课件：CCB肾科共识.ppt

,CCB在肾性高血压中 的治疗应用,可编辑修改,肾性高血压的流行病学调查 CCB的基础研究 CCB保护肾脏的临床证据 CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值 CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,可编辑修改,慢性肾脏病(CKD)的定义,可编辑修改,慢 性 肾 脏 病 的 分 期,可编辑修改,MDRD（Modification of Diet in Renal disease)研究：1996年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。,CRF的黑人人群中，高血压发病率为93%； CRF的白人人群中，高血压发病率为81%； 由肾小球疾病引起的CRF人群中，高血压 发病率为85%； 由小管间质性疾病引起的CRF人群，高血压 发病率63%； GFR5080ml/min/1.73m2 CRF人群，高血 压发病率为65%； GFR1020ml/min/1.73m2CRF的人群，高血 压发病率为90%；,肾性高血压的流行病学调查,可编辑修改,5075的慢性肾病患者同时患有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,IgAN中高血压发生率并不低，高达39.62%； 随着年龄增大,其发生率也逐步上升；随着病程的延长,其发生率也有一定的增加,超过5年者高血压高达67.7%,一旦Scr133mol/L,则高血压发生率高达80%以上。,因此,IgAN高血压问题应引起临床医师高度重视，早期监测IgAN患者的血压，及时发现高血压并予恰当有效的治疗是IgAN治疗的重要方面,解放军总医院540例IgA肾病高血压发生率的分析,庄永泽、陈香美等 中华内科杂志 2000；16：363,肾性高血压的流行病学调查,可编辑修改,2001例透析病人病因分布,肾性高血压的流行病学调查,解放军肾脏病专业委员会 2004年,可编辑修改,结论：对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。,控制肾性高血压减少慢性肾功能不全的发生,可编辑修改,肾功能损伤导致CVD发生危险升高,Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,事件/1000病人年,P0.001,P=0.32,P=0.13,P0.001,0,5,10,15,20,25,30,血肌肝 1.5mg/dl,血肌肝 1.5mg/dl,主要 心血管事件,所有 心肌梗死,所有 中风,心血管 死亡,HOT肾脏研究,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,肾性高血压的流行病学调查 CCB的基础研究 CCB保护肾脏的临床证据 CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值 CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,可编辑修改,肾性高血压的发病机理,肾排钠障碍 细胞外液容量扩张 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活 交感神经兴奋性增高 内源性洋地黄样物质 前列腺素/缓激肽异常 内皮源性收缩与舒张因子改变 肾髓素合成减少 肾单位数目少 内皮与血管,CCB的基础研究,可编辑修改,L型钙通道 （Nicardipine阻断）,内质网,线粒体,Ca2+,InsP3R (2-APB阻断),RyR (Ryanodine阻断),SERCA (TG阻断),PTP,Ca2+,Ca2+,单转运蛋白,Ca2+,Ca2+,Na+,Na、Ca交换蛋白,细胞外,细胞内,配体依赖型钙通道,钙激活型钙通道,Ca2+,Ca2+,Ca2+,细胞膜上钙泵,Na,H,Ca2+,Ca2+ (1.3M),Ca2+ (100NM),细胞外，细胞内与细胞器之间存在钙离子的动态平衡,可编辑修改,CCB的基础研究,钙通道及钙信号,细胞胞浆内钙池变化的调节： 与钙敏感性感受器动态结合 与细胞器内钙库钙交换,胞浆钙与内质网钙库内钙的交换： 内质网膜的钙泵（SEACA pump）把胞浆钙泵入内质网 内质网膜上钙通道介导钙库钙进入胞浆（IP3敏感型钙通道、Ryanodine敏感型钙通道）,Nature Review Molecular Cell Biology.JULY,2003,三种门控通道介导钙离子 进入细胞： 配体依赖型钙通道 电压依赖型钙通道 钙激活型钙通道 两种通道介导钙离子移出细胞： 细胞膜上钙泵（PMCA） Na/Ca交换体（NCX）,可编辑修改,CCB的基础研究,钙通道及钙信号,胞浆钙与线粒体内钙离子的交换： 内质网膜上钙通道释放钙使胞浆局部钙离子增高（hotspots）激活线粒体膜上单项转运通道胞浆钙进入线粒体 线粒体膜上Na/Ca交换体（MNCX）负责将线粒体内钙移入胞浆中,胞浆钙与核内钙的交换： 核膜与内质网共用质膜上的转运子和受体，其具体的机制不明。