儿童哮喘表型和治疗ppt课件

1,儿童哮喘表型和治疗,2,目录,哮喘的定义和表型 喘息/哮喘分型的重要性和依据 基于表型的治疗策略 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,3,目录,哮喘的定义和表型 喘息/哮喘分型的重要性和依据 基于表型的治疗策略 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,4,哮喘的定义,哮喘是一种复杂的慢性气道炎症性（病理特点）疾病，具有可逆性气流受限（病理生理特征）和反复发作性（临床特征）,Global Initiative for Asthma.Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009（update）Fajt M,Petrov A.Asthma phenotypes in adults and clinical implications. Expert Rev Respir Med.2009 Dec;3(6):607-25,5,哮喘表型,哮喘的气道炎症、病理、病理生理及临床上有多种表现形式，发病机制复杂多样，具有明显的异质性在试图描述这些不同机制的过程中命名了哮喘表型 “表型”是指生物体的可观察特征，是基因型和环境因素相互作用的结果 哮喘表型是基因与环境因素相互作用下所表现的临床特点,6,目录,哮喘的定义和表型 喘息/哮喘分型的重要性和依据 基于表型的治疗策略 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,7,哮喘表型已受到普遍关注,年相关论文数,Spycher BD,et al. Clin Exp Allergy,2010;40:1130,8,喘息/哮喘表型的重要性,有助于更好的认识哮喘异质性的本质 如果不能清楚的区分哮喘的不同的表型，哮喘就达不到最优的临床有效控制 有助于制定个体化的治疗方案，改善哮喘患者的预后,Handoyo Steve; Rosenwasser Lanny J.Asthma phenotypes. Current allergy and asthma reports 2009;9(6):439-45 Global Initiative for Asthma.Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009（update）,9,喘息/哮喘分型的主要依据,触发因素 长期预后 特应性 严重度,Spycher BD,et al. Clin Exp Allergy,2010;40:1130,10,10,指南推荐的喘息/哮喘分型,依据上述分型依据， PRACTALL将喘息/哮喘分为以下类型： Transient wheeze早期暂时性喘息 3岁前发生并停止发作，常与早产及父母吸烟有关。 Persistent wheeze持续喘息 3岁前起病，持续至6岁以后，常与病毒感染（RSV或其它病毒）有关。 Late-onset wheeze迟发性喘息（哮喘） 3岁后开始喘息。 （接下）,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,11,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,2岁,患儿在发作间期是否完全缓解,是,是,否,感冒是否是最常见的加重因素？,否,运动是否是最常见的加重因素？,否,患儿是否有临床相关的过敏性致敏？,病毒诱发的哮喘*,运动诱发的哮喘*,过敏原诱发的哮喘,原因未明的哮喘*#,是,是,是,否,每种表型均应评价严重程度； 表型之间常常有重叠,*儿童很可能也存在过敏； #不同的病原学，包括刺激性暴露以及尚未证实的过敏原,2 岁以上儿童哮喘表型（接上）,12,目录,哮喘的定义和表型 喘息/哮喘分型的重要性和依据 基于表型的治疗策略 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,13,13,治疗原则,去除病因，避免触发因素 选择合适的控制药物 控制急性发作 健康教育,14,02岁儿童的药物控制治疗,如果在过去6个月中发生3次以上可逆性支气管阻塞，应考虑哮喘的诊断 间断给予2激动剂是首选治疗（美国为雾化吸入制剂，欧洲为口服制剂），虽然尚存争议 