乳腺癌（优质课件）.ppt

乳腺癌的诊断和治疗,Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000:50;22.,威胁人类健康的死亡原因,Percentage of Total Deaths, US,Heart Diseases Cancer Cerebrovascular Diseases Chronic Obstructive Lung Diseases Accidents Pneumonia & Influenza Diabetes Mellitus Suicide Homicide HIV Infection,乳腺癌发病情况,乳腺癌已是西方国家女性癌症中的第一杀手，每8至9名妇女中就有1名乳腺癌患者。 中国女性乳腺癌的发病特点： 发病率虽比西方低，但近来增长迅速，以每年3的速度递增。上世纪最后10年，城市乳癌的死亡率增加了38.4%，成为城市中死亡率增长最快的癌症，发病率达45/10万。 中国女性乳腺癌的发病年龄较轻，30岁后开始增加，发病高峰年龄在40至49岁，要比西方妇女早10到15年。 病人就诊时的病期相对偏晚，术前偏晚的III、IV期病人的比例约为30%，而同期美国约为15%。,Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16.,2% 15% 25% 5% 2% 11% 5% 2% 5% 4% 2% 21%,Melanoma of skin Thyroid Breast Lung & bronchus Pancreas Colon & rectum Ovary Uterine corpus Urinary bladder Non-Hodgkins lymphoma All others,3% 2% 30% 12% 2% 11% 4% 6% 2% 4% 22%,Brain & other nervous system Breast Lung & bronchus Pancreas Stomach Colon & rectum Ovary Uterine corpus Non-Hodgkins lymphoma Leukemia Multiple myeloma All others,Estimated incidence Estimated deaths,Female Cancer Statistics,BREAST CANCER Worldwide incidence in females*,* Incidence per 100,000 population.,Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.,67.4 28.6 21.2 31.5 86.3,Japan,China,Southern Africa,Western Europe,North America,环境因素对乳癌发病的影响超过 遗传因素的影响,%,Swedish,Danish 343:78,Migration to USA Increases Breast Cancer rates in Asians,Case-Control Study of Asian Breast Cancer in California 85:1819,乳癌诊断流程,Breast self-examination Examination Mammographythe by physician only modality shown to decrease mortality,BREAST CANCER Fine-needle aspiration biopsy,其他检查方法,近红外线乳腺扫描：是乳腺癌的一种初筛方法，在中国常用于乳腺癌的普查，确诊则需进一步检查。 乳腺B超扫描检查：高频探头能鉴别良恶性肿瘤，准确率可达90%，对实性和囊性肿块最有鉴别价值。 乳管内视镜检查：是一种微型内镜，主要用于乳头溢液的病因诊断，诊断乳管内肿瘤的准确性达90%以上。 