课件：华法林抗凝治疗.ppt

华法林抗凝治疗 一、作用机制 化学结构：3-(-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。 抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物 型）维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型（氢醌型 ）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II 、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停 留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的 。 药效学和药代动力学 口服生物利用度好,口服90min后血浓度达到高峰 半衰期3642h; 胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在 。 几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄，肾功能不 全的病人不必调整华法林的剂量。 剂量反应关系变异很大，需要严密监测。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰 值可能延长至7296小时，因此华法林不宜单独用于急性抗 栓的情况。 华法林的抗栓与抗凝作用 华法林的抗栓作用和抗凝作用并不相同。传统观念 认为华法林的抗栓作用主要来自于抗凝作用，由四 种维生素K依赖凝血因子减少引起。最近研究表明 ，华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低 。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子减少比因子 、减少更重要。凝血酶原体内半衰期较长为60-72 小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24 小时，因此华发林的抗栓作用发生在治疗后6天，而 抗凝作用发生在治疗后两天。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至 少4日后才可停用肝素类（维持INR于治疗范围两日以 上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。 （二）影响INR的因素 延长凝血酶原时间，升高INR值的疾病 血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏 疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹 泻、黄疸、VK缺乏 缩短凝血酶原时间，降低INR值的疾病 水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综 合征 合并用药 A类：阿司匹林、保泰松、甲灭酸、氯贝丁脂（安妥明） 、磺胺类药、丙磺舒（与血浆蛋白的亲和力比华法林强， 使游离的华法林增多，抗凝作用增强） B类：氯霉素、别嘌呤醇、单氨氧化酶抑制药、甲硝唑（ 灭滴灵）、西米替丁抑制肝脏微粒体酶，（使华法林的代 谢降低而增效）； C类：阿奇霉素、红霉素、克拉霉素（甲红霉素）、强力 霉素、头孢类、萘啶酸、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星 、液体石蜡（减少VK吸收和影响凝血酶原合成） D类：奎尼丁、左旋甲状腺素、苯乙双胍（促使华法 林与受体结合） E类：水杨酸类、扑热息痛、氯丙嗪、苯海拉明（干 扰血小板功能，使抗凝作用更明显） F类： 链激酶、尿激酶、肝素（具有溶栓或抗凝作用 ） A类：制酸药、导泻药、灰黄霉素 B类：安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比 妥、异戊巴比妥、异丁巴比妥、利福平、格鲁米特（导眼 能）、甲丙氨酯（安宁，眠尔通） C类：口服避孕药、雌激素、 VK、 A类:抑制华法林的吸收； B类:增加肝内微粒体酶的合成； C类:促进凝血因子II、VII、IX、X的合成。 减弱华法林抗凝作用的部分药物 可能影响华法林抗凝作用的部分中药 增强作用：丹参、川芎、红花、桃仁、益母草、姜黄 、莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、 荆三棱、鸡血藤、赤芍、王不留行 减弱作用：地榆、蒲黄、白芨、血余炭、藕节、小蓟 、侧柏、龙牙草、仙鹤草、棕榈、茜草、苎麻、白茅 根、槐角、刺儿菜 抗凝治疗的适应证 （一）房颤 阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华 法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危 险因素。 