课件：组织相容性复合体.ppt

主要组织相容性复合体及其分子,小鼠（甲）,小鼠（乙）,皮片,皮片坏死、脱落,1014天,实验性排斥反应,概 述 一、组织相容性抗原 (histocompatibility antigen) 通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。 二、主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC) 编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性 的基因群。 三、人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原 的基因也称HLA。,第一节、主要组织相容性复合体,人的MHC通常称为HLA (human leukocyte antigen),一、人类MHCHLA复合体 定位于第6号染色体短臂（6p21,3）,一、HLA复合体的结构 1. 经典的HLA基因 HLA 类基因：A、B、CHLA 类分子 HLA类基因：DP、DQ、DRHLA 类分子 2. 免疫功能相关基因 血清补体成分编码基因：编码C2、C4a、C4b、 B因子，位于 HLA 类基因 (2) 抗原加工提呈相关基因 ：位于HLA 类基因区域 (3) 非经典类基因：位于经典HLA I类基因 (4) 炎症相关基因：位于HLA 类基因区内 3. 免疫无关基因,二、HLA复合体的遗传特征 1. 单元型遗传 2. 多态性现象 （1）复等位基因 （2）共显性表达 3. 连锁不平衡,1、单元型遗传： 单元型（haplotype）是指一条染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。 HLA复合体是一组紧密边锁的基因群，作为一个完整的遗传单位，由亲代向子代遗传。,HLA单倍型遗传示意图,由此得出：,亲代与子代之间：有1/2HLA相同。 子代之间：25%机率HLA完全相同； 50%机率1/2HLA相同； 25%机率HLA完全不同,2、高度的多态性： 多态性指MHC存在多个基因座位，染色体同一基因座有两种以上的基因型，即可能编码两种以上的产物。,（1）多基因座位： MHC-I类基因座位为：A、B、C MHC-II类基因座位为：DP、DQ、DR,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。,（2）复等位基因：,HLA类基因的等位基因数及抗原特异性数 类基因 A B C 等位基因数 151 301 83 抗原特异性数 27 59 10,HLA类基因的等位基因数及抗原特异性数 类基因 DRA DRB DQA DQB DPA DPB Dw 等位基因数 2 227 20 43 18 87 抗原特异性数 24 9 6 26,1999年统计： HLA复合体等位基因总数达1031个，其随机排列组合数达51033。161个抗原特异性数，其随机排列组合数达5108 。,（3）共显性遗传： HLA复合体中每个等位基因均为显性基因。,多态性的生物学意义,适应环境的能力 调控免疫应答的能力 个体的终身遗传标志 器官移植供体选择的依据,3、连锁不平衡,指单倍型基因非随机分布的现象。,A1基因频率为：0.8 B5基因频率为：0.3 则A1、B5连锁在一条染色 体上出现的频率理论值为: 0.8 0.3 = 0.24,基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目 与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。,HLA-DRB1: 北方汉族人出现频率：21.9% 随机分配规律，几率：11.3 HLA-DQB1: 北方汉族人出现频率：15.6% 随机分配规律，几率：3.4,第二节、MHC分子的分布、结构和功能,一、MHC分子的分布：,1、 MHC类分子：所有有核细胞及血小板、网织红细胞。 2、MHC 类分子：APC（B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等）、激活的T细胞。内皮细胞和精子细 胞少量存在。 3、MHC III类分子：血清和体液中的可溶性分子，如补体、TNF、热休克蛋白,二、MHC分子的结构：,1、MHC类分子： 两条多肽链（、） 链：类基因编码，其胞外部分分为三个功能区（ 1、2、3）， 1和2为可变区， 3为恒定区。 链：第15对染色体编码产物，2m。 与链的表达、和天然构型的稳定有关。,肽结合区： 1和2组成，抗原肽结合部位。 Ig样区： 3和2m（ 2微 球蛋白）组成， 3为T细胞CD8识别部 位。 跨膜区： 胞浆区：可能参与信号传递,2、MHC类分子：,两条多肽链（、）均为HLA 类基因编码产物。 在胞外区分为两个功能区，链（ 1、2）， 链（ 1、 2）。 1、1为可变区， 2、2 为恒定区。,肽结合区： 1和1组成， 抗原肽结合部位。 Ig样区： 2和2组成， 为CD4识别部位。 跨膜区： 胞浆区：可能参与信号传递,二、MHC分子的免疫功能：,（1）参与抗原的加工和提呈 （2）免疫细胞相互作用的限制性 （3）参与免疫应答的调节 （4）参与T细胞分化过程 （5）引起移植排斥反应,（1）参与抗原的加工和提呈,内源 性抗原 APC 抗原肽+MHC-I CD8T细胞识别 外源 性抗原 APC 抗原肽+MHC-II CD4T细胞识别,（2）免疫细胞相互作用的限制性,MTh BTh ThTc Tc靶细胞 细胞间的作用受MHC的限制 TCR对抗原肽和MHC的双识别,在免疫应答的T-B、T-T、T-APC细胞的相互作用中，T细胞除识别抗原物质外，还必须同时识别与之作用细胞表面的MHC分子，这一现象称为MHC限制性。,（3）参与对免疫应答的遗传调控,机体对抗原的免疫应答受遗传控制 1、免疫应答基因（Ir）、免疫抑制基因(Is)、 疾病相关联基因 均为特定的MHC基因或其产物。 2、经典的III类基因：编码补体成分，参与免疫反应 3、非经典I类基因：调节NK细胞的杀伤活性 4、炎症调控基因：调控炎症反应,阳性选择 CD4+,和CD8+ MHC I或MHC II 继续分化 CD4+,和CD8+单阳性细胞 阴性选择 自身抗原肽-MHC复合物 能够结合 无法结合 凋亡 继续发育,（4）参与T细胞分化及自身耐受的建立,第三节、 HLA的医学意义,HLA与疾病的相关性 HLA表达异常与疾病的关系 HLA与器官移植 HLA与法医,1.HLA与疾病的相关性： 某些HLA与某些疾病有明显的相关性。如HLA-B27与强直性脊柱炎（90%）。,2.HLA表达异常与疾病：,（1）HLA-类分子表达异常： HLA-类分子表达降低或缺失，易发肿瘤。 （2） HLA- 类分子表达异常： HLA- 类分子表达增加，易