课件：淋巴瘤.ppt

淋巴瘤 Lymphoma,中南大学湘雅医院血液内科 舒毅刚,概 况,淋巴瘤是一组起源于淋巴结或其他结外淋巴组织的免疫系统的恶性肿瘤。其发生与免疫应答反应中淋巴组织增殖分化产生各种免疫细胞有关。由于淋巴组织遍布全身，且与单核巨噬细胞系统，血液系统关系密切，故淋巴瘤属于一种全身性疾病。 临床特点：无痛性，进行性淋巴结肿大，可伴有发热，消瘦，盗汗等全身症状。可有肝脾肿大，累计各系统脏器可出现相关症状，晚期可有恶病质，全血细胞减少。,病理组织学上分为：霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma,HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin Lymphoma NHL） 发病情况：淋巴瘤是最早发现的血液系统肿瘤。1832年Thomas Hodgkin首次报道，1898年发现了RS细胞。我国淋巴瘤死亡率是1.5/10万，排在恶性肿瘤死亡率的第1113位。其中男性1.39/10万；女性0.84/10万。低于欧美及日本。以20-40岁居多。HL约占8-11（国外25）。,一 病因及发病机制,1 病毒学说, 部分HL病人血清中可发现高价抗EB病毒抗体 HL淋巴结连续组织培养中在电镜下可见EB病毒颗粒 20HL的RS细胞中可找到EB病毒 非洲儿童Burkit淋巴瘤的病因可能是EB病毒 移植后淋巴瘤和AIDS相关淋巴瘤亦与EB病毒有关 人类T细胞白血病淋巴瘤病毒（HTLV）逆转录病毒与淋巴瘤的关系70年代后期发现 胃粘膜低度恶性淋巴瘤的发病可能与幽门螺杆菌有关,2 免疫因素,器官移植后长期应用免疫制剂而发生恶性肿瘤者淋巴瘤占1/3。遗传性或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤的较正常人群高；干燥综合症患者中淋巴瘤的发病数较一般人高。,二 病理和分型,1 霍奇金淋巴瘤HL,病理组织学以找到RS细胞为特征，典型的为巨大双核和多核细胞，直径为25-30um。核仁巨大而明显，伴有毛细血管增生和不同程度的纤维化。 1966年Rye会议分型方法:国内以混合细胞型最常见，结节硬化型次之，除结节硬化型较固定外其它可转化 HL转移方式：原发部位向邻近淋巴结转移；或淋巴结区间跳跃转移 。,表1 HL分型（Rye会议 1966年）,2. 非霍奇金淋巴瘤NHL,大体标本其淋巴结切面外观呈鱼肉样，镜下淋巴结结构被破坏，淋巴滤泡和淋巴窦消失。其病理组织学分型一般采用1982年美国国立癌症研究所制定的国际工作分类（IWF）.国内于85年成都工作分类可作参考 NHL原发结外淋巴组织多见，其转移方式往往呈跳跃式播散，亦可向邻近淋巴结转移，其远处扩散可发生在早期，亦可能有多中心起源倾向。预后较HD差。,非霍奇金淋巴瘤病理图片（NK/T细胞淋巴瘤）,表2 NHL的国际工作分类（1982年）,NHL工作分类未列入的新的淋巴瘤类型：,边缘带淋巴瘤marginal zone lymphoma 皮肤T细胞淋巴瘤cutaneous T-cell lymphoma 外套细胞淋巴瘤mantle cell lymphoma 周围性T细胞淋巴瘤peripheral T-cell lymphoma 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤angio-immunoblastic T-cell lymphoma 血管中心性淋巴瘤angiocentric lymphoma 小肠T细胞性淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma 成人T细胞白血病淋巴瘤,三 临床表现,1 霍奇金淋巴瘤： 多见于青年，儿童少见； 首发症状以无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大（6080）最多，其次为腋下淋巴结；肿大的淋巴结可单个或融合成团块，触诊有软骨样感觉。若压迫神经可有痛感。 少数患者仅有深部淋巴结肿大，造成压迫症状：纵隔淋巴结肿大可致咳嗽，胸闷气促，肺不张及上腔静脉压迫症；腹膜后淋巴结肿大可压迫输尿管致肾盂积水；硬膜外肿块可压迫脊髓致脊髓压迫症，严重者可造成截瘫。,此外可有3050病人已不明原因的持续发热或周期性发热为首发症或主要表现。一般男性多见，病变较弥散，常有腹膜后淋巴结累及，部分病人还有盗汗，疲乏，消瘦等。 年轻女性可由局部或全身皮肤瘙痒。饮酒后可引起淋巴结疼痛。 体检可发现脾大，肝受浸润可引起肝脾大及肝区痛，少数有黄疸，其它器官如肺实质，胸腔积液，骨痛，骨质破坏，脊髓压迫等。 HD可伴发带状疱疹。,2 .