外科手术活检或冰冻切片检查：由外科医生切除肿块或异常组织送病理检查，是最准确的检查方法，如果是良性肿块也可达到治疗目的，冰冻切片检查则可使肿瘤一次手术达到治疗目的。,乳腺癌的病理 病理报告的基本要求 病理类型 病理分级 腋淋巴结 ER PR c-erbB-2,乳癌发生的相关因素,高危因素 (1)有乳腺癌家族史的人群 （母亲与姐妹有乳腺癌） (2)患过一侧乳腺癌者,特别绝经前 (3)年龄45岁-59岁 (4)患有乳腺不典型增生者 (5)终生未育或第一胎生育35岁者 (6)闭经年龄晚于50岁,2.中危因素,(1)月经初潮早（12岁），绝经晚（50岁） (2)长期服用避孕药者 (3)糖尿病患者及长期饮酒者 (4)卵巢、宫颈、宫体及结肠癌病史 (5)以往胸部接受过照射者,乳癌的治疗手段,Surgery 手术 Radiation therapy 放疗 Chemotherapy 化疗 Hormone therapy 内分泌治疗 Biotherapy 生物治疗 New therapies 新的治疗, 乳癌根治性手术 无病存活 复发转移 完全缓解 病变未控 ,新辅助治疗,辅助治疗,一线解救治疗,二线解救治疗,巩固治疗,乳 癌 治 疗 阶 段,1970s,1980s,1990s,2000s,乳腺癌化疗药物的发展,非蒽环类的联合化疗 CMF CMFVP 蒽环类联合化疗 联合方案 AC CAF CEF 续贯和替代 (Milan A & B) 剂量强度 HDCT 紫杉类 ( Paclitaxel / Docetaxel ) 续贯 A T C or AC T 联合 AT TAC Xeloda（希罗达） Gemcitabine NVB,新辅助化疗,理论依据： 实验研究发现肿瘤cm，腋窝淋巴结转移危险性60，远处转移危险性50； C3H乳腺癌模型中，原发灶切除24小时后，转移灶生长加速；术前用CTX化疗可以阻断转移灶的加速生长； 肿瘤体积越大，耐药细胞数越多。,新辅助化疗,新辅助化疗的优点： 1.消灭微小转移灶； 2.缩小肿瘤，增加保乳手术机会； 3.切除肿瘤标本评价术前化疗效果，作为术后或复发时选择化疗方案的参考，及早更换不敏感的药物，为进一步选择合适的治疗方法提供依据。 4.有可能防止耐药细胞株的形成。 5.降低肿瘤细胞活性，减少远处播散的机会。,新辅助化疗,适应症： 适用于期和炎性乳癌患者，并向含有高危因素的期扩展。,新辅助化疗,化疗方案： 常用的方案为AC、CAF方案，一般为3-4个周期 含蒽环类的联合化疗效果明显优于CMF方案，尤其是Her-2阳性的患者更是优越。 紫杉醇类药物的问世为乳腺癌的新辅助治疗开拓了新的治疗前景。,术后辅助治疗,术后是否应给与辅助治疗以及用何种药物或方案与淋巴结状况密切相关。,NIH和St.Gallen采用的是根据病人复发风险的等级和内分泌治疗反应来选择辅助治疗方法。 淋巴结阴性乳腺癌患者的危险分类 危险类别 内分泌反应肿瘤 内分泌无反应肿瘤 低危 ER和（或）PR表达，具有以下所有特征： 不适用 病理检查肿瘤2cm，级，年龄35岁 一般危险 ER和（或）PR表达，具有以下其一特征： 病理检查肿瘤2cm，级，年龄35岁 无ER和PR表达,淋巴结阴性,一般风险：采取的治疗方法与淋巴结阳性的患者相似，对无ER和PR表达的患者，特别是有高危复发风险的患者，应给予6周期化疗。对ER（+）和/或PR（+）者，可考虑单用内分泌治疗或化疗联合内分泌治疗。 最低风险：应根据风险-受益分析来考虑是否用三苯氧胺治疗。包括对降低最初10年的复发率、保乳术后同侧乳腺癌复发、发生对侧乳腺癌以及内分泌的治疗副作用进行综合考虑。,淋巴结阳性,淋巴结阳性，即使是内分泌反应肿瘤，其复发风险仍很高，并且在肿瘤内存在内分泌耐药性克隆，故一般应考虑化疗。,2005年NCCN指南,淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿块直径超过1cm的病人都应接受辅助化疗； 直径0.61cm的乳腺癌如果有淋巴管浸润，肿瘤分化差，内分泌治疗无反应和HER-2过度表达等预后差的因素时也应接受辅助化疗，激素受体阳性的病人还要继续接受内分泌治疗。