课件：药物制剂分析.ppt

药物制剂分析,第十二章,1、掌握制剂分析的特点 2、掌握制剂分析结果的计算 3、掌握附加成份对活性成分含量测 定的干扰及排除 4、了解复方制剂分析的特点，掌握 其基本分析示例,第十二章 复习内容,第一节 药物制剂分析的特点,为了防治和诊断疾病的需要； 为了保证药物用法和用量的准确； 为了增强药物的稳定性； 为了药物使用、贮存和运输的方便； 为了延长药物的生物利用度； 为了降低药物的毒性和副作用。,中国药典（2005年版）二部（21种） 片剂 胶囊剂 滴眼剂 露剂 膜剂 注射剂 软膏剂 茶剂 酊剂 眼膏剂 气雾剂 乳剂 栓剂 滴丸剂 糖浆剂 混悬剂 口服溶液剂（口服剂） 颗粒剂,利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。,（一） 定义,符合质量标准的原料药,赋形剂、稀释剂,附加剂 （稳定剂、防腐剂、着色剂）,不同制剂,1. 检验项目和要求不同,例,VitC,原料 制剂（片） 性状 熔点，比旋度 外观颜色 鉴别 化学法，IR 化学法 检查溶液的澄清度与颜色 溶液的颜色 炽灼残渣 重量差异 铁，铜，重金属 崩解时限 含量测定 碘量法 碘量法,一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。 如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸” 阿司匹林片“水杨酸”,杂质检查的项目不同,阿司匹林 “水杨酸”0.1% 阿司匹林片 “水杨酸”0.3%,杂质限量的要求不同,含量测定的复杂性 必须考虑辅料对主药含量测定的影响，原料药适用的方法制剂不一定适用。 对于复方制剂除考虑辅料影响外 还要考虑主成分间相互干扰。 含量测定结果表示方法及限度要求不同 多以相当于标示量的百分含量表示，含量限度一般以100% 5%10%表示。 制剂通则与制剂的常规检查和特殊检查 含量均匀度、溶出度、片重差异，装量差异，pH值，无菌等。,含量表示方法及合格范围不同,原料% 标示量的% 阿司匹林99.0 95.0105.0 VitB1 99.0(干燥品) 90.0110.0 VitC 99.0 93.0107.0 肌苷 98.0102.0(干) 93.0107.0 红霉素 920单位/g 90.0110.0,片剂,2. 干扰组分多 (要求方法具有一定的专属性),附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂、防腐剂、着色剂、调味剂,复方制剂 复方磺胺甲恶唑 碘胺甲恶唑 甲氧苄氨嘧啶,盐酸氯丙嗪（含量测定） 原料：非水滴定法 片剂：UV法(测 254nm) 注射剂：UV法(测 306nm),3. 主要成分含量低 (要求方法具有一定的灵敏度),制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高 原料含量测定：强调准确度、精密度,4. 含量测定结果的计算方法不同,原料药：,片剂：,原料药含量测定结果的计算,1. 容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数,V滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）,V0滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）,F浓度校正因子,ms供试品的质量,非那西丁含量测定：精密称取本品0.3630g加稀盐酸回流1小时后，放冷，用亚硝酸钠液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亚硝酸钠液（0.1mol/L）相当于17.92mg的C10H13O2N。计算非那西丁的含量为（E） A. 95.6% B. 96.6% C. 97.6% D. 98.6% E. 99.7%,例：精密称取青霉素钾供试品0.4021g，按药典规定用剩余碱量法测定含量。先加入氢氧化钠液(0.1mol/L)25.00ml，回滴时消0.1015mol/l的盐酸液14.20ml，空白试验消耗0.1015mol/l的盐酸液24.68ml。求供试品的含量，每1ml氢氧化钠液(0.1mol/L)相当于37.25mg的青霉素钾。,2. 紫外分光光度法,（1）吸收系数法,（2）对照法,对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数( )为715计算，即得。