瓣膜病性房颤 瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发 生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（ 55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.03.0，否 则口服阿司匹林。 窦性心律的二尖瓣狭窄者，有1次或多次器官栓塞史者 ，应长期抗凝（INR2.03.0） 非瓣膜病性房颤 高危：（年卒中率6）: 中风或血栓前状态；年 龄65岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示 中重度左室功能不全。(2003ACC/AHA/ESC华法林 指南) 中华医学会心电生理和起搏分会心房颤动治疗专家组 高危：既往有缺血性中风，TIA，或体循环血栓栓塞史；年龄 75岁且伴有高血压、糖尿病或血管病变；临床有心脏瓣膜 病变、心力衰竭或左室功能受损的证据 中危：年龄6575 岁，不伴危险因素；年龄65岁伴有糖尿病 ，高血压或血管病变。 低危：年龄65岁，不伴有中危或高危因素 建议中国房颤患者华法林抗凝治疗的目标INR在2.0 3.0 ACC/AHA/ESC 2006房颤指南 房颤患者低强度抗凝治疗（INR2.0-3.0）中发生缺血性卒中或系统栓塞， 应该增加抗凝强度最大目标值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板药物。 （ACC/AHA/ESC 2006房颤指南IIb C） （二）深静脉血栓的预防 有效预防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓（ INR2.0-3.0 ）； 极低固定剂量（1mg/d，INR1.5）可预防导管术后锁骨 下静脉血栓，也能预防4期乳腺癌化疗后血栓形成，但 对预防矫形外科术后静脉血栓无效。 预防静脉栓塞应使INR维持在2.0-3.0。 （三）肺栓塞和深静脉血栓形成 肝素或低分子肝素治疗的基础上，24小时内同时给予华法林口 服，待给肝素45日以上或连续2日INR2.0，停用肝素，维持 华法林（INR2.03.0）口服。 近段深静脉血栓抗凝治疗应3个月 原因不明或病因不能去除者应6个月； 以下病人应考虑长期治疗：发作1次的特发性近段静脉血栓， 血栓并发恶性肿瘤，纯合型第因子Leiden基因型静脉血栓， 抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶、蛋白质C、S缺乏，实验室检 查有血栓形成倾向者。 （四）换瓣术后 所有机械瓣换瓣病人：长期口服抗凝药物 第一代瓣膜：INR3.04.5 第二代瓣膜：二尖瓣：INR3.03.5 主动脉瓣：INR2.53.0 二叶式主动脉机械瓣：INR2.03.0 同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了 血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林 生物瓣置换术后抗凝3个月，INR2.03.0； 合并房颤或手术时发现房内血栓，长期口服华法林治疗； 既往有血栓栓塞病史，312个月； 其他情况长期口服阿司匹林。 （五）转复窦性心律 房颤持续大于48小时，复律前抗凝3周，维持目标 INR 2.5（2.03.0），复律成功后抗凝4周 ACC/AHA/ESC2006房颤控制指南 类推荐 1 房颤持续时间超过48小时或未知，复律前至少3 周和复律后4周抗凝（INR2.0-3.0），无论采取何种 复律方法（药物或电复律）。（B） 2 房颤持续时间超过48小时，但因血流动力学不 稳定需要紧急复律的患者，复律同时给与肝素，首 先静脉注射后持续静注，调整剂量使APTT延长至正 常对照的1.5-2倍。此后，给与口服抗凝治疗（ INR2.0-3.0）至少4周，同择期复律。皮下注射低分 子肝素的证据有限。（C） 如果TEE发现血栓，在经过普通肝素抗凝后（静脉冲击量后持续静注 ） ，调整剂量使APTT延长正常对照的1.5-2倍，直至维生素K拮抗剂 的剂量达到INR大于2，可以立即进行复律（ IIa B）。此后，继续 口服抗凝治疗（INR2-3）至少4周，同择期复律的患者（B）。应用 低分子肝素的证据有限（ IIa B） 如果TEE发现血栓，复律前至少抗凝（INR2-3）3周，复律后4周，即 使成功复律的患者也应该延长抗凝治疗的时间，因为此时血栓栓塞 的危险一直较高。（ IIa C） 心房扑动进行复律的患者，抗凝有益，（ IIa C） （六）冠心病 PCI或血运重建术后的心房颤动患者，为预防缺血事件，抗凝同 时给与小剂量阿司匹林（每天小于100mg）和/或氯吡格雷（每 天75mg），但是这种方法没有经过评价，并且会导致出血风险 增加。（ACC/AHA/ESC2006房颤指南 IIb C） 进行PCI的患者，需要中断抗凝治疗以预防外周动脉穿 刺部位的出血，但是术后应尽早开始维生素K拮抗剂治 疗，并将剂量调整到目标范围。此时，临时加用阿司 匹林，但是维持治疗应该联合氯吡格雷（75mg）和华 法林（INR2.0-3.0）此后，如无冠脉事件，可以单独 应用华法林抗凝治疗。如果联合应用小剂量阿司匹林 或氯吡格雷时，需要注意调节抗凝的剂量强度。（IIb C） （七）妊娠期抗凝药物应用 孕早期：华法林胚胎病：中枢神经系统异常，胎儿 出血，避免应用华法林。 