,乳癌术后辅助化疗,药物 Drugs 时限 Timing 剂量强度 Dose Intensity 剂量密度 Dose Density,乳腺癌术后辅助化疗,常用方案有CMF以及含蒽环类药的联合方案。 含蒽环类药方案（CAF、AC）优于CMF方案。 NSABP B15(national surgical adjuvant breast and bowel project-15)试验发现4周期AC方案的疗效与6周期CMF方案的疗效相等。 EBCTCG对16组试验（14000例），与CMF方案比较，使用蒽环类方案能使复发和死亡危险分别进一步降低11%与16%，5年和10年死亡率分别降低3.5%(80.2%比76.7%)与4.6%（68%比63.4%）。 INT 0102对2691例淋巴结阴性的高危病人评价了6周期CAF方案与CMF方案的疗效，结果表明，CAF方案稍优于CMF方案，5年无病生存率（DFS）和总生存率(OS)分别为85%比82%(P=0.03)与93%比90%(P=0.03)。,近年来，紫杉醇和多西紫杉醇广泛应用于乳腺癌的辅助治疗。多项临床试验表明，与CAF方案相比，含有多西紫杉醇的TAC方案能显著提高DFS和OS，这一方案有可能成为淋巴结阳性的早期乳腺癌的最有效的辅助化疗方案之一。 目前一般认为，对ER阴性等高危患者，可以考虑在辅助治疗中使用含紫杉醇的联合化疗方案；对淋巴结转移数目13个的患者，含TXT的方案优于不含TXT的方案。,但是CMF方案仍然被推荐用于淋巴结阴性的患者，尤其是老年或有心脏病的患者。,第1代,第4代,第2代,第3代,未治疗,15%,20%,? 20%,乳癌术后辅助化疗的进步 死亡风险不断下降,0%,15%,35%,55%,CMF,CA*4 FE(50)C,FE(100)C FAC CA*4+Txl*4,TAC CA(Q2W*4) + Txl(Q2W*4) Dd A dd T - ddC (Q2W*4),主要化疗方案,剂量强度,6个周期的CMF和12个周期的CMF疗效相当，一味地延长化疗时间并不提高疗效反而增加毒副作用。 减少疗程数，即使总剂量不改变也会影响疗效。目前常用的辅助化疗方案大多需要用68周期。 每个周期化疗剂量也可能影响疗效，如CMF方案平均给药水平为计划的85%以下将严重影响疗效；FE100C的疗效明显优于FE50C；低剂量的EC方案反而不如CMF方案。 标准剂量的基础上小范围提高剂量并G-CSF支持，会对某些特定的人群（如淋巴结阳性、neu阳性）提高疗效。 干细胞支持：采用相对小剂量的诱导化疗之后再给予两次大剂量诱导化疗，得出了优于常规化疗方案的阳性结果。,剂量密度,剂量密集化疗的理论来自Norton-Simon 的假说，即一个肿瘤中的很多肿瘤细胞并不处于增殖期，而处于静止期（G0）。这些细胞对大剂量化疗不敏感，故提高化疗剂量强度并不能杀死这些细胞。在常规化疗的间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中，因此只能通过反复化疗和缩短化疗间歇时间来杀死这些细胞，进而治愈肿瘤。 增加剂量密度是当前提高化疗药物疗效的研究热点。 G-CSF支持下剂量密集可以延长无病生存期和长期生存率。 小于50岁的病人使用剂量密集治疗可以获得更高的长期生存率。,Estimated Annual Hazards: Q 3wk and Q 2wk,内分泌治疗的目标,阻雌激素的作用 三苯氧胺、法乐通 抑制或者阻断雌激素的形成 芳香化酶抑制剂、卵巢切除 下调节雌激素受体的表达 氟维司群,肿瘤细胞,抑制肿瘤生长,芳香化酶抑制剂,乳腺癌的内分泌治疗,雌激素生物合成,雌激素生物合成,细胞核,雌孕激素受体状态与内分泌治疗疗效的关系,ER(+) PR(+),ER(-) PR(-),ER(+) PR(-),ER(-) PR(+),近十年来内分泌治疗的进展： 明白了激素受体与激素依赖性的关系； 应用激素受体检测指导内分泌治疗； 新型内分泌药物的不断开发； 发现内分泌辅助治疗早期乳癌可延长患者生存期。