,Nature Review Molecular Cell Biology.JULY,2003,可编辑修改,CCB的基础研究,钙通道及钙信号,在激活反应过程（”on reactions”）中,外界刺激,外钙内流,内钙释放形成 Second Messengers,胞浆钙增高,大部分钙与“Buffers”结合,少部分钙激活效应器,出胞作用、代谢反映、收缩反映、转录、生殖、增殖反应,无生物学效应,细胞钙信号动态与稳态的变化,CCB,可编辑修改,抑制心肌Ca2+跨膜内流，降低心肌收缩，减少耗能及耗氧； 抑制窦房结自律性和房室传导； 抑制兴奋-收缩耦联，扩张外周血管； 抑制支气管、泌尿、生殖、肠胃道平滑肌的收缩； 抑制多种腺体分泌； 抑制血小板聚集； 长期作用减少血管Ca沉积。,CCB的基础研究,作用机制,共同机制,可编辑修改,A、B、C受损SHR颈动脉最大截面（40）A：模型0周；B：模型7周；C：硝苯地平治疗7周。D、E TUNEL染色结果 （400） D、模型5周；E、硝苯地平治疗5周。,CCBs对SHR颈动脉斑块和细胞凋亡的影响,SHR颈动脉损伤后7周新生内膜面积比0周时增加50%，伴SMC数量的增加；硝苯地平能显著抑制血管损伤的进展，SMC数量比相应模型组减少83%。硝苯地平干预后，SMC的数量比干预开始（0周）时减少70%。,J Vasc Res. 2001;38:462-470,CCB的基础研究,作 用 机 制 非血流动力学,可编辑修改,CCB、ARB单独和联合用药对动脉损伤的p22PHOX superoxide影响,动脉损伤p22PHOX免疫组化染色 动脉损伤superoxide免疫组化染色 联合用药组与插管组比较P0.01 联合用药组与插管组比较P0.01,CCB的基础研究,Toyohisa Jinno, etal Hypertension.2004;43;263-269,作 用 机 制 非血流动力学,可编辑修改,对肾脏保护作用的机制,改善肾血流动力学 非血流动力学作用 减轻由肾小球肥大所致的损伤 抑制系膜细胞对大分子物质的捕获 抑制促有丝分裂细胞因子的作用 清除氧自由基 抑制血小板聚集,Epstein M. Cardiovascular Drug Reviews, 1994, 12: 344-356,可编辑修改,AngII通过调节系膜细胞内钙离子调节肾脏血流的功能,系膜细胞调节肾脏血流的功能两种机制： GMC通过改变毛细血管的表面积调节肾小球的滤过率 GMC通过系膜袢（mesangial loops）的活化调节肾小球毛细血管内的血流，使其重新分布。 GMC动态调节肾小球的滤过率（GFR）收缩与舒张,系膜细胞内钙离子浓度的高低在调节细胞的收缩、舒张的信号转导过程中是上游信使。,胞内钙离子浓度,胞内钙离子浓度,AngII刺激,RMCs,钙拮抗剂阻断,细胞收缩,细胞舒张,GFR,GFR,可编辑修改,AngII刺激,用不同钙离子阻断剂阐明钙振荡的产生机制,激活PLCInsP3途径,内质网,InsP3受体开放,RyRs受体开放,激活,胞浆内钙离子浓度变化,2006. Kidney Int.,激活胞膜L型钙通道,细胞膜,AngII刺激，不同钙离子阻断剂对细胞内钙离子浓度影响,AngII刺激，不同钙离子阻断剂阻断对系膜细胞收缩功能的影响,可编辑修改,Jens Kristian Madson JK ;Nephrol Dial Transplant 1998；13: 2327-34,RPF：肾血浆流量 GFR：肾小球滤过率,原因：CsA,肾EC直接毒性 ET为主的缩血管物质释放,Ca+内流 细胞内Ca+,高血压 肾损伤,内皮 细胞,CCB,CCB对肾脏保护作用,环孢霉素A肾毒性,CCB对肾脏保护作用,造影剂肾毒性,对造影剂导致的ARF的保护作用,原因：造影剂,肾血管强烈收缩 对肾小管上皮直接毒性,肾灌注,ARF,CCB：可以使肾血管扩张 抑制Ca+内流后，对肾小管EC有保护作用,可编辑修改,CCB对肾脏保护作用,急性肾小管坏死,缺血-毒素,肾小管上皮细胞损伤,旁分泌 （TGF-，HGF，IGF-1）,内分泌（HGF）,自分泌（ IGF-1，EGF，HGF，）,肾小管上皮细胞再生,细胞分化和形态发生,肾功能恢复,CCB,急性肾衰肾小管上皮细胞增殖修复途径,可编辑修改,肾性高血压的流行病学调查 CCB的基础研究 CCB保护肾脏的临床证据 CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值 CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,可编辑修改,1544例透析患者降压药使用情况,解放军肾脏病专业委员会 2004年,可编辑修改,降压迅速、有效 耐受性好 不影响血钾、尿酸、脂质及糖代谢 不受肾功能状态限制 无心动过缓,对肾脏保护作用特点,CCB保护肾脏的临床证据,可编辑修改,钙拮抗剂对肾脏病患者降压的优缺点,优势： 起效迅速 不受摄盐影响 无咳嗽副作用 通常不降低GFR，适用于肾动脉狭窄、老人等高危人群 缺点： 反射性兴奋交感神经、RAS，长期使用疗效降低,CCB保护肾脏的临床证据,可编辑修改,A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS,ACTION试验肾病亚组分析,1.8,4.6,P 0.0001,6,5,4,3,2,1,0,拜新同,利尿剂联合用药,肾功能损害 * 的发生率,患者百分数(%),* 两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过 25%,拜新同对肾功能的保护,拜新同对肾脏的保护作用,INSIGHT: 对肾小球滤过率（GFR）的影响,拜新同,利尿剂联合用药,80,毫升/分钟,基线期,第1年,75,70,65,60,p 0.05,第2年,第3年,最后一次随访,肾小球滤过率,0.9 0.8 0.7 0.6,血肌酐(mg/dl),拜新同,依那普利,Shigeaki Baba, The J-MIND Study Group. Diabetes research and clinical practice 54 (2001) 191-201,0,6,12,18,24,月,* P0.01, 与治疗前比较,*,拜新同减缓糖尿病肾病进展优于ACEI,J-MIND试验，N=436例高血压糖尿病肾病患者,J-MIND 试验,ACTION: 试验设计,在冠心病最佳基础治疗之上加用 安慰剂每天一次 n=3,840,在冠心病最佳基础治疗之上加用 拜新同3060mg每天一次 n=3,825,0,1,2,3,4,5,年,研究结束,稳定性心绞痛患者 年龄35 岁 n=7,665,6,Lubsen J, Poole-Wilson PA, Pocock SJ, et al. Eur Heart J 1998;19(suppl I):I2032.,ACTION：患者入选标准,有症状的稳定性心绞痛患者（LVEF40%） 需要使用-阻滞剂和/或硝酸盐治疗 符合下列条件之一 有心肌梗死病史 有CAD血管造影证据（或PTCA/CABG病史） 运动试验阳性或心肌灌注缺损,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31,代表了临床实践中 最常见的冠心病患者,ACTION试验：患者肾功能基线参数,ESH Congress 2005,40%的冠心病患者 伴有肾功能异常,拜新同改善冠心病患者尿酸代谢,0,2,4,最后随访,（4.5-6年）,尿酸(mg/dL),3 710,3 840,3 240,3 455,2 974,3 191,2 997,3 210,随访（年）,5.70,5.80,5.90,6.00,6.10,6.30,3 458,3 672,6.20,ESH Congress 2005,拜新同改善冠心病患者钾离子浓度,0,2,4,最后随访,（4.5-6年）,钾离子 (mmol/L),随访（年）,4.46,4.44,4.42,4.40,4.38,4.36,4.34,ESH Congress 2005,拜新同显著减少冠心病伴肾功能异常患者临床事件发生,50,100,150,200,250,300,任何原因引起的卒中和TIA,确诊心力衰竭,拜新同组,对照组,P0.05,P0.05,256,186,86,120,临床事件发生例数,两组基础降压药物使用状况,J Hypertension 2005;23:641-648.,对照组更多地使用ACEI 或 ARB,ACTION肾病亚组结论 拜新同对伴有肾病的冠心病患者：,改善肌酐、尿酸、血钾等多项肾功能指标 显著减少脑卒中、TIA和心力衰竭 