若样品称样量为m(g)，测得的吸收度为A，则含量百分率的计算式为（A）,例：利血平的含量测定方法为： 对照品溶液的制备 精密称取利血平对照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取5m1，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。 供试品溶液的制备 精密称取本品0.0205g，照对照品溶液同法制备。,测定法 精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml，各加硫酸滴定液（0.25mol/L）1.0ml与新制的0.3%亚硝酸钠溶液1.0ml，摇匀，置55水浴中加热30分钟，冷却后，各加新制的5%氨基磺酸铵溶液0.5ml，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；另取对照品溶液与供试品溶液各5ml，除不加0.3%亚硝酸钠溶液外，分别用同一方法处理后作为各自相应的空白，照分光光度法，在3902nm的波长处分别测定吸收度，供试品溶液的吸收度为0.604，对照品溶液的吸收度为0.594，计算利血平的百分含量。,片剂含量测定结果的计算,1. 容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,2. 紫外分光光度法,（1）吸收系数法,（2）对照法,例：取司可巴比妥钠胶囊（标示量为0.1g）20粒，除去胶囊后测得内容物总重为3.0780g，称取0.1536g，按药典规定用溴量法测定。加入溴液（0.1 mol/L） 25ml，剩余的溴液用硫代硫酸钠液（0.1025mol/L）滴定到终点时，用去17.94ml。空白试验用去硫代硫酸钠液25.00ml。按每1ml 溴液（0.1mol/L）相当13.01mg的司可巴比妥钠，计算该胶囊中按标示量表示的百分含量。,注射液含量测定结果的计算,1. 容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,Vs供试品的体积（ml）,2. 紫外分光光度法,（1）吸收系数法,（2）对照法,中国药典（1990年版）规定维生素B12注射液规格为0.1mgm1，含量测定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，混匀，置lcm石英池中，以蒸馏水为空白，在3611nm波长处吸收度为0.593，按 为207计算维生素B12按标示量计算的百分含量为（C） A. 90 B. 92.5 C. 95.5 D. 97.5 E. 99.5,例：用异烟肼比色法测定复方己酸孕酮注射液的含量。当己酸孕酮对照品的浓度为50g/ml，按中国药典规定显色后在380nm波长处测得吸收度为0.160。取标示量为250mg/ml(己酸孕酮)的供试品2ml配成100ml溶液，再稀释100倍后，按对照品显色法同样显色，测得吸收度为0.154。求供试品中己酸孕酮的含量为标示量的多少？,例：维生素C注射液（规格2ml：0.1g）的含量测定：精密量取本品2ml，加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液显兰色并持续30秒钟不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。计算维生素C注射液的标示量%。,第二节 片剂和注射剂的 常规检查法,片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂,要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。,例,取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。,素片,药典附录,定义 每片重量与平均重量之差异,糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查,（3）规定 超出限度片2片 超出限度1倍片1片,（2）方法,药典附录,用崩解仪测定,定义 固体制剂在规定的介质中崩 解溶散至2mm的碎粒（或 溶化、软化）所需时间的限 度,素片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 肠溶衣片 =120完整(盐酸液) 60 崩解(缓冲液),（1）规定,37,泡腾片 5,（1525）,（2）方法,不合格时另取6片复试,规定,药典附录,微生物检定法,液体制剂,增加装量,药典附录,用干燥注射器抽取检查,要求每支注射剂装量均不得 少于标示量。