,内分泌治疗在非转移性乳腺癌辅助治疗中具有不亚于化疗的价值 化疗： 40岁以下降低37%复发危险和27%死亡危险； ER（）、50岁以下降低40%复发危险和35%死亡危险；50-69岁降低18%复发危险和9%死亡危险。 内分泌治疗： ER（+）降低47%复发危险和26%死亡危险； ER（+）、 40岁以上降低54%复发危险和52%死亡危险。,内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中具有优先地位 1内分泌治疗的毒副作用较小； 2内分泌治疗疗效维持时间较长，一旦有效可相对长期维持较高的生活质量； 3内分泌治疗后病灶稳定可以取得与病灶缩小相似的生存期，这也与化疗不同； 4内分泌治疗手段多样，无多药耐药现象； 5新开发的内分泌治疗药反应轻，而且较可观地延长生存期。,内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中具有优先地位 1尽量早期应用，有利于维持生活质量； 2化疗与内分泌治疗同样可能有效时内分泌优先考虑； 3部分ER阴性者亦可首先试用内分泌，生长缓慢的肿瘤对化疗相对不敏感，内分泌治疗仍有见效的可能。 4化疗有效可试用内分泌治疗巩固；化疗无效可试用内分泌治疗进行补救； 5内分泌治疗可多次试用；也可与化疗联合应用。,乳腺癌内分泌治疗进展,内分泌治疗的特点： 1.根据测定肿瘤细胞的ER和PR水平来预测内分泌治疗的疗效。 2.显效慢，一般应至少观察一个月。 3.内分泌治疗药物的急性毒性和长期毒性低。 4.只要内分泌疗法中的一种有效，则对其他的疗法有效的可能性很大。,内分泌治疗的疗效预测: 绝经后病人(包括绝经前的后期)对内分泌治疗通常更有效; 无病生存期越长, 病人对内分泌治疗反应性越好。这种相关性可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢,细胞分化程度更高。,“内分泌治疗优先原则”,“内分泌治疗优先原则”的提出，是因为目前晚期转移性乳腺癌尚难以治愈，而内分泌治疗可以达到缓解症状、延长生存期及改善生活质量的目的，因此提出了“内分泌治疗优先的原则”，主要内容是尽可能应用内分泌治疗，化疗和内分泌治疗可能疗效相近时首先考虑内分泌治疗等。,四联检测可以提示内分泌治疗的敏感性 ER：雌激素受体； PR：孕激素受体合成与ER复合物在核内变化有关； PS2：受雌激素调节和控制， c-erbB-2：表皮受体生长因子过度表达的乳腺癌细胞抵抗内分泌治疗。,GnRH = gonadotropin-releasing hormone; LH = luteinizing hormone; FSH = follicle-stimulating hormone. Adapted with permission from Tellez et al. Surg Oncol Clin N Am. 1995;4:751.,绝经前,绝经后,卵巢,雌激素,雄烯二酮,外周芳香化作用,Adrenal,乳腺癌,ACTH,乳腺癌,Ovary,雌激素,雄烯二酮,Adrenal,ACTH,LH FSH,雌激素,外周芳香化作用,女性体内雌激素的来源,内分泌治疗的方法及其选择,肾上腺切除和垂体切除术 雌激素治疗 雄激素治疗 抗雌激素类药物 孕激素 卵巢去势 芳香化酶抑制剂 GnRH类似物,内分泌治疗,三苯氧胺的地位： 1.TAM对绝经前ER（+）/PR（+）的有效率约为30%；对绝经后ER（+）患者的有效率为50%-60%；对ER/PR状态不明的患者有效率约为30%。 2.目前认为三苯氧胺合适的服药时间为5年，过分延长使用不能提高疗效； 3.三苯氧胺的疗效与年龄关系不密切，适用于绝经前及绝经后的病人。 4.服用三苯氧胺能显著降低ER阳性患者对侧乳腺癌的发生风险； 5.长期服用三苯氧胺可增加子宫内膜癌发生的风险；但利大于弊定期B超检查子宫内膜厚度，必要时可行诊断性刮宫术。 6.ER阳性患者，化疗+三苯氧胺比单用化疗或单用三苯氧胺疗效好，同时化疗后序贯应用三苯氧胺比同时合用疗效好。,化疗与TAM是序贯抑或同时给药为佳？