安全用于肾功能异常患者,显著改善冠心病伴肾病患者的临床预后,A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS,ACTION试验最新亚组结果揭晓 糖尿病亚组,ACTION: 两组患者的基线状况,48.2 (6.4),48.3 (6.4),平均射血分数 （标准差）,14 (545),15 (565),糖尿病 (%, n),92 (3,526),93 (3,544),心绞痛发作 (%, n),50 (1,924),52 (1,974),心肌梗死病史 (%, n),对照组,拜新同组,52 (2,002),52 (1,975),高血压 (%, n),14.5%患者有糖尿病 （n=1 113）,拜新同,对照组,糖尿病人群,平均收缩压（mmHg）,145,140,135,130,125,0.0,6.0,5.0,3.0,2.0,1.0,4.0,时间（年）,拜新同改善糖尿病患者血压控制情况,拜新同,对照组,糖尿病患者,时间（年）,0.0 0.0 0.1 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5,35 30 25 20 15 10 5 0,BP130/80 mmHg的患者百分数,整个治疗过程中，拜新同组患者血压达标 （130/80 mmHg）比例更高,对照组使用了更多其它降压药物,拜新同,对照组,15,10,5,0,-5,0,1,2,3,4,时间（年）,平均血糖（mg/dl）变化（se）,将高血糖作为不良反应报告 3.5 /100 患者年 Vs 2.6 /100 患者年,代谢情况：两组血糖进展情况,ESH Congress 2005,拜新同显著减少需要胰岛素治疗的糖尿病患者数量,213（9.94）,199（8.80）,血管事件或血管重建术,288（15.12）,258（12.22）,死亡，心血管事件或介入操作,158（6.89）,148（6.12）,心血管事件,112（4.48）,113（4.37）,一级安全性终点,171（7.46）,164（6.78）,一级有效性终点,对照组,拜新同,0.6,1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,拜新同组更优,对照组更优,风险比（95CI）,ACTION试验主要终点：糖尿病患者受益更多,ESH Congress 2005,ACTION糖尿病亚组结论 拜新同对伴有糖尿病的冠心病患者：,显著改善患者血压控制情况 减少使用胰岛素患者的数量 显著减少心血管病联合终点事件（死亡、心血管病事件和介入操作） 安全用于合并糖尿病的冠心病患者,肾性高血压的流行病学调查 CCB的基础研究 CCB保护肾脏的临床证据 CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值 CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,可编辑修改,美国JNC 7/2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004修订版 合并糖尿病的高血压个体 130/80mmHg 2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004修订版 合并肾病的高血压个体 130/80mmHg WHO/ISH 高血压防治指南 蛋白尿少于1g/d的个体 130/80mmHg 蛋白尿等于或超过1g/d的个体 125/75mmHg,JAMA 21,2003 Vol 289,No.2560-72 Journal of Hypertension 2003, Vol 21 No 1011-53 Hebert LA. Curr Hypertens Rep 1999 Oct; 1(5): 454-60 Rossert J, Ronco P. Rev Prat 2001 Feb 28; 51(4):378-84,保护肾脏需要更严格的血压控制目标,可编辑修改,肾性高血压降压药物的应用情况,1 2 3 4,UKPDS (85mm Hg-Diastolic) ABCD (75mm Hg-Diastolic) MDRD (92mm Hg MAP) HOT (80mm Hg-Diastolic) AASK (92mm Hg MAP),Number of BP Meds,肾性高血压需要3种以上降压药物联合用药,可编辑修改,利尿剂,受体阻断剂,受体阻断剂,AT1受体阻断剂,ACEI,钙离子拮抗剂,ESH/ESC指南,可编辑修改,Siegel