方案 （1）整个孕期应用肝素或LMWH; (2)孕期应用华法林，38周改肝素或LMWH (3)孕早期肝素或 LMWH ，中期华法林，38周时改 用肝素或LMWH. 肝素35000u/d,BID ,H，每周监测2次APTT或肝素 血药浓度，第三孕期时肝素用量需增加, FDA advisory warning：人工瓣膜病者孕期不宜用 低分子肝素 LMWH 皮下注射：100抗Xa U/kg 2次/日，注射后4 6小时保持抗-Xa 在0.5 1.0 U/mL 产前12小时停用LMWH 产后应用肝素或LMWH，与华法林重叠45天 哺乳期应用华法林对婴儿无影响 （八）需手术者的抗凝 术前45天停用华法林，围术期改用肝素或低分子肝素，术后 再予华法林治疗。 低分子肝素可替代肝素，但瓣膜置换术后患者应用低分子肝素 抗凝缺乏有效性 口腔手术的病人，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口而不需停用抗 凝治疗 。 血栓栓塞低危者（如房颤），术前45天停用华法林，术后以 维持剂量华法林起始，加小剂量肝素（5000U）或LMWH每12 小时皮下注射 血栓栓塞中危者：术前45天停用华法林，小剂量肝素5000U 或低分子肝素3000U皮下注射，术后12小时恢复使用，予华法 林重叠应用45天直到INR达标 .血栓栓塞高危者，术前停华法林45日，予治疗剂量的肝素 （15000U/12h H，或LMWH 100U/Kg/12h H，术前12小时停 用 如术中抗凝为必需，术前予1300U/h静脉点滴，术前5小时停 用，术后12小时恢复使用预防剂量，与华法林重叠使用直到 INR达标。 术后出血风险高者，肝素或低分子肝素可推迟至24小时以后或 更长： 手术后恢复华法林用药时，应同时加用低剂量静脉或 皮下肝素至少45天，因为华法林口服后需经37d 才出现抗凝作用。 其他需抗凝的情况 扩张型心肌病 有卵圆孔未闭、房间隔瘤者，出现不明原因的缺血 性卒中时 发现心腔内有血栓或有自发超声回声现象, 也是抗凝 治疗的适应证 出血副作用 常见的出血为口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑 或者血肿，眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸 道出血、月经增多或黑便等， INR控制良好的情况下，出血合并症主要与手术、创伤 （外伤）以及局部损伤（如溃疡病）有关。 INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素 。 出血危险因素：年龄（75岁）、联合应用抗血小板 药物、未得到控制的高血压、有出血史或颅内出血史 、贫血及多种药物合并应用等 对于长期抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合 并症，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是试 图寻找和逆转引起出血的原因（如溃疡病），尝试 减低抗凝强度。如机械瓣病人，同时有持续的出血 风险，应考虑减低INR至2.02.5；在房颤伴持续出 血风险者，考虑减低INR至1.52.0，或改为口服阿 司匹林。 INR升高的处理 1、INR大于目标值，9.0，无出血，口服VK1 35mg，2448小 时内INR明显降低，如需要可重复； 4、如需要快速逆转INR或出现严重出血或INR超过20 ，静脉注射VK1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶 原浓缩物，VK1静注可每12小时重复一次。 5、大剂量VK1可导致停VK1后的1周内华法林抵抗（无 效），如需要抗凝，此时可使用静脉肝素替代。 VK1的副作用包括面色潮红、头迷、心动过速、低血 压、呼吸困难和出汗。 VK1不应肌注给药。静脉注射应注意毒性反应，速度 应控制在1mg/min以内。多数病人，静脉用药INR在6 8小时内明显下降，升高的INR可在1224小时内 矫正。 VK1的半衰期短于华法林，有时需要重复应用，严重 出血VK1应和因子II、VII、IX和X的浓缩物配合应用 。 华法林的非出血性副作用 皮肤坏死：38天出现，原因：皮下脂肪小静脉毛细血管广泛血栓 出现皮肤坏死，又需抗凝者：小剂量华法林（2mg/d），同时予治疗 剂量的肝素，数周内将华法林逐渐加量 三、华法林的监测 监测国际标准化比值(INR) 。INR=PTRISI，ISI为国际 敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）； PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。 开始华法林治疗时应每天监测INR直到INR连续2天 达标，以后12周内每周监测23次，以后更少， INR稳定后， 每4周一次。（ACC/AHA/ESC华法令 指南) 监测INR的频率：初始用药时至少每周一次，稳定后 每月一次。（A）2006年ACC/AHA/ESC房颤指南 开始治疗时应隔天监测INR，直到INR连续2次在目 标范围内，然后每周监测2次，共12周。稳定后，每 月复查2次。华法林剂量根据INR调整，如果INR低 于1.5，则增加华法林的