非霍奇金淋巴瘤NHL：约半数以上的NHL以无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大为首发症状或主要表现，但可侵犯纵隔、肺门等深部淋巴结肿大造成相应的压迫症状。全身症状仅见于晚期或病变较弥散着，易见远处扩散。 结外病变： 1. 咽淋巴环病变约占1015，可有吞咽困难，鼻塞，鼻出血及颌下淋巴结肿大 2.胃肠道以小肠多见，其次为胃，结肠等，可引起腹痛，腹部包块，严重的可造成急腹症及消化道大出血 3.骨髓受累约占1/3-2/3病人，造成全血细胞减少或白血肉瘤,4.中枢神经系统以累及脑膜和脊髓为主 5.胸部以肺门和纵隔受累最多，半数由肺部浸润或胸腔积液亦可有心包或心脏受累（尸检约1/3） 6.骨骼损害以胸腰椎最多见，股骨肋骨骨盆及头颅次之 7.皮肤表现较HD为常见，多为特异性皮损：皮肤肿块、皮下结节、浸润性斑块溃疡 8.肾脏受累在尸解中约有1/3，包括肾脏肿大、高血压、BUN增高、肾病综合征。 9.肝脏受累约占1/41/2脾大晚期可见。,四 实验室特殊检查,1 血常规和骨髓 HD早期可有轻中度贫血，少数可有白细胞升高或嗜酸性粒细胞升高；骨髓受累后可由全血细胞减少，甚至白血肉瘤。NHL可伴有淋巴细胞增多，约20晚期可并发急性淋巴细胞性白血病。骨髓检查找到RS细胞有助于HD的诊断。RS细胞大小不一，形态不规则，多数为大细胞，胞浆呈嗜双色性，核外形不规则，可呈“镜影”状，染色质粗细不等，核仁可大达核的1/3，结节硬化型的HD中RS细胞由于变形浆浓缩，两核间似有空隙称为腔隙型RS细胞。骨髓活检可提高其检出率。,2 其它检查 活动期血沉、血清乳酸脱氢酶增高；后者提示预后不良；血清碱性磷酸酶增高或血钙增高提示骨髓受累；可并发coombs试验阳性或阴性的自免溶贫；少数NHL可有多克隆免疫球蛋白升高，并可出现单克隆IgM或IgG；中枢神经系统浸润可行腰穿；单抗测定（流式细胞仪或酶标法）测淋巴瘤细胞免疫表型区分B细胞（骨髓来源）或T细胞（胸腺来源）或瘤细胞的分化程度，染色体易位的检查有助于分型诊断。,3 影像学检查 浅表淋巴结： B超或淋巴结核素显像 肺门纵隔受累：胸片、CT 腹盆腔的淋巴结检查：腹部B超、CT、淋巴管造影、剖腹探查 肝脾受累：CT、B超、放射性核素显像、SPECT检查,4 病理学检查 淋巴结穿刺，印片及病理切片，结合免疫组化及分子生物学检查进行诊断。剖腹探查及脾切除活检,五 诊断及鉴别诊断,对进行性无痛性淋巴结肿大的病人要考虑淋巴瘤的可能性。通过淋巴结印片，病理切片或淋巴结穿刺物涂片检查来确诊。此外，还可以通过皮肤及其他肿块组织病检，通过骨髓穿刺或活检涂片可寻找RS细胞或了解骨髓浸润情况。只有根据病理组织学检查才能作出淋巴瘤的分类分型诊断。,鉴别诊断,1. 由于RS细胞可见于传染性单核细胞增多症，结缔组织或其他恶性肿瘤，故单独发现RS细胞不能确诊HD 2. 其它淋巴结疾患：结核性淋巴结炎局限于颈两侧，彼此融合与周围组织有粘连，晚期可软化，破溃，形成窦道。 3. 以发热为主的淋巴瘤应与结核病，败血症，结缔组织疾病和恶性组织细胞增殖性疾病相鉴别。结外病变为主的应与相应部位疾病鉴别。,临床分期和分组:Ann Arbor(1966年)提出的临床分期方案主要用于HD，NHL也参照使用。 I期 病变仅限于一隔淋巴结区（ I ）或单个结外器官局限受累（ I E）。 II期 病变累及横膈同侧二个或更多的淋巴结区（ II ），或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区（ II E）,III期 横膈上下均有淋巴结病变（ III ），可伴脾累及（ IIIS ），结外器官局限受累（ IIIE ），或脾与局限性结外器官受累(III SE)。 IV期 一个或多个结外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。如肝或骨髓受累，即使局限性也属IV期。 分期记录符号：E：结外；S：脾脏,各期按全身症状有物分为A，B两组：A组为无症状；B组为有症状。 症状包括：发热38度以上，连续3天以上，且无感染原因；6个月内体重减轻10以上；盗汗,六 治 疗 1 霍奇金淋巴瘤 放疗于1902年开始， 扩大照射：斗篷式照射野、倒Y字照射野。剂量为30 - 40GY，3 - 4周为1疗程，仅限于IA及 IIA。 治疗原则：HLB组 III、IV期 纵隔大肿块或属于淋巴细胞消减型者 应以化疗为主，必要时局部化疗。,63年提出的MOPP方案，见表6-10-4 70年代提出的ABVD方案，见表6-10-4，目前为首选方案。 90年代开始认为联合化疗的疗效不逊于放疗，甚至比放疗好，故目前的治疗策略是以化疗为主的放化疗综合治疗。