,液体制剂,卫生部 澄清度检查细则和判断标准,用伞棚式装置检查,WS1-362(B-121)-91,直接接种法适用于非抗菌药物 薄膜过滤法用于有抗菌作用的药物,要求抽检样品的不合格率 应不超过5%。,热原指药品中含有的能引起体温升高的杂质，采用家兔法检查。 细菌内毒素是细胞壁的组分，热原主要来源于细菌内毒素。采用鲎试剂法检查。,不溶性微粒装量100ml以上的静脉滴注用注射液需检查， 药典采用：显微记数法和光阻法。,以上两项检查均为控制引起体温升高的杂质，检查时任选一种。,注射剂中不溶性微粒和油溶剂的检查,注射剂中不溶性微粒的检查,静脉滴注用注射液（装量100ml）,检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度,凡检查此项的制剂不再检查重量差异,用规定的含量测定方法分别测 定10片（个）药物，计算每片（个） 的含量Xi，然后计算 A + 1.8 S =？,S = 标准差,计量型方案，二次抽检法 ，以标示量为参照值,（1） A + 1.80 S15.0,另取20片复试, 按30片计,A + 1.45 S15.0,（若改变限度，则改15.0）,符合规定,不符合规定,符合规定,（2） A + S15.0,（3） A + 1.80 S15.0, 且 A+ S15.0,（释放度、溶出速率）,在规定的溶液里，药物从片剂或 胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度 和程度。是一种模拟口服固体制剂在 胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试 验法 主要用于难以溶解的药物及控释 、缓释制剂,（dissolution ）,取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，370.5恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量,每片（个）溶出量相当于标示量的%,中国药典收载了3种方法： 转蓝法、浆法和小杯法,要求：6片（个）中每片的溶出量，按标示量计算，应不低于规定限度（Q），通常Q为标示量的70%。,(1) 6片的溶出量均Q,符合规定,(2) Q 仅1片Q -10% 平均溶出量Q,( 3) 仅1片Q -10% 另取6片复试：12片中 仅2片Q -10% 平均溶出量Q,第三节 药物制剂中常见附加剂的 干扰及其排除,（一）,糖类,干扰:氧化还原滴定,排除 改用氧化电位稍低的氧化剂,稀释剂,硫酸亚铁 高锰酸钾滴定法 硫酸亚铁片 硫酸铈滴定法,例,（二）,1. 干扰配位滴定法,OH-,硬脂酸镁,排除: （1）掩蔽法 酒石酸可以和Mg2+形成稳定的配位化合物,润滑剂,干扰配位滴定,干扰非水滴定,Al 3+ 56 二甲酚橙 Bi 3+ 23 儿茶酚紫 Mg2+ 9.712 络黑T,（2）改变pH或指示剂,2. 干扰非水溶液滴定法,排除,（2）提取分离法,（3）UV法,硬脂酸镁无UV吸收,滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等,pH值调节剂 酸，碱 渗透压调节剂 氯化钠 增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯 抗氧剂 亚硫酸钠等 止痛剂 苯甲醇（防腐剂） 抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚,各种附加成份,主药量大，附加成份不干扰,容量法或重量法测定,主药可溶于有机溶剂,有机溶剂提取后测定,主药量少,光谱法或色谱法,可选方法,Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC,例,VitC,碘量法 溴量法 铈量法 亚硝酸钠法,丙酮或甲醛,注 甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时， 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物,排除 2 加酸分解法,使抗氧剂分解,排除 3 加弱氧化剂法,H2O2、HNO3,排除 4 提取分离法,排除 5 改用其他方法测定,如UV法,（二）,等渗溶液,Na+ 对离子交换法有干扰 Cl- 对银量法有干扰,复方乳酸钠注射液,例,油中杂质甾醇、三萜类有 UV吸收,干扰,例,维生素K1注射液 含量测定,ChP（1985）柱色谱UV法 ChP（1990）HPLC法（外标法） 平均回收率98.6% RSD = 0.24%（n = 6）,丙酸睾酮注射液 含量测定,USP（21）柱色谱UV法 ChP（2000）甲醇提取HPLC法,例,例,碘化油注射液 