,西南肿瘤协作组（SWOG）-美国乳腺癌大规模期前瞻性随机临床试验结果:序贯性而不是同时给予CAF加TAM治疗能显著提高乳腺癌病人的DFS。 按危害比分析，与单用TAM相比，序贯和同时治疗的相对提高率分别为44%与23%。预期DFS提高18%，绝对受益率为12%。 序贯给药使化疗效果增加50%。同时给药组患者的4年DFS和7年OS高于单用TAM组患者，序贯给药组的DFS在8年后显著高于同时给药组病人，但其总生存受益尚不明了，需继续进行长期随访。,雌激素的生物合成的部位,卵巢去势在内分泌治疗中的作用,卵巢去势治疗对绝经前乳腺癌的效果是肯定的。研究表明化疗后闭经对于ER阳性、年龄35岁以下的患者可显著降低复发、转移风险。提示对于这类年轻患者，乳腺癌手术+辅助化疗疗效欠佳，联合卵巢去势治疗效果更好。,各种去势治疗的比较,卵巢切除术：彻底阻断卵巢来源的雌激素，但有手术创伤而且不可逆。 放疗卵巢去势：无需手术，但所需时间长、阻断不彻底、毗邻脏器放射损伤等。 药物性卵巢去势：效果与手术相当，无手术和放疗的缺点，停药后卵巢功能可逆，易被年轻患者接受。其代表药物是诺雷得（Zoladex）。研究表明，诺雷得与CMF化疗等效，诺雷得联合三苯氧胺疗效优于CMF化疗，化疗后加用诺雷得疗效更好。,芳香化酶抑制剂(AIs)应用前提绝经,2006 年 cNCCN 乳癌治疗指南中，关于 绝经的判定 有几条明确的定义： 双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后； 年龄 60 岁以上； 年龄 60 岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治疗，自然停经 12 个月以上，且血 E2 、 FSH 达到绝经后水平； 年龄 60 岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血 E2 、 FSH 达到绝经后水平； 正在接受 LH- RH 类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经； 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。,芳香化酶抑制剂,其作用为抑制芳香化酶，减低血循环中雌激素水平。乳腺癌组织中芳香化酶水平较高，使用此类药物可降低肿瘤组织内的雌激素水平，使肿瘤生长受到抑制。 较早使用的此类药物是氨鲁米特，但由于其特异性不强，可导致肾上腺功能全面抑制，不良反应较大，现临床已少用。,第三代芳香化酶抑制剂的作用和地位,上个世纪90年代相继上市的第三代芳香化酶抑制剂： 瑞宁得（阿那曲唑） 弗隆（来曲唑） 阿诺新（依西美坦） 对三苯氧胺在乳腺癌的治疗提出了挑战。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中，新一代芳香化酶抑制剂明显优于三苯氧胺。因此，美国FDA批准弗隆、瑞宁得用于绝经后、ER阳性复发转移乳腺癌患者的一线治疗。,第三代芳香化酶抑制剂,非甾体类 弗隆 瑞宁德 甾体类 乙酰美坦,第三代芳香化酶抑制剂,特异抑制芳香化酶 对醛固酮、皮质醇没影响 快速稳定降低雌二醇及雌酮水平 治疗绝经后乳腺癌 不良反应 雌激素缺乏症状 长期应用骨质疏松的危险 长期应用对脂质代谢的影响,内分泌治疗总结（一）,TAM 是目前为止临床上使用最为广泛的内分泌药物，三十年的临床资料已证实对激素依赖性的乳腺癌是有效的，而且对绝经前、后的病人均有效。推荐使用时间为 5 年。但必须看到它可能增加患子宫内膜癌和静脉血栓的风险。 TAM 仍是乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物，但现已不是金标准了。 AIs 的疗效高于 TAM 。使用方法并非一致，可一开始使用，也可服用 TAM 2 3 年或 5 年后使用。 AIs 辅助治疗使用多长时间目前尚未明确，但治疗时间不应少于 2 3 年。必须注意的是， AIs 辅助治疗的病人一定是绝经的患者，而且需注意心血管意外的发生及骨质的丢失。 