雾化或吸入定量吸入器（MDI）和储雾罐糖皮质激素可作为持续性哮喘的日常控制药物，尤其是重症或需要频繁口服糖皮质激素治疗的患者如有过敏证据则可放宽 使用ICS的标准，ICS可作为一线治疗药物 对急性和频繁复发的支气管阻塞性发作，应考虑口服糖皮质激素（如强地松12 mg/kg）35天 已证实LTRA可减少25岁以及2岁儿童的哮喘发作次数 应当采用LTRA做为病毒诱发哮喘的日常控制药物（长期或短期治疗）,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,15,2 岁儿童的药物控制治疗,*如果患者同时有鼻炎，LTRA尤其有效；*核查依从性、避免过敏原、再次对诊断进行评估*核查依从性、考虑专家会诊；,ICS:吸入性糖皮质激素；BDP:二丙酸倍氯米松； LTRA:白三烯受体拮抗剂；LABA:长效2激动剂,16,Phenotype-Based Approaches,基于哮喘表型的治疗是最佳解决方案!,Personalizing childhood asthma management:,17,吸入型糖皮质激素在哮喘中治疗,持续哮喘的一线药 可明显减少频度与严重度 如病人控制不佳，应作为起始维持治疗（200ugBDP或等价药） 特应性和肺功能差者ICS反应较好 如低剂量1-2个月仍控制不佳，应首先寻找原因，如需要可加大剂量或加LTRA或LABA 年长儿ICS的作用随用药停止而消失 新证据不支持学龄前儿童ICS停药后可改变疾病进程,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,18,白三烯受体拮抗剂在哮喘中的治疗,持续哮喘的一线药 运动性哮喘的首选用药 证据支持其作为轻度哮喘儿童的初始控制用药 年幼（10岁）及高水平尿白三烯者预示反应较好 无法或不愿用ICS者用药 LTRA与ICS的联合治疗有效 用于病毒诱发性喘息，可减少2-5岁年幼儿恶化频度 年幼到6月龄的儿童有效,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,19,目录,哮喘的定义和表型 喘息/哮喘分型的重要性和依据 基于表型的治疗策略 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,20,呼吸道病毒感染与儿童哮喘,临床和流行病学观察资料显示，多达85%的儿童哮喘急性加重病例与病毒感染有关,(Johnston et al. BMJ 1995),检测到的病毒中2/3为鼻病毒,(Reviewed in Contoli, Johnston, Papi et al Clin Exp Allergy 2005 ),21,与儿童病毒诱发哮喘有关的病毒,普通感冒 最常见的呼吸道病毒感染由RV、冠状病毒、RSV、其他病毒引起 由下列病毒引起的下呼吸道病毒感染 流感病毒ABC PIV 腺病毒 麻疹病毒 水痘带状疱疹病毒 宿主年龄不同，报告的病毒流行病学和病毒诱发的哮喘加重谱有所不同,Peter W et al. J Allergy Clin Immunol; 2004:114(2):239-247,22,Peter W et al. J Allergy Clin Immunol; 2004:114(2):239-247,不同年龄喘息患者的病毒检测阳性率,RSV,流感病毒 A或B,鼻病毒,其他病毒,96%,88%,70%,68%,50%,病毒检测阳性的患者比例%,23,呼吸道病毒感染与哮喘,Jae-Won Oh. Allergology International. 2006;55:369-372,24,呼吸道病毒的致病机制,John S. Tregoning, Jurgen Schwarze，2010， 23（1）：74-98,25,吸入激素对儿童间歇性病毒性喘息的疗效 （Cochrane review）,26,研究目的和入选标准,鉴定间断性或每日给予激素治疗对儿童间歇性病毒性喘息是否有疗效（发作频率，严重度，持续时间等） 入选标准： - RCT研究 - 17岁以下 - 间歇性病毒性喘息 - 轻微的或无下呼吸道症状,The Cochrane Library 2009, Issue 1,27,研究设计,5个随机、安慰剂对照研究，3个为高剂量研究（学龄前），2个为低剂量研究（学龄前、7-9岁） 入组对象：轻度间歇性病毒性喘息，大多数儿童不需要或很少使用口服激素，很少住院 治疗方案： - 高剂量缓解：1.6 - 2.25 mg