D, et al. JAMA, 1997, 287: 1745-1748,结论：小剂量合用优于单药加量,CCB与ACEI联合应用的临床试验结果,降压效力相加或加强，即使在应用亚降压剂量时也可出现降压反应 更好地发挥各自的优点，抵消彼此的缺点，减少用量，加强疗效,可编辑修改,最为推荐的组合 耐受性最好 安全性高 明确减缓肾功能进展 明确减少心血管事件 明确减少蛋白尿,CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值,可编辑修改,CCB联合ACEI治疗非糖尿病肾病高血压,（前瞻、随机、开放、多中心研究，158例慢性肾脏病高血压患者）,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值,-3.2,-4.7,-4.8,-6,-4,-2,0,非洛地平雷米普利,雷米普利,非洛地平,(ml/min/y),GFR下降,(N=45),(N=41),(N=50),*,*,*,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,* 与基线(0)相比p0.001,y=1年,CCB联合ACEI更有效延缓肾病进展,雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg）,CCB联合ACEI治疗慢性肾病高血压,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,结论： ACEI和CCB小剂量联合治疗非糖尿病肾病患者更有效控制血压 ACEI和CCB小剂量联合治疗有效延缓肾病的进展 ACEI和CCB小剂量联合治疗：非糖尿病肾病患者的有效治疗策略,众多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，多联用CCB： RENNAL：77.9% MICROHOPE： 46.3%,CCB是ACEI和ARB的常用配伍药物,Juliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9. N Engl J Med. 2000;342:145-53.,CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值,肾性高血压的流行病学调查 CCB的基础研究 CCB保护肾脏的临床证据 CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值 CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,可编辑修改,2006年1月22日 北京,中华医学会肾脏病学分会,长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂 在慢性肾脏病高血压中应用的 专 家 共 识,可编辑修改,前 言,钙通道阻滞剂（CCB）是临床上治疗高血压的常用药物之一，迄今使用历史已近30年。 根据其化学结构和药理作用可分为二氢吡啶（DHP）与非二氢吡啶两大类。 近年国内外大型临床试验及高血压防治指南均建议，合理选择长效控释（缓释）二氢吡啶类CCB，由于能产生相对平稳和持久的降压效果，可有效降低因高血压引发的各种并发症的发生。,可编辑修改,高血压是促进慢性肾脏病进行性发展的关键因素之一，大量循证医学证据表明，严格的控制血压对于延缓慢性肾脏病的进展、减少心脑血管并发症方面具有重要作用。将血压降压达目标值是有效保护靶器官的基础。 目前国际上公认慢性肾脏病的血压应该控制在130/80mmHg（MAP97mmHg）以下。如果尿蛋白1克/日时，血压应该控制在125/75mmHg（MAP92mmHg）以下。,控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义,可编辑修改,为了使慢性肾脏病患者达到理想的血压控制，常常需要3至4种降压药物联合应用。由于肾实质性高血压病人常需终身服药，要尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物。当合并高脂血症、高尿酸血症或糖代谢紊乱时，对降压药的选择尤其需要注意。,控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义,可编辑修改,配伍血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素受体拮抗剂（A