛋白是多药耐药(MDR1)基因编码的。 P-糖蛋白的功能。 P-糖蛋白存在于血-脑脊液屏障脉络网中，抑制许多药物在脑中蓄积。,2019/3/12,1.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp),（二）转运体的遗传变异,40,编码P-糖蛋白的MDR1基因至少有48个单核苷酸多态性，多态性分布呈明显的种族差异。 普遍认为肿瘤细胞内的P-糖蛋白存在过量表达和骨髓组织存在低水平表达。,2019/3/12,41,MDR基因具有种族差异。目前发现MDR1基因SNP变异位点81个、MDR2基因41个、MDR3基因30个等。 MDR2是一种特异性的有机离子通道蛋白，与伊托铂苷等药物的耐药性和转运有关。 MDR1与乳腺癌、肺癌等肿瘤的耐药性有关。,2019/3/12,2.多药耐药相关蛋白(MRP),第三节 心血管疾病的遗传药理学,2019/3/12,42,一、心血管疾病与基因多态性 二、遗传多态性与心血管疾病药物疗效的关系,43,ApoE与膜特异受体结合，参与脂蛋白代谢。 目前发现的ApoE多态性有：ApoE的cDNA158密 码子CGC(精氨酸)突变为TGC(半胱氨酸)(2)；112密码子TGC突变为CGC(4)。,（一）参与脂代谢的基因多态性,2019/3/12,一心血管疾病与基因多态性,1.载脂蛋白E（ApoE）基因多态性,44,LPL是参与脂质和脂蛋白代谢的关键酶。 LPL的SNPs有：Trp86Arg、Ser447Ter等。 Ser447Ter是由于LPL基因的第9个外显子第1595位碱基发生CG的突变。 携带有突变G等位基因者血浆三酰甘油低，高 密度脂蛋白高。,2019/3/12,2.脂蛋白脂肪酶(LPL)基因多态性,45,LDL与受体结合后可抑制内源性胆固醇的合成。 LDL受体约56种突变(缺失、插入、错义和无义)。 家族性胆固醇血症是由于LDL受体发生突变。,2019/3/12,3.低密度脂蛋白 (LDL)受体基因多态性,46,CETP将胆固醇从HDL和LDL降至极低密度脂蛋白。 Taq多态性是第1个内含子的第227碱基发生沉 默突变，该位点形成了Taq酶切位点(包括野 生型B1和突变型B2)。 Taq多态性可基因剂量依赖性影响普伐他汀的 疗效。,2019/3/12,4.胆固醇酯转移蛋白 (CETP)基因多态性,47,ACE是一种含锌的二肽羧基肽酶或肽基二肽。 携带血管紧张素原T235等位基因的高血压患者应用ACE后舒张压和收缩压下降明显。 ACE基因插入突变纯合子基因型心衰患者应用卡托普利降压效果好。 ACE基因缺失突变纯合子基因型高血压患者长期应用伊那普利使左心室肥大逆转。,（二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统遗传多态性,2019/3/12,1.血管紧张素转化酶(ACE)基因多态性,48,亚型AT1受体mRNA发生A1166C的突变。 C等位基因可增加冠状动脉疾病的严重程度和 患心梗的危险。 A1166C多态性影响氯沙坦的降压效果。C等位 基因的健康携带者2-4h平均静脉压下将显著。,2019/3/12,2.血管紧张素受体(AT)基因多态性,49,抗心律失常药氟尼卡、普罗帕酮、普萘洛尔 等经CYP2D6代谢。 降压药肼屈嗪经N-乙酰转移酶代谢。 儿茶酚胺氧位甲基转移酶突变，慢代谢患者 应用较低剂量的甲基多巴即可达到降压效果。,2019/3/12,二遗传多态性与心血管疾病药物疗效的关系,1.药物代谢酶的遗传多态性,50,胆固醇酯转移蛋白多态性影响普伐他汀疗效。 RAS系统基因多态性与AGE的降压效果有关。 受体基因多态性与美托洛尔等的降压效果 有关。,2019/3/12,2.药物作用靶点的遗传多态性,一、名词解释 1.遗传药理学；2.基因多态性；3.等位基