per day - 低剂量维持：400 micrograms per day,The Cochrane Library 2009, Issue 1,28,研究终点,主要终点指标 - 发作时是否需口服激素 次要终点指标 - 严重度 - 发作频率 - 持续时间 - 父母偏爱的治疗方案,The Cochrane Library 2009, Issue 1,29,研究结果,低剂量ICS维持治疗 没有证据显示每日低剂量ICS维持治疗能减少喘息发作时口服激素使用和住院次数 症状严重程度未得到改善；但在7-9岁的儿童中，激素治疗6个月以后，肺功能有改善，但这种改善并没有体现在可记录的临床表现中 喘息发作时，安慰机组和激素组在PEF的减少上没有差别,The Cochrane Library 2009, Issue 1,30,研究结果,高剂量ICS间歇治疗 高剂量ICS间歇治疗对5岁以下间歇性病毒性喘息有一定的临床获益，口服激素的使用减少33% 急诊访视和住院次数没有受影响 喘息发作时父母更偏向于高剂量ICS治疗,The Cochrane Library 2009, Issue 1,31,结论,高剂量ICS对儿童轻度间歇性病毒性喘息有一定的效果 没有证据支持低剂量ICS维持治疗用于儿童轻度间歇性病毒性喘息的预防和管理,The Cochrane Library 2009, Issue 1,32,孟鲁司特在预防2-5岁儿童哮喘中的作用 （PREVIA study）,33,研究目的,观察孟鲁司特对2-5岁间歇性哮喘患儿病毒诱发哮喘急性发作的预防作用,Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315322.,34,安慰剂 导入期,安慰剂,孟鲁司特钠4 mg （或根据年龄给予5 mg）a,I期,II期,筛选,a在研究过程中，如果病人年龄达到6岁，治疗方案调整为服用5毫克咀嚼片。 Bisgaard H et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:315322.,幻灯片 34,研究设计,35,研究结果,发作次数/年,P0.001,Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315322.,与安慰剂相比，孟鲁司特显著降低急性发作的发生率达32% (p0.001),36,研究结果,孟鲁司特显著减少总激素的使用疗程达31.6%（p=0.024）； 吸入激素的使用减少达39.8%（p=0.027）,激素使用疗程/年,Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315322.,p=0.024,p=0.027,37,结论,对于2-5岁间歇性哮喘患儿，经孟鲁司特治疗12个月后： 显著减少哮喘急性发作率32% (P0.001) 和吸入糖皮质激素的疗程40% (P=0.027) 减少了需要口服类固醇疗程的次数、增加了无哮喘天数的百分比 不影响哮喘急性发作的平均持续时间或严重程度 药物相关不良反应发生率（5）与安慰剂 (4.1%) 相当。,Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315322.,38,孟鲁司特对婴幼儿哮喘肺功能和FeNO的作用,39,研究目的及对象,随机、双盲、安慰剂对照研究 观察孟鲁司特对婴幼儿哮喘的疗效 入组对象： - 24名10-26月的婴幼儿哮喘患者 - 反复发作的喘息 - 过敏试验阳性 - FeNO 15 ppb - 哮喘家族史,Straub et al, Eur Respir J 2005; 25: 289294,40,研究设计,筛选期,治疗期,访问次数,12个月,Week 0,Week 4,Visit 1,Visit 2,安慰剂,孟鲁司特4mg，每日一次,Straub et al, Eur Respir J 2005; 25: 289294,41,研究结果-肺功能,经过4周治疗，孟鲁司特组FEV0.5有显著改善（p=0.038）。