含量测定,苯甲酸、苯甲醇、丙二醇,干扰,非水溶液滴定法,复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂,主要分析途径： 不经分离，直接测定 要求各成分互不干扰 经适当处理或分离后测定 各成分间干扰较大,第四节 复方制剂分析,一、不经分离直接测定法,（一）在不同条件下采用同一种测定法 例： 复方氢氧化铝片的含量测定 处方： 氧化铝 245g 三硅酸镁 105g 颠茄流浸膏 2.6ml 制成 1000片,氧化铝 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰溶解，加醋酸醋酸铵缓冲液（pH 6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定液滴定。,氧化镁 精密称取上述细粉适量，加盐酸2ml与水50ml，加热煮沸，加甲基红指示液1滴，滴加氨试液至黄色，再继续煮沸5min，趁热过滤，残渣用2氯化铵30ml洗涤；合并滤液与洗液，放冷，加氨试液10ml与三乙醇胺5ml，加络黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。,M + Y MY,KMY =,Al3+ KMY 16.11,Mg2+ KMY 8.64,pH4.5 时，EDTA-2Na只滴定Al3+ pH6.2 时， Al3+ Al(OH) pH10 时, EDTA-2Na滴定的是Mg2+,例： 复方碘口服液的含量测定 处方： 碘 50g 碘化钾 100g 水 适量 制成 1000ml,（二）不同分析方法测定后通过简单计算求得各自的含量,碘 精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。 碘化钾 取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红钠指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转变为玫瑰红色， 取（V AgNO3 V Na2S2O3）计算。,（三）采用专属性较强的方法测定各组分的含量,例： 葡萄糖氯化钠注射液 旋光分光光度法测葡萄糖的含量 银量法测NaCl的含量,差示分光光度法 双波长和三波长分光光度法 解联立方程法 吸收度比值法 导数分光光度法 正交函数分光光度法,（四）计算分光光度法,双波长分光光度法,阿司匹林、非那西丁复方制剂中阿司匹林的测定,阿司匹林、非那西丁复方制剂中非那西丁的测定,二、经分离后测定各成分的含量,常用的分离手段： 提取分离法 色谱法：柱色谱、TLC、HPLC、 GC,（一）提取分离后分别测定,以复方阿司匹林片为例,（二）柱分配色谱UV法,以复方阿司匹林片为例,A OH-,C H+,硅藻土,硅藻土,P,A UV或其他方法(中和法剩余碱量法) P 蒸干溶解UV C UV或其他方法(蒸干溶解碘量法),（三）TLC 薄层扫描 （四）HPLC 复方制剂的常用方法 （五）GC,例1：复方对乙酰氨基酚片的分析： 对乙酰氨基酚-亚硝酸钠法 阿司匹林- 中和法 咖啡因-碘量法,水解后亚硝酸钠滴定法,氯仿提取，与稳定剂分离后采用中和滴定法,剩余碘量法（酸性条件）,例2 复方磺胺甲恶唑片的含量测定,双波长分光光度法 波长选择： 测定波长测 参比波长参,A标,A 样,A样=A测 - A参 A标= A测 - A参 C样=（A样/ A标） C标,A,257 304nm 测定 参比,SMZ测定的紫外光谱,A,239 295nm 测定 参比,TMP测定的紫外光谱,例3 复方炔诺孕酮片的含量测定 主要成分：炔诺孕酮 炔雌醇 采用HPLC法测定 色谱柱：ODS 流动相：乙腈-水（60：40） 检测波长：220nm 内标准：醋酸甲地孕酮（1mg/ml）,测定方法： 取20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（相当于炔诺孕酮1.5mg），加内标1ml，加流动相至10.0ml，取20ul进样测定。 另取炔诺孕酮和炔雌醇对照品适量，制成每1ml分别含1.5mg和0.15mg的溶液，取1ml，加内标1ml，加流动相至10.0ml，取20ul进样。,炔雌醇,内标,炔诺孕酮,药物制剂的检查中 A、杂质检查项目应与原料药的检查 项相同 B、杂质检查项目应与辅料的检查项 相同 C、杂质检查主要是检查制剂生产、 贮存过程中引入或产生的杂质 D、不再进行杂质检查 E、除杂质检查外还应进行制剂学方 面的有关检查,12片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰 配位滴定法和