目前不赞同化疗与内分泌药物的同时联合使用，建议先行术后辅助化疗再序贯内分泌治疗。 不推荐两个不同机理的内分泌药物如 TAM 和 AIs 同时联合使用，仅推荐先 TAM ，后 AIs 的序贯治疗。,内分泌治疗总结（三）,绝经前激素受体阳性患者 ， 术后辅助内分泌治疗可以选择 ： 1. 先用三苯氧胺 2 3 年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂； 2. 如果三苯氧胺 2 3 年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至 5 年，如 5 年后进入绝经后，再用 5 年来曲唑作为后续强化治疗。 3. 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。,内分泌治疗总结（二）,对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择 ： 术后 5 年阿那曲唑或来曲唑 ; 三苯氧胺 2 3 年后，再序贯使用 2 3 年依西美坦或阿那曲唑； 三苯氧胺 5 年后 , 后续强化使用来曲唑 5 年； 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺 5 年。,靶向治疗,HER-2/neu过度表达见于20%30%的乳腺癌，HER-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药，病人预后差，应考虑使用含蒽环类或紫杉类的联合方案化疗。于2004年6月，欧盟批准了赫赛汀联合多西紫杉醇作为一线治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌的首选方案。,1987著名杂志科学发表HER2对乳腺癌的意义,HER2 HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子,2004年发现淋巴结阴性患者预后与HER2状态密切相关,p=0.0001 Cumulative disease recurrence curves,Sun JM. Cancer 2004;101:251622,累计复发事件,0.3 0.2 0.1 0,0 20 40 60 80 100,月,HER2阳性患者平均风险曲线,HER2 阴性患者平均风险曲线,最低风险曲线,ST. GALLEN 2005: 危险因素的新定义,低,中,高,G1 T2,年龄2,淋巴结 1-3 和 HER2 + 或 淋巴结 4,淋巴结-, HER2 + 或 LVI 侵润 淋巴结1-3且 HER2 -,淋巴结-HER2 - LVI无,R I S K,R I S K,低,中,高,St Gallen 指南Jan. 2005,乳腺癌初诊时需明确HER2 HER2阳性即做为高风险因子加以考虑,Goldhirsch et al 2005,CMF, cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil,预后评估 预后差,疗效预测 从赫赛汀的治疗中最大获益 芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺 蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF,对于 HER2 阳性的乳腺癌病人在手术后，辅助化疗后加用赫赛汀可明显提高病人的 FDS 和 OS ，而且不论原发肿瘤的大小、激素受体阳阴和淋巴结是否转移，都是可受益的。 建议赫赛汀在辅助化疗后持续使用 1 年。 建议赫赛汀在辅助化疗后再使用，因在与化疗同时联合使用时，增加了心脏的不良反应。,晚期转移性乳腺癌的化疗,在2003年ASCO大会上，法国学者报告，用表阿霉素加泰素帝（ET）和FEC方案（5FU+EPT+CTX）一线治疗MBC病人，取得了较好的疗效。 另外，泰素帝和铂类的联