,Straub et al, Eur Respir J 2005; 25: 289294,42,研究结果-FeNO,经过4周治疗，孟鲁司特组FeNO有显著改善（p=0.01） 组间相比也有显著差异（p=0.04）,Straub et al, Eur Respir J 2005; 25: 289294,43,结论,虽然大多数针对婴幼儿反复喘息的抗哮喘治疗未显示或只显示很小的抗炎效果，但是该研究显示，孟鲁司特对特定亚组的婴幼儿喘息是有抗炎效果的，如： - 反复发作的喘息 - 有哮喘家族史 - FeNO水平升高 - 过敏试验阳性,Straub et al, Eur Respir J 2005; 25: 289294,44,目录,哮喘的定义和表型 喘息/哮喘分型的重要性和依据 基于表型的治疗策略 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,45,运动常见诱因,多达80的哮喘患儿患有运动诱发性哮喘,Woolcock AJ. Asthma. In: Murry, JF, Nadel, JA, eds. Textbool of Respiratory exercise-induced bronchoconstriction in 6-to14-year-old children with asthma,运动诱发的支气管收缩的流行病学： 普通人群的发生率是5.6-30%(12-15%) 哮喘患者70-90% 会存在运动诱发的支气管收缩 过敏的人群中有40%会发生运动诱发的支气管收缩 没有哮喘和过敏的普通人群发生率是3-10%,46,运动诱发哮喘的临床特点,刺激物或冷空气吸入后咳嗽，喘息，胸痛或胸闷，运动后气急，症状与季节以及周围的温湿度有关 运动时持续性改变 耐力下降或受限 温湿的环境如游泳可以改善 以往有过敏如吸入过敏或药物过敏，患过风疹等,47,运动后肺功能的改变,运动诱发的哮喘(EIA) : 运动后尤其是在干冷空气的条件下导致的气道阻力短暂髙的现象 EIB与肺功能的基础值、气道反应性和哮喘的急性发次数不相关,48,气道水分丢失,粘膜脱水,Na+, Cl-, Ca2+, K+增加,渗透性增加,各种介质释放,气道平滑肌收缩,运动诱发支气管收缩 (EIB),Anderson SD, JACI 2000,发病机制,49,运动诱发支气管收缩气道的免疫病理学改变,气道上皮细胞损伤 气道嗜酸细胞增加 CysLTs表达增高 PGE2产生减少,Davis MS et al. Med Sci Sports Exerc 2003;35:608-16,Before Dry Air Challenge,After Dry Air Challenge,50,运动诱发哮喘患者的嗜酸细胞,嗜酸细胞与运动诱发哮喘的严重程度相关,(Yoshikawa T et al. ERJ 1998;12:879-84 ),51,嗜酸细胞在EIA发病中的重要作用,P= .01,Nonatopic asthma,TEC(/ml),EIB,TEC：嗜酸细胞总数,Lee SY, Hong SJ et al. Chest 2005 submitted,52,哮喘和EIB患儿的难题 对治疗药物反应各异 综合考虑!,LTRA,控制症状 减轻炎症反应,53,非药物治疗-积极参加体能活动,54,非药物治疗-积极参加体能活动,55,治疗-非药物治疗,56,PRACTALL 共识报告 运动诱发儿童哮喘的治疗,摘自Sinha et al.,57,药 物 治 疗,58,运动诱发支气管收缩患者的CysLTs 释放增加,Carraro S et al. JACI 2005;115:764-70,Hallstrand TS et al. JACI 2005;116:586-93,诱导痰液中,呼出冷凝物,59,运动诱发支气管收缩时的半胱胺酰白三烯,运动诱发的支气管收缩患者诱导痰液和呼出冷凝物中CysLTs增加 运动诱发的支气管收缩患者气道中CysLTs 的释放增加 运动诱发的支气管收缩患者尿中LTE4增加 白三烯受体拮抗剂可以抑制EIB,Hallstrand TS, JACI 2005;116:586 Carraro S, JACI 2005;115:764) Hallstrand TS, AJRCCM 2003;167:A354, Freed AN J Appl Physiol 1999;87:1724 Kikawa Y, JACI 1992;89:1111, Reiss TF, Thorax 1997;52:1030,Leff JA, NEJM 1998;339:147,60,*One 5 mg chewable tablet once daily in the evening Adapted from Kemp JP et al J Pediatr 1998;13