化疗方案：MOPP和ABVD，目前后者是首选方案,表3 霍奇金淋巴瘤治疗方法的选择,表4 霍奇金病化疗方案,NHL的多中心发生的倾向决定其治疗策略应以化疗为主，化疗的疗程取决于NHL的病理组织表型: 1) 低度恶性组（惰性淋巴瘤）：不宜太积极，若无症状可观察，强烈化疗效果差，不能改善其生存。可单药治疗：苯丁酸氮芥（4-12mg每日口服）或CTX（100mg/d）或COP方案。该组中的CD20阳性的B细胞淋巴瘤可用CD20单抗治疗；胃粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤可用抗生素杀灭幽门螺旋杆菌；国外治疗惰性淋巴瘤的药物还有fludarabine, cladribine, pintostatine等。,2 非霍奇金淋巴瘤,2) 高度恶性组：CHOP方案为标准治疗方案，每3周为1疗程，4个疗程不缓解应改变方案，CR后巩固2个疗程，至少化疗6个疗程，5年无病生存率达4180；M-BACOP及COP-BLAM方案可增加无病生存期。中等剂量MTX可防治中枢神经系统淋巴瘤。,表5 非霍奇金淋巴瘤常用联合化疗方案,表5 非霍奇金淋巴瘤常用联合化疗方案,表5 非霍奇金淋巴瘤常用联合化疗方案,表5 非霍奇金淋巴瘤常用联合化疗方案,3、骨髓或造血干细胞移植 4、手术治疗（脾切除） 5、干扰素治疗,七 预 后,HD是可治愈的肿瘤之一，其预后与组织类型及临床分期学密切相关，NHL的预后以病理类型较为重要。 年龄60岁，NHLIII期IV期患者采用放化疗均不能达到治愈的目的;早期出现血源播散或结外浸润预后很差。临床有症状、肿块10cm、LDH500u/L、结外病变在2处或以上均提示预后不良。IPI国际预后指标将其分成低危、低中危，高中危、高危四类：,表6 NHL的预后,WHO恶性淋巴瘤新分类及特点,2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点： 1、独立疾病：传统上人们将淋巴瘤看作是一个或两个疾病，即淋巴瘤或霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。而WHO淋巴瘤分类将每一类型的淋巴瘤均定义为独立疾病。这是此分类最主要的特点。现在B细胞淋巴瘤包括13个疾病，NK/T细胞淋巴瘤包括15个疾病，霍奇金淋巴瘤包括2个疾病，总共30个疾病。每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理形态、免疫表型、遗传特点和临床表现。,2、WHO淋巴瘤分类是建立在疾病病理形态、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合资料基础上：病理形态是分类的基础，大多数淋巴瘤仅靠病理形态就能做出明确诊断；免疫表型和遗传学特征是确定每一淋巴瘤的重要指标，是达成共识的客观依据，有助于提高诊断的可重复性，具有鉴别诊断和预后判断的辅助作用，但在淋巴瘤诊断中并非必不可少；临床特点，特别是肿瘤原发部位，如节内或节外（皮肤、中枢神经、胃肠、纵膈、鼻腔），是确定某些淋巴瘤的重要指标。虽然定义淋巴瘤是综合考虑的结果，但在具体确定一种淋巴瘤时其侧重点有所不同。,3、淋巴细胞性白血病和淋巴瘤为同一种疾病：传统上淋巴瘤和白血病是两种不同的疾病，现在从形态、免疫和遗传学来看，淋巴瘤和白血病是同一疾病的不同时相（瘤体期或弥散期/循环期），将它们分开纯粹是人为的。 4、明确细胞起源:B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。 5、分为两个主要分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。如：前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤和母细胞性NK细胞淋巴瘤。,6、包含了淋巴瘤的发病机制及相关因素：如，成人T细胞白血病/淋巴瘤与HTLV-I感染有关、鼻型T/NK细胞淋巴瘤与EBV感染或遗传易感性有关、间变型大细胞淋巴瘤与NPM/ALK基因异位融合有关、原发渗漏性淋巴瘤与HHV-8/KSHV感染有关、套细胞淋巴瘤常有Cyclin D1过表达、胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌或遗传因素有关、伯基特淋巴瘤与C-myc基因异位和EBV感染有关、滤泡性淋巴瘤与Bcl-2 异位有关。,非霍奇金恶性淋巴瘤（NHL） B细胞淋巴瘤 1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细胞（SMZL） 6、毛细胞白血病（HCL） 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PC